Размещено на http://www.allbest.ru/

ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПЛАЗМАФЕРЕЗА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЖЕНЩИН С УГРОЗОЙ ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ПАРШИН АЛЕКСЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

Волгоград 2013

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Салов Игорь Аркадьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Коротких Ирина Николаевна

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Жаркин Николай Александрович

Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ставропольская Государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «19» июня 2013 года в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.008.05 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «18» мая 2013 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Селихова М.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время у акушеров-гинекологов и неонатологов не вызывает сомнения приоритетность и значимость проблем, связанных с вирусной инфекцией. Среди них особое место принадлежит герпетической инфекции, которая наиболее часто встречается и, кроме того, отмечается тенденция к быстрому росту заболеваемости (Зайдиева З.С., Тютюнник В.Л., Данченко О.В. и др., 1999; Brown Z., 2004; Angel A., Jeffries P., Valente P. et al.,2005). Более 20 млн. человек в мире являются носителями вируса простого герпеса (Кицак В.Я., Назаров Р.О., Газыпова Т.Г., Радзинский В.Е., 1992; Brown Z., 2004).

Герпетическая инфекция нередко является причиной осложненного течения гестационного периода, играет немаловажную роль в структуре перинатальной заболеваемости и смертности, рождения детей с тяжелой психоневрологической симптоматикой (Кулаков В.И., Серов В.Н, Абубакирова А. М. и др., 1999; Kawana T., 2000; Schleiss M. R., 2003).

Герпетическая инфекция стала представлять многогранную медико-социальную проблему. Герпес-вирусы являются бесспорными лидерами среди широкого диапазона известных на сегодняшний день вирусов, доставляющими немало проблем репродуктивному здоровью женщины (Зайдиева 3.С., 1998; De Toni Т., Fontana I., 2002; Blower S., 2004). Возрастание распространенности герпетической инфекции связано с воздействием экологических, а также ряда социальных факторов - изменением сексуального поведения, широким распространением в популяции заболеваний, передающихся половым путем. В последние годы отмечается снижение иммунной реактивности населения на фоне широкого применения антибиотиков и других химиопрепаратов, угнетающих нормальную микрофлору организма, использования иммуносупрессивных лекарственных средств, появления ВИЧ-инфекции. Эти факторы приводят к увеличению роли вирусов, в частности вируса герпеса, в развитии внутриутробной инфекции плода (Дэвис Л. А., Готефорс П. Р., 1987; Кондратьева Е. Н., 1999).

За последние 25 лет, с увеличением инфицированности населения вирусом простого герпеса, возросла и частота неонатального герпеса в 10-20 раз (Кулаков В.И., Серов В.К, Абубакирова А. М. и др., 1999; Тютюнник В. Л., 2004; Brown Z., 2004; Whitley R. G., 2004).

Общепринятые методы комплексной терапии герпетической инфекции носят зачастую симптоматический характер, далеко не всегда характеризуются высокой эффективностью (Орджоникидзе Н. В., Тютюнник В. Л., Марченко Л. А., 2001; Тютюнник В. Л.,2004; Imura S., 2000; Leung D. Т., Sacks S. L., 2003; Angel A., Jeffries P., Valente P. et al.,2005).

Вышеизложенное убедительно свидетельствует о целесообразности разработки новых принципов комплексной терапии герпетической инфекции.

Цель исследования: оптимизация тактики ведения пациенток с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии с учетом комплексной оценки фетоплацентарной системы.

Задачи исследования.

Оценить состояние маточно-плацентарного кровотока у беременных с угрозой прерывания герпетической этиологии во 2-м триместре беременности.

Изучить гормональные и биохимические показатели, характеризующие функциональное состояние фетоплацентарной системы при угрожающем прерывании беременности герпетической этиологии во 2-м триместре беременности.

Установить взаимосвязь между степенью выраженности воспалительного ответа и дисфункцией маточно-плацентарной гемодинамики при данной гестационной патологии.

Изучить взаимосвязь между коагуляционными свойствами крови и показателями маточно-плацентарной гемоциркуляции при угрожающем прерывании беременности герпетической этиологии.

Проанализировать влияние дискретного плазмафереза у беременных с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии во 2-м триместре беременности на состояние маточно-плацентарного кровотока с целью оптимизации тактики ведения беременных при этой патологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При изучении маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока методом допплерометрии у беременных с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии выявлено повышение показателей периферического сосудистого сопротивления в указанном регионе, нарушение кровотока в маточных артериях и артериях пуповины, свидетельствующее о возникновении ишемии и циркуляторной гипоксии в плаценте, развитии хронической гипоксии плода.

2. Важными патогенетическими факторами нарушения гемодинамики и микроциркуляции, развития циркуляторной гипоксии у беременных с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии являются сдвиги коагуляционного потенциала крови, характеризующиеся гиперкоагуляционными сдвигами, подавлением активности фибринолитической системы, нарушением агрегационных свойств тромбоцитов. беременный маточный плацентарный прерывание

3. В работе впервые показано, что клинические проявления угрожающего прерывания беременности герпетической этиологии закономерно сочетаются с развитием воспалительного ответа, который проявляется комплексом метаболических расстройств, включающим аутоинтоксикацию, активацию процессов липопероксидации, а также расстройства системы гемостаза и фибринолиза.

4. Важная роль в патогенезе воспалительного ответа в период обострения герпетической инфекции у беременных должна быть отведена изменениям продукции провоспалительных цитокинов, проводящих к развитию типовых метаболических и функциональных сдвигов.

