Оптимизация фармакотерапии больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом (клинико-биохимическое и иммунологическое исследование)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Оптимизация фармакотерапии больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом (клинико-биохимическое и иммунологическое исследование)

14.00.25. - Фармакология, клиническая фармакология

14.00.11. - Кожные и венерические болезни

Глыбочко Галина

Волгоград - 2007

Работа выполнена на кафедре фармакологии и клинической фармакологии и в Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

руководитель: токсикоз окисление липидный псориатический

доктор медицинских наук, профессор Свистунов А.А.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Яворский А.Н.

доктор медицинских наук, профессор Родин А.Ю.

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Самарский ГМУ Росздрава»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Псориаз относится к часто встречающимся хроническим рецидивирующим заболеваниям кожи. В развитых странах псориазом страдают 1-7% населения [Скрипкин Ю.К. и соавт., 2006; Fitzpatrick T. et al., 1999]. В последние годы наблюдается рост тяжелых, рефрактерных к фармакотерапии, порой инвалидизирующих форм дерматоза, что существенно влияет на качество жизни пациентов, приводит к стойкой утрате трудоспособности, определяя не только медицинскую, но и социальную значимость данной проблемы [Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М., 2004; Кубанова А.А., Тихонова Л.И., 2004; Gelfand J.M. et al., 2004].

Несмотря на многочисленные исследования, вопросы этиологии и патогенеза псориаза нельзя считать окончательно решенными. В настоящее время доминирует генетическая мультифакториальная концепция формирования данного дерматоза [Скрипкин Ю.К., 1995; Pasic A. Et al., 2004; Mehraein Y. Et al., 2004; Elder J.T., 2005].

В основе развития псориатического процесса лежит Т - лимфоцит - опосредованное гиперпролиферативное состояние кератиноцитов, формирующееся в организме на фоне многочисленных иммунопатологических и неиммунных процессов. Этапы патогенеза заболевания включают активацию нескольких типов лейкоцитов, Т-лимфоцитов, миграцию их в кожу, выброс воспалительных цитокинов и хемокинов, образование аутоантител в ответ на повреждение кератиноцитов, накопление токсических метаболитов в коже и биологических средах организма [Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М., 2004; Катунина О.Р., 2005; Довжанский С.И., Пинсон И.Я., 2006; Kastelan M. Et al., 2004; Ortonne J.P., 2004]. В этой связи, иммунные аутоагрессивные нарушения и глубокие сдвиги обмена веществ и при псориазе целесообразно изучать в рамках проблемы эндогенного токсикоза. Являясь универсалным по своей сути, синдром эндогенной интоксикации способен оказывать негативное влияние на течение псориатического процесса, неблагоприятно влиять на качество жизни пациентов [Бакулев А.Л., 2003; Bone R.S., 1996; Harris B.H., Gelfand S.A., 1995; Yu M. et al., 1996]. В связи с этим, комплексная оценка участия различных звеньев иммунитета в формировании эндогенного токсикоза при псориазе представляется вполне оправданной.

Лечение больных псориазом в настоящее время представляет определенные трудности в связи с нерешенными вопросами этиологии и патогенеза заболевания. В настоящее время для лечения больных псориазом широко применяют цитостатики, циклоспорины, ароматические ретиноиды, антицитокиновые средства, фотохимиотерапию [Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М., 2004; Кубанова А.А. и соавт., 2005; Курдина М.И., 2005; Buxton P.K., 2003]. Однако назначение этих терапевтических методов в адекватных для достижения клинической ремиссии дозах сдерживается их многочисленными побочными эффектами, осложнениями и возрастными ограничениями. Так как иммунной системе отводится одна из приоритетных ролей в поддержании избыточного эпидермопоэза при псориазе, представляется перспективным дальнейшее совершенствование фармакотерапевтических подходов при псориазе, способных селективно воздействовать на различные модуляторы эпидермопоэза и эффективно купировать эндогенный токсикоз в организме больных.