5. В качестве объективных диагностических критериев оценки функции фетоплацентарной системы у беременных с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии могут быть использованы такие критерии, как выраженность нарушений регионарного кровотока, коагуляционного потенциала крови, а также продукции прогестерона, плацентарного лактогена, эстриола. Чувствительным объективным критерием оценки нарушения состояния фетоплацентарной системы пациенток с угрожающим прерыванием беременности являются показатели степени аутоинтоксикации и интенсивности липопероксидации.

7. Анализ результатов собственных исследований на основе данных литературы позволил рекомендовать и апробировать в комплексной терапии пациенток с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии использование дискретного плазмафереза, на фоне применения которого отмечены положительные сдвиги клинической картины заболевания и метаболизма у пациенток с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии.

Научная новизна

В диссертационном исследовании впервые установлена роль расстройств регионарного кровотока в системе «мать-плацента-плод», нарушений коагуляционного гемостаза и фибринолиза, агрегационных свойств тромбоцитов, а также изменения продукции гормонов фетоплацентарной системы, развития аутоинтоксикации и активации процессов липопероксидации у пациенток с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии.

В работе впервые установлена роль нарушений провоспалительных цитокинов в патогенезе воспалительного ответа при обострении герпетической инфекции во время беременности.

Патогенетически обосновано использование плазмафереза в комплексной терапии пациенток с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии, приводящее к быстрому купированию клинических проявлений заболевания, метаболических расстройств, сдвигов коагуляционного потенциала крови и нарушений регионарного кровотока в системе мать-плацента-плод, а также нормализации продукции прогестерона, плацентарного лактогена, эстриола.

Практическая значимость

Углубление существующих представлений о состоянии фетоплацентарного комплекса у пациенток с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии позволило рекомендовать в качестве дополнительных высокоинформативных критериев оценки эффективности комплексной терапии заболевания и стойкой ремиссии показатели периферической сосудистой резистентности в системе «мать-плацента-плод», содержание прогестерона, плацентарного лактогена, эстриола в крови беременных, а также показатели коагуляционного потенциала, фибринолитической системы крови, агрегационных свойств тромбоцитов.

Впервые в качестве дополнительных информативных критериев тяжести течения заболевания и оценки эффективности его комплексной терапии рекомендованы показатели содержания в крови одного из продуктов липопероксидации - малонового диальдегида. В качестве интегративного показателя аутоинтоксикации при обострении герпетической инфекции целесообразно определение содержания в крови молекул средней массы.

Результаты диссертационного исследования позволили рекомендовать включение в комплексную терапию беременных с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии метода дискретного плазмафереза, обладающего высокой эффективностью в регуляции сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев системы гемостаза и фибринолиза, маточно-плацентарного и плодового кровотока, а также содержания гормонов фетоплацентарного комплекса и показателя эндогенной интоксикации.

Апробация работы и внедрение в практику ее результатов:

Материалы работы доложены и/или представлены на Межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (г. Саратов, 2009); X юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (М.,2009); IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (М.,2010); Международной научно-практической Интернет-конференции «Современные направления теоретических и прикладных исследований, 2010» (г. Одесса, 2010); XVI Межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии»//СПб., 2010); 14-й Поволжской научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Пути сохранения репродуктивного здоровья женщин» (Волгоград, 2010); XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (М.,2010); V Региональном научном форуме (Геленджик, 2011); XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (М.,2011); VI Региональном научном форуме (Ростов-на-Дону, 2012).

Работа обсуждена на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии лечебного факультета и акушерства и гинекологии ФПК ППС ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского» Минздрава РФ в 2013 г.

Предложенный в работе метод оценки состояния фетоплацентарной системы у беременных с угрозой прерывания герпетической этиологии с учетом комплексной оценки фетоплацентарной системы с использованием оценки состояния регионарного кровотока, прокоагулянтной и фибринолитической активности крови, нарушений агрегационной способности тромбоцитов, содержания гормонов фетоплацентарной системы, показателей эндогенной интоксикации и цитокинового профиля, а также принципы патогенетической терапии указанной патологии с включением дискретного плазмафереза апробирован в отделениях патологии беременности МУЗ 1 ГКБ им. Ю.Я.Гордеева г. Саратова.

Результаты исследований используются в процессе обучения студентов и ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета и кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского» Минздрава РФ.

Публикации

Основные результаты работы изложены в 25 публикациях, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования России.

Объем и структура работы.

Работа изложена на 173 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследований, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, состоящего из 174 отечественных и 87 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 9 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика обследованного контингента больных и использованных методов исследования

В связи с поставленными в работе целью и задачами проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 120 женщин со сроками беременности 14-26 недель и проявлениями угрозы прерывания беременности герпетической этиологии, находившихся на стационарном лечении в отделении патологии беременности 1-й Городской клинической больницы им. Ю.Я. Гордеева г. Саратова с 2008 по 2012 гг.

Все обследованные беременные с проявлениями герпетической инфекции и угрозы прерывания беременности были разделены на две группы. В основную группу (60 человек) вошли беременные, в комплексную терапию которых наряду с общепринятыми методами лечения было включено проведение плазмафереза. В группу сравнения были включены 60 пациенток, получавших традиционное лечение герпетической инфекции.

Группу контроля составили 40 женщин с неосложненным течением беременности без проявлений инфицирования, сопутствующей и предшествующей экстрагенитальной патологии в аналогичные сроки гестации (14-26 недель).