Отечественными иммунокорректорами и протекторами клеточных мембран являются полиоксидоний и гепон, иммуномодуляция которых обусловлена воздействием на фагоцитирующие клетки. Имеется ряд эксперементальных и клинических работ, указывающих на дезинтоксикационные свойства данных фармакотерапевтических средств [Петров Р.В. и соавт., 2000; Пинегин Б.В., Сараф А., 2000]. Изучение клинической эффективности и безопасности полиоксидония и гепона при псориазе является перспективным не только в плане оптимизации фармакотерапии, направленной на нормализацию эпидермопоэза в коже, но также для коррекции эндогенного токсикоза в организме больных.

Цель исследования - эффективная фармакотерапевтическая коррекция нарушений перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы и иммунного статуса у больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом, в фазе прогрессирования заболевания.

Задачи исследования

1. Исследовать показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы и иммунного статуса при псориазе в зависимости от клинических форм, распространенности процесса на коже, продолжительности обострения, степени тяжести и качества жизни пациентов.

2. Изучить биохимические (малоновый диальдегид, церулоплазмин, миелопероксидаза лейкоцитов, молекулы средней массы) и иммунологические ( ЦИК, ФНО-б, Ig А,IgМ,IgG и его подклассы) маркеры эндогенного токсикоза у больных псориазом в фазе прогрессирования заболевания.

3. Определить взаимосвязи между нарушениями перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, гуморального и цитокинового звеньев иммунного статуса с клиническим течением псориатического процесса у пациентов.

4. Провести сравнительный анализ клинической эффективности и безопасности иммуномодулирующих препаратов полиоксидоний и гепон при псориазе, с учетом влияния на биохимические и иммунологические маркеры эндогенного токсикоза в организме больных на фоне стандартной терапии.

5. Разработать алгоритм рационального применения препаратов полиоксидоний и гепон у лиц, страдающих псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом.

Научная новизна

У больных псориазом в фазе прогрессирования заболевания показана патогенетическая роль процессов свободнорадикального окисления, антиоксидантной защиты, взаимосвязанных с нарушениями гуморального звена системы иммунитета и цитокинового потенциала при формировании эндогенного токсикоза.

Впервые определена связь между выраженностью эндогенного токсикоза у больных псориазом и клиническими проявлениями дерматоза (клинической формой, распространенностью, продолжительностью последнего рецидива, тяжестью течения и качеством жизни).

Обоснована целесообразность исследования биохимических (малоновый диальдегид, церулоплазмин, миелопероксидаза лейкоцитов, молекул средней массы) и иммунологических (ЦИК, ФНО-б, Ig А,IgМ,IgG и его подклассов) тестов для оценки выраженности эндогенного токсикоза при псориазе и дифференциального выбора фармакотерапевтических средств.

Впервые обоснованы принципы рациональной фармакотерапии пациентов, страдающих псориазом в фазе прогрессирования заболевания, с использованием полиоксидония и гепона. Разработанная схема фармакотерапии способствует разрешению псориатических высыпаний на коже, оказывая корригирующее действие на биохимические и иммунологические маркеры эндогенного токсикоза в организме больных.

Научно-практическая значимость

Установлена целесообразность применения в клинических условиях комплекса биохимических и иммунологических исследований для верификации и оценки эндогенного токсикоза в организме больных псориазом в фазе прогрессирования заболевания.

Научно обосновано применение в клинических условиях ряда биохимических (церулоплазмин, молекулы средней массы) и иммунологических ( подкласс Ig G-2) тестов в сочетании с клиническими индексами BSA (Body Surface Area), PASI (Psoriasis Area Severity Index) и ДИКЖ ( дерматологического индекса качества жизни) в качестве предикторов рациональной фармакотерапии больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом.

С учетом установленных клинических, биохимических и иммунологических предикторов рациональной фармакотерапии разработан алгоритм применения полиоксидония и гепона у больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных псориазом в фазе прогрессирования заболевания констатировано повышение уровня биохимических (церулоплазмин, молекулы средней массы) и иммунологических ( ФНО-б, Ig G-2) показателей, свидетельствующее о развитии синдрома эндогенной интоксикации в организме.

2. Степень выраженности эндогенного токсикоза связана с распространенностью поражений кожного покрова, длительностью очередного обострения и тяжестью течения дерматоза, что подтверждается клиническими индексами BSA и PASI.

3. Изменения в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, гуморального и цитокинового звеньев иммунной системы, выявленные у больных лежат в основе гиперпролиферации кератиноцитов при псориазе и являются важными механизмами формирования синдрома эндогенной интоксикации при данном дерматозе.

4. Применение полиоксидония в комплексе фармакотерапии у больных псориазом в фазе прогрессирования заболевания повышает клиническую эффективность лечения, позволяет эффективно корригировать эндогенный токсикоз, нормализовать процессы свободнорадикального окисления, антиоксидантной защиты, а также иммунологические показатели в организме, улучшает качество жизни больных. Использование гепона при псориазе в фазе прогрессирования заболевания благоприятно влияет на латентно протекающий эндотоксикоз, не оказывая какого-либо воздействия на качество жизни больных.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Ассоциации дерматовенерологов Саратовской области (2005, 2006 гг.), VI научно-практической конференции «Терапия социально-значимых заболеваний в дерматовенерологии», на научном симпозиуме «Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии» (Москва, 2006 г.), научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры кожных и венерических болезней Омской медицинской академии (Омск, 2005 г.), а также на совместном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии, кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» (2006 г.).

Внедрение результатов исследования в практику

Алгоритм рационального применения полиоксидония и гепона у больных псориазом в фазе прогрессирования дерматоза внедрен в практику и применяется в Клинике кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава», Клинической больнице № 3 ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава», ГУЗ «Саратовский кожно-венерологический диспансер». Отдельные фрагменты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии, кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 5 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 219 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 447 первоисточников (в том числе 184 отечественных и 263 иностранных). Иллюстративный материал представлен 30 таблицами и 22 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных

Диссертационное исследование выполнялось на базе Клиники кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава». Под наблюдением находилось 116 пациентов с диагнозом «псориаз» в стадии прогрессирования процесса, в том числе 66 (56,9%) мужчин и 50 (43,1%) женщин. Возраст больных колебался от 18 до 60 лет (средний возраст 37,1±1,16 лет).

В подавляющем числе наблюдений (108 пациентов; 93,1%) псориатический процесс носил диссеминированный характер. У 8 (6,9%) больных псориазом поражение кожи было диффузным.

Вульгарную форму псориаза регистрировали у 71 (61,2%) больных; экссудативную - у 30 (25,9%); веррукозную - у 7 (6%); ладонно-подошвенную - у 4 (3,4%); себорейную - у 16 (13,8%).

Псориатические высыпания у наблюдавшихся нами больных локализовались на различных участках кожи, в том числе на волосистой части головы (41 человек; 35,3%), лице (17 человек; 14,6%), туловище (98 человек; 84,5%), верхних конечностях (86 человек; 74,1%), нижних конечностях (112 человек; 96,5%).

Критериями включения пациентов в группу наблюдения являлись: наличие клинически подтвержденного псориаза в стадии прогрессирования; наличие синдрома эндогенной интоксикации, выявляемого клинически и лабораторно; диссеминированный либо диффузный характер поражения кожного покрова; наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии и проводимых клинико-лабораторных исследований.

Критериями исключения из исследования были: очаговый характер поражения кожного покрова; наличие тяжелых сопутствующих соматических и инфекционных заболеваний в стадии декомпенсации патологического процесса, способных повлиять на иммунологический статус организма и формирование синдрома эндогенной интоксикации;

указание на проведенную ранее терапию с использованием цитостатических иммунодепрессантов и антицитокиновых препаратов; применение иммуноактивных лекарственных препаратов в последние 30 дней до начала исследования.

В качестве группы контроля обследовали 30 практически здоровых лиц - студентов 4 курса ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» (средний возраст 20,6±0,4 лет).

Дизайн клинико-фармакологической оценки препаратов полиоксидоний и гепон соответствовал стандарту простого открытого рандомизированного исследования в параллельных группах с использованием стандартных доз и схем приема лекарственных средств.

Полиоксидоний (производитель - ООО “Иммафарма” при Институте иммунологии МЗ и СР, РФ) применяли в виде раствора внутримышечно по 6 мг через день. В качестве растворителя использовали изотонический раствор натрия хлорида в объеме 2 мл. На курс использовали 10 инъекций.

Гепон (производитель - ООО “Иммафарма” при Институте иммунологии МЗ и СР, РФ) ) назначался перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 20 дней.