В целях выявления предшествующей соматической, гинекологической патологии и выявления факторов риска развития угрозы прерывания беременности герпетической этиологии была проведена экспертная ретроспективная оценка 200 историй болезни пациенток со сроком беременности 14-26 недель и угрожающим прерыванием беременности, госпитализированных в МУЗ 1-я Городская клиническая больница им. Ю.Я.Гордеева г. Саратова в период с 2007 по 2012 гг.

Распределение пациентов в группах беременных было рандомизировано в соответствии с характером сопутствующей патологии.

Из контингента обследованных больных были исключены пациенты, страдающие острыми инфекционными заболеваниями, сахарным диабетом, туберкулезом, а также больные с поражениями жизненно важных органов (сердца, легких, почек, печени и др.).

Диагноз герпетической инфекции установлен у обследованных пациенток на основании клинической картины и данных лабораторного обследования с использованием методов прямой и непрямой иммунофлюоресценции (тест-системы ООО «БТК ЛАБдиагностика», Москва, а/я 11), а также метода иммуноферментного анализа (тест-системы ООО«Вектор-Бест», Новосибирск-117, а/я 121). При этом у беременных были исключены другие инфекции, передающиеся половым путем (сифилис, гонорея, хламидиоз, трихомониаз).

Одновременно с оценкой клинических проявлений заболевания проводилось исследование гемограммы, изучали интегративные показатели коагуляционного гемостаза и фибринолиза общепринятыми методами (Баркаган З.С., 2001), агрегационную функцию тромбоцитов фотометрическим методом с графической регистрацией процесса по Born с помощью агрегометра АТ-02 НИИТИ МЛТ (РФ). Для количественной оценки Д-димера использована тест-система «Д-димер» фирмы Helena Biosciences Europe.

Содержание эстриола, прогестерона, плацентарного лактогена определяли с использованием наборов реактивов фирмы DRG Instruments GmbH, Germany, содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ -1в и ИЛ-8) в крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (тест-системы ООО «Вектор-Бест», Новосибирск-117, а/я 121).

О состоянии процессов липопероксидации судили по содержанию в крови одного из продуктов липопероксидации- малонового диальдегида, определяемого общепринятым методом (Суплонов Н.Н., Баркова Э.Н., 1986). Показателем аутоинтоксикации явилось содержание в крови молекул средней массы. (Ковалевский А.Н., Нифантьев О.Е., 1989).

Допплерометрическое исследование кровотока в маточных артериях и артериях пуповины плода проведено ультразвуковым диагностическим сканером EUB-5500 (Hitachi medical corporation). Определялись систоло-диастолическое отношение (СДО), пульсационный индекс (ПИ) и индекс резистентности (ИР).

Результаты исследований были подвергнуты статистическому анализу с помощью программ Statistica 99 (Версия 5,5 А, «Statsoft, Inc», г. Москва, 1999); «Microsoft Excel, 97 SR-1» (Microsoft, 1997). В ряде наблюдений проведен расчет коэффициентов линейной корреляции (Реброва О.Ю., 2003).

Как показал анализ анамнестических данных, у беременных с герпетической инфекцией имеется высокий инфекционный индекс, о чем свидетельствует значительная частота выявления хронического тонзиллита (39,4%), хроническим бронхита (19,8%), пиелонефрита (36,9%), хронического холецистита и колита (32,4%).

Останавливаясь на характере гинекологической патологии у женщин с герпетической инфекцией, следует отметить преобладание воспалительных заболеваний гениталъного тракта, в том числе кольпита (49,7%), эктопий шейки матки (37,8%) и хронического сальпингоофорита (39,4 %).

Клиническая картина генитального герпеса характеризовалась появлением типичных высыпаний на коже и слизистых оболочках наружных половых органов лишь у 9% пациенток. При этом отмечались местные симптомы в виде жжения, зуда, чувства дискомфорта в области гениталий. Из общих симптомов чаще наблюдались слабость, головная боль.

У большинства женщин с угрозой прерывания беременности во 2-м триместре, находившихся под нашим наблюдением, типичных для герпетической инфекции везикулезных высыпаний на коже и слизистых оболочках не отмечалось. В то же время при лабораторном обследовании методом ИФА в крови выявлялись IgM или высокий титр IgG, методом иммунофлуоресценции вирусный антиген обнаруживался в соскобах со слизистых оболочек, что расценивалось нами как активация герпетической инфекции. При анализе спектра выявленной вирусной инфекции у обследованных нами женщин с угрозой прерывания беременности обращает на себя внимание высокая частота встречаемости микст - инфекции - 26,7 % в основной группе и 33,4% в группе сравнения.

Таблица 1

Показатели периферической сосудистой резистентности в маточных артериях пациенток с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии во II триместре

Группы беременных Изучаемые Показатели	Неосложненное течение беременности	Пациентки с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии
	N	M?m	n	M?m	P
СДО в маточной артерии (усл.ед)	40	1,8±0,13	120	2,3 ±0,14	р<0,05
ИР в маточной артерии (усл.ед)	40	0,47±0,02	120	0,65±0,04	p<0,02
ПИ в маточной артерии (усл.ед)	40	1,05±0,06	120	1,32±0,09	p<0,05

При допплерометрии кровотокав системе «мать-плацента-плод» было выявлено повышение систоло-диастолического отношения, пульсационного индекса и индекса резистентности как в маточных артериях, так и в артериях пуповины по сравнению с показателями группы женщин с физиологически протекающей беременностью (табл.1,2).

Обнаруженные изменения являются признаками повышения сосудистого сопротивления в указанных сосудах, приводящего к развитию нарушения кровообращения в системе «мать-плацента-плод».