Все больные, находящиеся под наблюдением получали стандартную терапию.

Фармакотерапия с использованием полиоксидония проводилась 35 больным псориазом. Гепон получали 40 пациентов. Стандартную терапию - 41 пациент.

Согласно протоколу, клинико-лабораторные исследования проводили до и после курса терапии.

Для оценки клинической эффективности лечения применяли расчеты индекса площади пораженной псориазом кожи - BSA (Body Surface Area), индекса охвата и тяжести псориаза - PASI (Psoriasis Area and Severity Index) и дерматологического индекса качества жизни - ДИКЖ [Krueger G.G. et al., 2000; Jacobson C.C., Kimball A.B., 2004].

Использовались общепринятые критерии клинической эффективности терапии псориаза ( Кубанова А.А. с соавт, 2005):

1. Клиническое разрешение (полное исчезновение псориатической сыпи со всей поверхности кожного покрова с образованием вторичной гипер- или гипопигментации на местах бывших высыпаний; отсутствие субъективных ощущений).

2. Значительное улучшение (полное разрешение псориатических эффлоресценций на 51% и более площади кожного покрова, прекращение появления свежих папул и бляшек, отсутствие периферического роста существующих очагов, значительное уплощение, уменьшение интенсивности окраски, прекращение шелушения элементов с появлением вокруг них псевдоатрофического «воротничка» Воронова, отсутствие псориатической триады; феномена изоморфной реакции Кебнера, а также субъективных признаков).

3. Улучшение (полное разрешение отдельных элементов, отсутствие появления свежих эффлоресценций, отчетливое уплощение, побледнение псориатических папул и бляшек на всем протяжении кожного покрова, слабое шелушение по всей поверхности высыпаний, отсутствие феномена изоморфной реакции Кебнера, значительное уменьшение выраженности субъективных симптомов, неотчетливо выявляемые отдельные феномены триада Ауспитца).

4. Отсутствие клинического эффекта (сохранение инфильтрированных папулезных и (или) бляшечных высыпаний ярко-розового цвета, с интенсивным шелушением и тенденцией к периферическому росту и слиянию элементов, продолжающееся появление свежих эффлоресценций, отчетливо выявляемые псориатическая триада и феномен изоморфной реакции Кебнера, наличие выраженных субъективных признаков).

5. Ухудшение (нарастание экссудативных явлений со стороны псориатических высыпаний, быстрый рост и слияние папул и бляшек в диффузные очаги вплоть до развития вторичной эритродермии, появление признаков пустулизации, усиление субъективных ощущений, нарастание симптомов интоксикации).

Методы исследования

Исследование молекул средней массы в сыворотке крови проводили по методу Н.И.Габриэляна и соавт. (1985). Концентрацию малонового диальдегида в цельной крови определяли по методу М.С.Гончаренко, А.М.Лапшиновой (1985). Активность церулоплазмина определяли по методу Ravina в модификации С.В.Бестужевой В.Г.Колб (1976). Исследование миелопероксидазы лейкоцитов проводили методом Graham-Knoll [Меньшиков В.В., 1987]. Содержание ЦИК в сыворотке крови определяли с помощью методики Ю.А.Гриневич, А.Н.Алферова (1981).

Для определения содержания Ig А, Ig М, Ig G, а также подклассов Ig G в периферической крови применяли метод твердофазного иммуноанализа. Использовали готовые диагностические наборы «Ig A-ИФА-БЕСТ-стрип», «Ig M-ИФА-БЕСТ - стрип», «IgG-ИФА-БЕСТ-стрип», а также «подклассы Ig G-ИФА-БЕСТ» (производитель ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирская обл., г. Кольцово). Для оценки содержания изучаемого цитокина ФНО-б в сыворотке крови применяли метод твердофазного иммуноферментного анализа. Для исследования использовали готовые диагностические наборы «б-ФНО-ИФА-БЕСТ» (производитель ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирская обл., г. Кольцово).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета прикладных программ “Med_Stat” (версия 8) для IBM PC - совместимых компьютеров. Использовали параметрические (общепринятый t-критерий Стьюдента; коэффициент парной корреляции между различными показателями) и непараметрические (коэффициент ранговой корреляции Спирмэна) математические критерии. Для графического отображения результатов применяли программу «Microsoft Excel XP™».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-биохимические и иммунологические аспекты

эндогенного токсикоза при псориазе

Уровень молекул средней массы в периферической крови у больных псориазом в фазе прогрессирования дерматоза был достоверно выше показателя в группе контроля, составляя 0,3270,014 ед (у доноров - 0,2210,014 ед; p<0,005), что указывает на развитие эндогенной интоксикации в организме обследованных пациентов.

Проявления эндотоксикоза в фазе прогрессирования процесса регистрировались практически при всех клинических формах псориаза. Установлено, что при вульгарной и себорейной разновидностях дерматоза явления эндогенного токсикоза выражены умеренно (p<0,05). При веррукозной и, особенно, экссудативной формах псориаза наблюдается дальнейшее увеличение количества олигопептидов средней молекулярной массы в кровяном русле (cоответственно p<0,05 и p<0,025), что также сопровождается манифестацией неспецифических клинических симптомов эндотоксикоза .

По полученным нами данным выраженность эндотоксикоза связана с распространенностью эффлоресценций на коже. Наиболее значительно содержание молекул средней массы увеличивалось при диффузном характере кожного процесса (0,3070,018 ед; p<0,005).

Тяжесть течения дерматоза, качество жизни больных псориазом существенным образом варьировали в зависимости от выраженности эндогенного токсикоза в организме (рис. 1). Содержание молекул средней массы в периферическом кровотоке было наиболее высоким при значениях индекса PASI ?36 и индекса ДИКЖ ?21 (соответственно 0,3660,011 ед, p<0,005; 0,3480,012 ед; p<0,025).



Рис. 1. Концентрация молекул средней массы (ед) в сыворотке крови больных псориазом в зависимости от величины индекса PASI

Количественные значения индекса PASI находятся в прямой корреляционной зависимости с концентрацией интегрального показателя токсичности - молекул средней массы (r=+0,72; p<0,005). По мере нарастания выраженности эндогенной интоксикации в организме больных псориазом увеличивается величина индекса PASI. Установлено, что при значениях индекса PASI менее 25, эндогенный токсикоз протекает латентно и выявляется у пациентов лишь с помощью лабораторных методов. При дальнейшем увеличении данного индекса проявления синдрома эндогенной интоксикации манифестировали клинически и проявлялись в виде комплекса неспецифических симптомов ( слабость, разбитость, нарушение сна), что сопровождалось дальнейшим увеличением содержания молекул средней массы в периферической крови (p<0,05).

Псориатические эффлоресценции развиваются на фоне интенсификации процессов перекисного окисления липидов в тканях и избыточного накопления вторичных токсических продуктов в организме, о чем свидетельствует достоверное увеличение концентрации малонового диальдегида в периферической крови обследованных лиц до 4,390,15 мкмоль/л; p<0,05 (в группе доноров - 3,490,12 мкмоль/л). Следует подчеркнуть, что по мере увеличения распространенности, нарастания степени тяжести клинического течения псориаза нами констатировано дальнейшее усиление выраженности реакций свободнорадикального окисления в виде прогрессирующего повышения содержания малонового диальдегида в кровяном русле (p<0,05).

В процессе корреляционного анализа было установлено, что реакции свободнорадикального окисления при псориазе в фазе прогрессирования взаимосвязаны с эндогенным токсикозом (r=+0,83; p<0,005). По мере интенсификации перекисного окисления липидов и прогрессирующего роста содержания вторичных продуктов липопероксидации в крови, степень выраженности эндотоксикоза увеличивается. В этой связи можно полагать, что индукция процессов перекисного окисления липидов является одним из механизмов развития эндотоксикоза, а по содержанию малонового диальдегида в кровяном русле можно косвенно судить о степени выраженности эндотоксикоза при псориазе.

Нами была изучена активность ферментативного звена антиокислительной системы. В кровяном русле у больных активность ключевого компонента антиокислительного пула - церулоплазмина была существенно ниже значений в контроле - 14,010,02 мг% (у доноров - 19,680,82 мг%; р<0,025). Показано, что реакция основного компонента системы биоантиоксидантов на усиление свободнорадикальных процессов при псориазе не однозначна. Нарушения окислительно-восстановительного равновесия в липидах биологических мембран, сопровождающиеся накоплением продуктов пероксидации в тканях сопровождаются компенсаторным увеличением продукции церулоплазмина.