Таблица 2

Показатели периферической сосудистой резистентности в артериях пуповины у пациенток с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии во II триместре

Группы беременных Изучаемые Показатели	Неосложненное течение беременности	Пациентки с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии
	N	M?m	n	M?m	P
СДО в артериях пуповины, (усл.ед)	40	2,1 ± 0,12	120	3,0±0,21	p<0,02
ИР в артериях пуповины (усл.ед)	40	0,67±0,03	120	0,82±0,05	p<0,05
ПИ в артериях пуповины (усл.ед)	40	1,2±0,07	120	1,55±0,08	p<0,02

Примечание: Р - рассчитано по отношению к показателям группы женщин с неосложненным течением беременности

С целью выявления функционального состояния фетоплацентарного комплекса у пациенток с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии во втором триместре проводилось также изучение содержания в крови ряда гормонов - плацентарного лактогена, прогестерона и свободного эстриола, при этом было выявлено снижение содержания плацентарного лактогена и прогестерона (табл. 3)

Как известно, гормонам фетоплацентарного комплекса принадлежит ведущая роль в регуляции обменных процессов в системе мать - плацента - плод. Содержание прогестерона отражает состояние плаценты и уменьшается при ее морфофункциональных нарушениях, свидетельствуя о развитии фетоплацентарной недостаточности; снижение уровня прогестерона значительно увеличивает риск прерывания беременности. Уменьшение концентрации плацентарного лактогена, единственным источником которого является плацента, также свидетельствует о нарушении ее функции. Таким образом, снижение содержания плацентарного лактогена и прогестерона в крови обследованных пациенток позволяет сделать заключение о развитии у беременных с указанной патологией плацентарной недостаточности.

Одновременно выявлено снижение уровня свободного эстриола в крови (табл.3), что указывает на развитие плацентарной недостаточности и хронической гипоксии плода.

Таблица 3

Содержание плацентарного лактогена, свободного эстриола и прогестерона в крови пациенток с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии во II триместре

Группы беременных Изучаемые Показатели	Неосложненное течение беременности	Пациентки с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии
	N	M?m	n	M?m	P
Плацентарный лактоген (мг/л)	40	5,8?0,42	120	3,8?0,33	р<0,001
Прогестерон (нмоль/л)	40	214,5?12,8	120	128 ?9,3	p<0,001
Свободный эстриол (нг/мл)	40	12,8?1,23	120	8,7?0,72	p<0,01

Примечание: Р - рассчитано по отношению к показателям группы женщин с неосложненным течением беременности

Одной из важнейших задач нашей работы являлось изучение состояния коагуляционного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, а также активности фибринолитической системы крови у беременных с проявлениями герпетической инфекции.

Как показали результаты исследований, у беременных с активацией герпетической инфекции были выявлены гиперкоагуляционные сдвиги: укорочение АЧТВ, повышение протромбинового индекса, повышение уровня фибриногена в крови по сравнению с таковыми показателями в контрольной группе (табл. 4), что указывает на активацию внутрисосудистого свертывания крови.

Уровень в крови Д-димера и растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) значительно превышали соответствующие показатели группы контроля (табл. 4). Известно, что повышение уровня Д-димера отражает деградацию фибрина и в определенной мере служит индикатором течения ДВС-синдрома; выявление в плазме крови D-димера свидетельствует об активации в ней фибринолиза.

В то же время повышение содержания в крови РФМК является маркером тромбинемии, указывает на активацию внутрисосудистого свертывания крови.

Обострение герпетической инфекции у беременных сопровождалось определенными сдвигами и в сосудисто-тромбоцитарном звене системы гемостаза. Так, при изучении агрегации тромбоцитов под воздействием АДФ нами было отмечено значительное повышение их агрегационной активности, хотя содержание тромбоцитов в крови существенно не менялось.

Таблица 4

Показатели системы гемостаза у пациенток с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии

Группы беременных Изучаемые Показатели	Неосложненное течение беременности	Пациентки с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии
	N	M±m	n	M±m	P
Тромбоциты(109/л)	40	297±24,3	120	322±26,7	р>0,5
Агрегация тромбоцитов с АДФ (%)	40	36,3±4,24	120	57,1 ±3,92	p<0,02
АЧТВ (сек)	40	30,5±2,5	120	22,6±2,1	p<0,05
Протромбиновый индекс (%)	40	92±5,2	120	109±5,4	p<0,05
Фибриноген, (г/л)	40	3,7±0,21	120	4,7±0,24	p<0,05
РФМК (мг/100 мл)	40	8,3±0,35	120	11,2±0,61	p<0,001
Д-димер (нг/мл)	40	220±24,2	120	420±62,1	p<0,01
Фибринолитиче-ская активность (мин.)	40	15,4±1,26	120	20,6±1,74	p<0,05

Примечание: Р - рассчитано по отношению к показателям группы женщин с неосложненным течением беременности

Одной из последующих задач данной работы явилось изучение состояния процессов липопероксидации у беременных с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии.

Как оказалось, обострение герпетической инфекции при беременности сопровождалось активацией липопероксидации, о чем свидетельствовало возрастание уровня малонового диальдегида в плазме крови (p<0,01).

В то же время у пациенток с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии имело место достоверное возрастание уровня молекул средней массы в плазме крови (p<0,001), что убедительно свидетельствует о развитии аутоинтоксикации у обследованных нами пациенток.

Целью последующих исследований явилось изучение роли нарушений провоспалительных цитокинов в период обострения герпетической инфекции у пациенток с угрожающим прерыванием беременности во 2-м триместре.

Как оказалось, у обследованных беременных уровень в крови IL-8 несколько возрастал по сравнению с показателями группы контроля (p<0,01). В то же время уровень в крови у IL-1 больных данной группы снижался (p<0,05).