Так, даже при вульгарной и себорейной формах псориаза, продолжительности рецидива менее 1-го месяца нами была выявлена активация антиоксидантной системы (табл.1).

Утяжеление клинического течения с развитием экссудативной и веррукозной форм дерматоза, сопровождающееся длительностью рецидива более 1 месяца на фоне существенного увеличения значений индекса PASI сопровождается прогрессирующим дефицитом церулоплазмина в кровяном русле (p<0,05).

Дисбаланс в системе биоантиоксидантов возможно косвенно влияет на процессы эндогенного токсикоза при псориазе. По мере нарастания дефицита церулоплазмина как ключевого компонента антиоксидантного пула в организме больных псориазом происходит усиление эндогенной интоксикации.

Таблица 1. Содержание церулоплазмина в ПЛАЗМЕ крови у здоровых лиц и БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ (мг%)

Обследованные лица	n	Mm	p
Доноры	25	19,680,82
Пациенты с псориазом, в том числе:	95	14,010,82	<0,01
- вульгарным	53	20,560,97	<0,025
- экссудативным	26	9,330,44	<0,025
- веррукозным	6	10,260,47	<0,05
- себорейным	10	20,891,03	<0,05
- с диссеминированным характером поражения кожи	87	17,430,76	<0,005
- с диффузным характером поражения кожи	8	12,890,88	<0,05
- с длительностью рецидива до 1 мес.	15	20,550,94	<0,05
- с длительностью рецидива 1 - 3 мес.	36	15,670,89	<0,05
- с длительностью рецидива 4 и более месяцев	44	9,700,82	<0,005
- со значениями PASI 12 - 25	37	18,351,45	<0,01
- со значениями PASI 26 - 35	41	11,410,50	<0,05
- со значениями PASI > 35	17	10,220,49	<0,05
- со значениями ДИКЖ 1-10	50	17,270,99	<0,05
- со значениями ДИКЖ 11-20	38	14,320,84	<0,05
- со значениями ДИКЖ 21-30	7	11,390,58	>0,05

Для выяснения роли иммунопатологических процессов в формировании эндогенного токсикоза при псориазе было проведено изучение содержания циркулирующих иммунных комплексов и различных иммуноглобулинов в кровяном русле у наблюдавшихся больных.

Концентрация ЦИК в периферическом кровотоке обследованных больных составила 54,131,41 усл.ед. (в группе доноров - 36,881,17 усл.ед.; p<0,025).

О развитии и прогрессировании аутоиммунных процессов при псориазе по мере утяжеления его течения свидетельствуют полученные нами данные о динамике содержания ЦИК в кровяном русле у изучаемой группы пациентов. Так, наиболее выраженное повышение концентрации ЦИК в периферической крови больных псориазом зафиксировано при диффузном характере кожного процесса, экссудативной и веррукозной клинических разновидностях дерматоза, сопровождающихся интенсивным зудом (p<0,05). Содержание иммунных комплексов в периферическом кровотоке прогрессивно увеличивается по мере утяжеления псориатического процесса и ухудшения качества жизни больных, оцениваемых по значениям индексов PASI и ДИКЖ. Также при математическом анализе установлено, что концентрация ЦИК в сыворотке крови находилась в тесной взаимосвязи с маркерами эндотоксикоза (r=+0,83; p<0,005).

При изучении гуморального звена иммунитета нами выявлено значительное превышение сывороточной концентрации Ig A (5,410,38 мг/мл; у доноров - 1,720,34 мг/мл; p<0,005) на фоне резкого понижения уровня Ig G (4,180,16 мг/мл; у доноров - 9,690,54; p<0<001) и неизменного содержания Ig M в периферической крови. Следует отметить, что по мере утяжеления клинических форм и течения дерматоза, увеличения площади пораженной кожи и продолжительности рецидива, ухудшения качества жизни происходило прогрессирующее снижение уровня Ig G в сыворотке крови и нарастание концентрации Ig A в крови (p<0,05).