Важная роль в обострении герпетической инфекции при беременности должна быть отведена недостаточности моноцитарно-макрофагальной реакции, играющей доминирующую роль в продукции IL-1. Увеличение содержания IL-8 в крови пациенток с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии свидетельствует о важной роли данного цитокина в развитии локальной воспалительной реакции и воспалительного ответа при обострении герпетической инфекции, поскольку IL-8 обеспечивает процессы эмиграции лейкоцитов в зону воспаления.

Все обследованные нами пациентки с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии были разделены на две группы для проведения сравнительного анализа влияния эффективности различных видов терапии (традиционной терапии и терапии с включением в комплекс лечебных мероприятий плазмафереза) на ряд изученных нами клинико-лабораторных показателей.

Общепринятая терапия обострения герпетической инфекции включала в себя специфическую терапию- виферонотерапию, внутривенное введение иммуноглобулина, препараты лактофлоры в виде бифидумбактерина или лактобактерина. Одновременно проводилась терапия плацентарной недостаточности, которая включала в себя:

спазмолитическую и токолитическую терапию (сульфат магния по 20 мл 25% раствора внутривенно капельно в изотоническом растворе хлорида натрия, гинипрал по 0,25-0,5 мг 3-6 раз в день не менее 2-х недель);

лечение, направленное на нормализацию агрегатного состояния крови (курантил по 25-50 мг 3 раза в день или аспирин-кардио 50-100 мг перорально однократно в сутки в течение 2-3- недель);

терапию, корригирующую метаболизм: 5% раствора глюкозы, аскорбиновая кислота 5%-10.0, кокарбоксилаза 50 мг, ВитЕ 600мг/сут, эссенциале-форте по 5-10 мл внутривенно в течение 5-7 дней.

В основной группе беременных указанная комплексная терапия была дополнена проведением 1-2-х сеансов дискретного плазмафереза с промежутком 5-7 суток.

Эксфузию крови осуществляли через венозный катетер в объеме 1000 мл в пакеты типа «гемакон» по 500 мл. После центрифугирования на аппарате фирмы «Jouan» (Франция) со скоростью 3-3,2 тысячи оборотов в минуту в течение 7 минут нативную плазму удаляли, а аутоэритроциты реинфузировали. Количество эксфузированной плазмы в каждом конкретном случае рассчитывалось по специальным таблицам с учетом массы тела пациентки, уровней общего белка крови, гематокрита, гемоглобина. В среднем 30% ОЦП за один сеанс с последующим плазмовозмещением препаратами гидроксиэтилированного крахмала,10-20% раствором альбумина, кристаллоидными растворами, которые повышают коллоидно-осмотическое давление, улучшают транскапиллярный обмен и агрегатное состояние крови.

После проведения терапии нами были изучены метаболические сдвиги, гормональный баланс, регионарный кровоток и коагуляционный гемостаз у пациенток основной группы и группы сравнения. В группе сравнения после проведения комплексной терапии нормализовался уровень фибриногена в крови, а также степень агрегации тромбоцитов.



Рис. 1 Содержание Д-димера в крови беременных с герпетической инфекцией на фоне различных видов терапии

Примечание 1-показатели группы контроля; 2-показатели больных, получавших общепринятую терапию; 3- показатели больных, получавших общепринятую терапию с включением плазмафереза

В то же время сохранялось значительное повышение времени фибринолиза (p<0,05), протромбинового индекса (p<0,05) и укорочение АЧТВ (p<0,05) по сравнению аналогичными показателями в группе контроля, что указывало на сохраняющуюся недостаточность фибринолитического потенциала крови и возможную угрозу развития гиперкоагуляционных осложнений.

Значительно повышенным оставалось у пациенток группы сравнения после проведенного курса терапии содержание в крови РФМК (р<0,01) и Д-димера (р<0,001) (рис.1), что является свидетельством активации внутрисосудистого свертывания крови.

У беременных основной группы произошла нормализация агрегационной способности тромбоцитов, времени АЧТВ, уровня фибриногена и времени фибринолиза; содержание РФМК и Д-димера не превышало аналогичные показатели в группе контроля (рис 1).

Таким образом, использование плазмафереза в комплексной терапии беременных с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии способствует нормализации коагуляционного потенциала крови и агрегационной способности тромбоцитов, улучшению процессов микроциркуляции в фетоплацентарном комплексе и тем самым нормализации оксигенации и трофики тканей матери и плода.

В ходе дальнейших исследований нами была проведена оценка функции фетоплацентарного комплекса после проведения комплексной терапии по содержанию в крови плацентарных гормонов (плацентарного лактогена и прогестерона) и свободного эстриола.

Как оказалось, у беременных группы сравнения после проведения общепринятой терапии содержание указанных гормонов в крови несколько повышалось, но не достигало уровня соответствующих показателей группы контроля (p<0,05). Таким образом, традиционное лечение оказывает лишь частичное корригирующее влияние на гормональную функцию фетоплацентарной системы.

В то же время у беременных основной группы, в комплексную терапию которых был включен плазмаферез, на 9-10 день от после начала терапии содержание плацентарного лактогена и свободного эстриола нормализовалось; уровень прогестерона оставался сниженным относительно аналогичного показателя в группе пациенток с физиологическим течением беременности (p<0,05).

Изучение состояния маточно-плацентарного и плодового кровотока у беременных группы сравнения позволило установить сохраняющиеся нарушения кровотока в системе «мать-плацента-плод». Величина СДО, ИР и ПИ в маточных артериях достоверно превышали аналогичные показатели в группе контроля (p₁<0,05; p₂<0,05; p₃<0,05). Нормализации показателей сосудистой резистентности в артериях пуповины у беременных группы сравнения также отмечено не было.

При допплерометрии регионарного кровотока у беременных основной группы после проведенной терапии с включением плазмафереза было установлено достоверное снижение величины СДО, ИР и ПИ в маточных артериях и в артериях пуповины до контрольных величин, характеризующих кровоток в фетоплацентарной системе при неосложненном течении беременности.

Одной из основных задач исследования являлся сравнительный анализ влияния эффективности различных видов терапии на системные метаболические сдвиги (состояние процессов липопероксидации и аутоинтоксикации) у обследованных нами пациенток.

У пациенток группы сравнения на фоне проведенного лечения содержание МДА в плазме крови оставалось повышенным, показатель эндогенной интоксикации (уровень МСМ в крови) снизился, но тем не менее превышал соответствующий показатель в группе контроля (табл.5), что является свидетельством сохраняющейся активации процессов липопероксидации и аутоинтоксикации у пациенток группы сравнения после проведенной общепринятой терапии.

Известно, что одним из основных эффектов лечебного действия плазмафереза является детоксикация, которая включает в себя и элиминацию токсических субстанций, и «деблокирование» естественных систем детоксикации. Плазмаферез обладает также и антиоксидантным эффектом.

Таблица 5

Содержание малонового диальдегида и молекул средней массы в плазме крови пациенток с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии на фоне различных видов терапии

Группы беременных Изучаемые Показатели	Группа контроля (n=40)	Группа сравнения (на фоне общепринятой терапии) (n=60)	Основная группа (общепринятая терапия и плазмаферез) (n=60)
	M±m	M?m	Р		P
МДА в плазме крови, мкмоль/мл	2,05±0,19	2,88?0,12	р<0,01	2,15?0,16	р>0,5 р1<0,05
Уровень молекул средней массы в крови (ед. опт. пл.)	0,24±0,021	0,37?0,021	р<0,01	0,27?0,014	р>0,5 р1 <0,05

Примечание Р - рассчитано по отношению к показателям группы женщин с неосложненным течением беременности; р₁ - рассчитано по отношению к показателям беременных с герпетической инфекцией, получавшим общепринятую терапию

При использовании плазмафереза в комплексной терапии у беременных основной группы произошла нормализация показателя эндогенной интоксикации; содержание малонового диальдегида также не отличалось от показателей в группе контроля.

При сопоставлении результатов проведения общепринятой терапии пациенток с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии и общепринятой терапии с включением в комплекс лечения сеансов дискретного плазмафереза было установлено, что выраженный положительный корригирующий эффект на метаболические сдвиги, гормональный баланс, регионарный кровоток и коагуляционный гемостаз у пациенток с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии оказывало применение традиционных терапевтических мероприятий в комплексе с использованием плазмафереза.

Нами была проведена оценка исходов беременности и родов у 52 пациенток основной группы и 50 беременных группы сравнения.

Как известно, течение родов и послеродового периода у женщин с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии имеет ряд особенностей, к числу которых чаще всего относят высокий риск несвоевременного развития родовой деятельности, несвоевременного излития околоплодных вод и возникновения инфекционно-воспалительных процессов у матери, плода и новорожденного.

Касаясь исхода беременности и родов, необходимо отметить, что в группе сравнения у 84% роды произошли в срок, а в 16% наблюдений роды были преждевременными.

В основной группе срочными роды были у 90,4% женщин, преждевременными - у 9,6%.

Роды закончились путем операции кесарево сечение у 28% женщин группы сравнения и 23,1% основной группы, основными показаниями к родоразрешению путем операции кесарево сечения были гипоксия плода и нарушения сократительной деятельности матки.

Касаясь особенностей нарушений течения родового акта у обследованных нами женщин, следует отметить, что нарушения сократительной деятельности матки выявлены в 30% случаев в группе сравнения и в 23,1% - в основной группе.

Общая продолжительность родов через естественные родовые пути в среднем составила 7,31±0,26 часов. Как показали результаты наших исследований, стремительные и быстрые роды встречались в 12% наблюдений в группе сравнения и в 5,8% - в основной группе. Ручное обследование стенок послеродовой матки в связи с дефектом плаценты и гипотоническим кровотечением проведено в 4% группе сравнения и в 1,92% - в основной группе.

Физиологическое течение пуэрперия зафиксировано в 76% в группе сравнения и в 80,8% - в основной группе. Из осложнений раннего послеродового периода чаще всего имели место субинволюция матки и железодефицитная анемия.

В послеродовом периоде у родильниц выскабливание полости матки по поводу остатков плацентарной ткани было произведено в 6% в группе сравнения и в 3,84% - в основной группе.

Средняя продолжительность пребывания в послеродовом отделении родильниц была 8,6±0,5 дней.

Далее представлялось целесообразность оценки состояния новорожденных. Из 50 детей в группе сравнения 16% родились недоношенными (в основной группе - 9,6%). С оценкой по шкале Апгар 8-10 баллов родились 72% детей в группе сравнения и 78,8% - в основной группе.

Анте- и интранатальных потерь у обследованных нами женщин не наблюдалось, в раннем неонатальном периоде умерли 2 ребенка (у пациенток группы сравнения).

Средняя масса доношенных новорожденных составила 3597±47,6 г. Средний рост доношенных новорожденных был 52,90±0,2 2см. У недоношенных детей средняя масса равнялся 2065,04 ± 0,46 г, рост - 44,51±0,40 см.

Анализируя особенности течения раннего неонатального периода, следует отметить, что чаще всего у детей обследованных нами женщин отмечались врожденная пневмония (у 8% детей в группе сравнения и у 1,92% - в основной группе) и перинатальное поражение центральной нервной системы (12% детей в группе сравнения и в 5,76% - в основной группе), а также неонатальная желтуха (соответственно у 8% детей в группе сравнения и в 5,76% - в основной группе). У всех новорожденных из пуповинной крови был определен Ig.M.

Выявлено: в основной группе у 2%, у группы сравнения в 10% с низким содержанием титра.

Проведенное нами сопоставление исходов беременности и родов у пациенток основной группы и группы сравнения убедительно свидетельствует о целесообразности включения дискретного плазмафереза в комплекс общепринятой терапии пациенток с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии.

ВЫВОДЫ

1. Маточно-плацентарный кровоток у пациенток с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии во 2-м триместре характеризуется повышением систоло-диастолического отношения в маточной артерии в 1,28 раза (р<0,05), индекса резистентности в 1,38 раза (p<0,02), пульсационного индекса в 1,26 раза (р<0,05), а также возрастанием систоло-диастолического отношения в артерии пуповины в 1,42 раза (p<0,02), индекса резистентности в 1,22 раза (р<0,05), пульсационного индекса в 1,29 раза (p<0,02) по сравнению с соответствующими показателями при неосложненной беременности.

2. Информативными критериями развития фетоплацентарной недостаточности у пациенток с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии во 2-м триместре являются снижение продукции плацентарного лактогена до 3,8?0,33 мг/л (p<0,001), прогестерона до 128 ?9,3 нмоль/л (p<0,001), свободного эстриола до 8,7?0,72 нг/мл (p<0,01).

3. Клиническая картина угрожающего прерывания беременности герпетической этиологии сопровождается формированием системных метаболических расстройств в виде активации процессов липопероксидации и развития аутоинтоксикации, на что указывало повышение уровня малонового диальдегида в плазме крови до 2,98?0,10 мкм/мл (p<0,01), молекул средней массы до 0,42?0,023 ед. опт. пл. (p<0,001).

4. Одним из проявлений воспалительного ответа при угрожающем прерывании беременности герпетической этиологии являются гиперкоагуляционные сдвиги, характеризующиеся уменьшением активированного парциального тромбопластинового времени до 22,6?2,1 сек (р<0,05), повышением уровня фибриногена до 4,7?0,24 г/л (p<0,05) и растворимых фибрин-мономерных комплексов до 11,2?0,61 мг/100 мл (p<0,001) относительно показателей группы контроля. Одновременно выявлено повышение уровня в крови Д-димера до 420?62,1 нг/мл (р<0,01), а также возрастание агрегации тромбоцитов с АДФ до 57,1?3,92% по сравнению с данным показателем при неосложненном течении беременности.

5. Установлена сильная отрицательная корреляционная взаимосвязь между повышением коагуляционного потенциала крови и сосудистой резистентности при угрожающем прерывании беременности герпетической этиологии (r = -0,78; P < 0,05).

6. Использовании метода дискретного плазмафереза в сочетании с общепринятой терапией угрожающего прерывания беременности герпетической этиологии снижает частоту преждевременных родов с 16% до 9,6%, нарушений сократительной деятельности матки в родах с 30% до 23,11%, осложненного течения послеродового периода с 24% до 19,2%, снижает частоту заболеваемости в раннем неонатальном периоде с 28% до 19,8%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты работы свидетельствуют о том, что использованные методы клинико-лабораторного обследования позволяют выявить выраженность фетоплацентарной недостаточности у пациенток с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии.

У беременных с указанной патологией целесообразно проведение допплерометрии маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, определение уровня плацентарного лактогена, прогестерона, свободного эстриола, малонового диальдегида, молекул средней массы в крови; определение активированного парциального тромбопластинового времени, уровня фибриногена и фибринолитической активности крови, растворимых фибрин-мономерных комплексов и Д-димера, агрегационных свойств тромбоцитов.

Указанные методы обследования рекомендуется внедрить в практическую работу акушерских стационаров для объективной оценки тяжести течения данного осложнения беременности и эффективности проводимой терапии.

2. Беременным с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии рекомендуется включение в комплексную общепринятую терапию 1-2 сеансов дискретного плазмафереза. Основанием для включения в терапию дискретного плазмафереза является клиническая картина угрожающего прерывания беременности герпетической этиологии в сочетании с повышением уровня малонового диальдегида в плазме крови до 2,98?0,10 мкм/мл, молекул средней массы до 0,42?0,023 ед. опт. пл., уменьшением активированного парциального тромбопластинового времени до 22,6?2,1 сек., повышением уровня фибриногена до 4,7?0,24 г/л, растворимых фибрин-мономерных комплексов до 11,2?0,61 мг/100 мл, повышением уровня в крови Д-димера до 420?62,1 нг/мл, возрастанием агрегации тромбоцитов до 57,1?3,92%; снижением продукции плацентарного лактогена до 3,8?0,33мг/л, прогестерона до 128?9,3 нмоль/л, свободного эстриола до 8,7?0,72 нг/мл.

Повторное проведение сеанса дискретного плазмафереза с интервалом 5-7 дней рекомендуется при недостаточном эффекте от проведенного лечения, при повторном выявлении в крови беременных с герпетической инфекцией IgМ или IgG в титре 1:80 и более, отсутствии нормализации показателей системы гемостаза, маточно-плацентарного кровотока и содержания гормонов фетоплацентарного комплекса, а также показателя эндогенной интоксикации.

3. Так как первичный генитальный герпес или его обострение у матери является наиболее опасными для плода необходимо проводить иммунологическое исследование новорожденных в момент рождения, в частности определение иммуноглобулинов основных классов в пуповинной крови.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Паршин, А.В. Возможности коррекции нарушений в системе гемостаза у беременных с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии/И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова //Фундаментальные исследования. 2010. №7. С. 67-70.

2. Паршин, А.В. Гемостатический потенциал крови у пациенток с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии/И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова //Фундаментальные исследования. 2011. №9 (ч. 1). С. 124-125.

3. Паршин, А.В. Влияние плазмафереза на системные метаболические расстойства при угрожающем прерывании беременности герпетической этиологии/И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова//Фундаментальные исследования. 2011. №10 (ч. 1). 2011. С. 140-143.

4. Паршин, А.В. Характер нарушений гормональной функции плаценты у женщин с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии/ И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова // Материалы IV Международного конгресса по репродуктивной медицине. М., 2010. С. 66-67.

5. Паршин, А.В. Влияние плазмафереза на состояние системы гемостаза у беременных с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии IV конгресс по репродуктивной медицине/ И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова // Материалы IV Международного конгресса по репродуктивной медицине. М., 2010. С. 65-66.

6. Паршин, А.В. Комплексный подход к оценке маточно-плацентарного кровотока у беременных с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии/ А.В.Паршин // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. 2009г. С. 4.

7. Паршин, А.В. О состоянии коагуляционно-тромбоцитарного звена системы гемостаза у беременных с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии/ А.В.Паршин // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. 2009г. С. 5.

8. Паршин, А.В. Состояние системы гемостаза у беременных с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии во втором триместре/ И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова //Мать и дитя: Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума. М., 2009. С. 179.

9. Паршин, А.В. Состояние маточно-плацентарного кровотока у беременных с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии во втором триместре/ И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова // Мать и дитя: Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума. М., 2009. С. 180.

10. Паршин, А.В. Характер изменения гормональной функции плаценты у женщин с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии / А.В.Паршин // Актуальные проблемы патофизиологии: Материалы XVI межгородской конференции молодых ученых. СПб, 2010. С. 141-142.

11. Паршин, А.В. Современный подход к ведению беременных с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии/ А.В.Паршин// Актуальные проблемы патофизиологии: Материалы XVI межгородской конференции молодых ученых. СПб, 2010. С. 139-140.

12. Паршин, А.В. Характер изменений маточно-плацентарного кровотока у женщин с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии/ И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова// Современные направления теоретических и прикладных исследований: Материалы международной научно-практ. конф. Одесса. 2010. С. 45-46.

13. Паршин, А.В. Коррекция нарушений в системе гемостаза у женщин с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии/ И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова // Современные направления теоретических и прикладных исследований: Материалы международной научно-практ. конф. Одесса. 2010. С. 44-45.

14. Паршин, А.В. Особенности гормональной функции плаценты у женщин с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии/ И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова // Современные направления теоретических и прикладных исследований: Материалы международной научно-практ. конф. Одесса. 2010. С. 42-43.

15. Паршин, А.В. Анализ факторов риска развития герпетической инфекции у беременных/ И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова// Журнал практического врача акушера-гинеколога. 2010. №1(18). С. 60.

16. Паршин, А.В. О состоянии процессов липопероксидации у беременных с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии/ И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова // Журнал практического врача акушера-гинеколога. 2010. №1(18). С. 60-61.

17. Паршин, А.В. О роли нарушений цитокинового статуса в патогенезе синдрома системного воспалительного ответа при обострении герпетической инфекции/ Т.Н.Глухова, И.А.Салов, А.В.Паршин, // Мать и дитя: Материалы XI Всероссийского научного форума. М., 2010. С. 49-50.

18. Паршин, А.В. Оценка маточно-плацентарного кровотока у женщин при угрожающем прерыванием беременности герпетической этиологии/ И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова // Мать и дитя: Материалы V Регионарного научного форума. Геленджик, 2011. С. 121.

19. Паршин, А.В. Оценка процессов липопероксидации и тяжести эндогенной интоксикацмм у пациенток с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии/ И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова //Мать и дитя: Материалы V Регионарного научного форума. Геленджик, 2011. С. 100.

20. Паршин, А.В. Возможности коррекции коагуляционного потенциала крови при угрозе прерывания беременности герпетической этиологии/ И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова // Мать и дитя: Материалы V Регионарного научного форума. Геленджик, 2011. С. 100.

21. Паршин, А.В. Гормональная функция плаценты у женщин с угрожающим прерыванием беременности герпетической этиологии/ И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова // Мать и дитя: Материалы XII Всероссийского научного форума. М., 2011. С. 189.

22. Паршин, А.В. Современные принципы лечения беременных с угрозой прерывания беременности герпетической этиологии/И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова // Мать и дитя: Материалы XII Всероссийского научного форума- М., 2011. С. 188.

23. Паршин, А.В. Возможности коррекции маточно-плацентарного кровотока при угрожающем прерывании беременности герпетической этиологии/ И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова // Мать и дитя: Материалы XII Всероссийского научного форума. М., 2011. С. 190.

24. Паршин, А.В. Состояние гормональной функции плаценты при угрожающем прерывании беременности герпетической этиологии/ И.А.Салов, А.В.Паршин, Т.Н.Глухова // Мать и дитя: Материалы VI Регионального научного форума. Ростов-на-Дону, 2012. С. 82-83.

...