Однонаправленные средние положительные корреляционные взаимосвязи установлены между концентрацией Ig A в крови, формой псориаза (r=+0,50; p<0,05), а также распространенностью псориатических высыпаний (r=+ 0,49; p<0,025) и величинами индексов PASI (r= +0,63; p<0,01) и ДИКЖ (r= +0,57; p<0,001). По мере увеличения количества Ig A в периферическом кровотоке у больных псориазом утяжеляется клиническая форма дерматоза, увеличивается распространенность эффлоресценций на коже и величина индекса PASI. Также выявлены умеренные положительные ранговые корреляции между содержанием Ig A и молекул средней массы в сыворотке крови (r= +0,60; p<0,005). Увеличение в периферическом кровотоке количества Ig A одновременно сопровождается нарастанием сывороточной концентрации универсального биохимического маркера токсичности - молекул средней массы. Последнее обстоятельство указывает на существование патогенетической взаимосвязи между изменением величины содержания Ig A в кровяном русле и развитием эндогенного токсикоза в организме больных.

В процессе математического анализа установлена высокая отрицательная ранговая корреляционная взаимосвязь между содержанием Ig G в сыворотке крови и величиной индекса PASI (r= -0,83; p<0,025). По мере утяжеления псориаза в периферическом кровотоке у больных псориазом нарастает дефицит содержания Ig G. Также выявлена разнонаправленная умеренная корреляционная зависимость между концентрациями Ig G, молекул средней массы и малонового диальдегида в периферической крови (соответственно r= -0,63; p<0,025 и r= -0,49; p<0,05). По мере увеличения содержания в кровяном русле молекул средней массы, а также биохимического маркера эндотоксикоза - малонового диальдегида, у больных псориазом прогрессивно нарастает дефицит Ig G в сыворотке крови. Учитывая, что Ig G принадлежит важнейшая роль в формировании тканевой антитоксической защиты в организме, следует полагать, что у больных псориазом данные процессы в тканях существенно нарушены.

Нами был изучен уровень субпопуляций Ig G, что представлялось необходимым для понимания механизмов, лежащих в основе дефицита Ig G при псориазе, и роли данного иммуноглобулина в формировании эндогенного токсикоза в организме пациентов.

Нами констатированы статистически достоверные снижения концентраций IgG1 (1,91±0,11мг/мл; у доноров - 6,74±0,21 мг/мл; p<0,005), IgG2 (0,85±0,06 мг/мл; у доноров - 2,34±0,15мг/мл; p<0,001), IgG3 (0,32±0,02 мг/мл; у доноров - 1,16±0,07мг/мл; p<0,005) в периферической крови больных псориазом, а также значительное повышение уровня IgG4 (1,87±0,13 мг/мл; у доноров - 0,34±0,03 мг/мл; p<0,01). Наиболее низкие сывороточные значения для IgG1, IgG2, IgG3 и высокие для IgG4 установлены при веррукозной и экссудативной формах заболевания, диффузном характере поражения кожи (p<0,05). Нарастание воспалительной реакции в эпидермисе одновременно сопровождалось снижением IgG3 и повышением уровня Ig G4 в сыворотке крови, а усиление пролиферации клеток эпидермиса - понижением IgG3 в кровяном русле (p<0,05). Выявленные нарушения достигали максимальной степени при значениях индекса PASI ?35 и индекса ДИКЖ?21 (табл. 2).

Нами было также исследовано содержание ФНО-б, участвующего в формировании иммунологических сдвигов при псориазе. Установлено, что его уровень возрастал почти в два раза (p<0,005). Увеличение площади поражения кожного покрова, усиление воспалительных и пролиферативных процессов в эпидермисе, увеличение значений индексов PASI и ДИКЖ у больных сопровождалось увеличением концентрации ФНО-б в периферическом кровотоке (p<0,05). Содержание ФНО-б в крови было наиболее высоким при веррукозной и экссудативной формах дерматоза, продолжительности обострения заболевания от 4-х и более месяцев, при тяжелом течении псориаза, соответствующим значениям PASI от 35 и более, и, наконец, при значительном снижении ДИКЖ до 21 и ниже (p<0,05). При математическом анализе установлена однонаправленная ранговая корреляционная взаимосвязь между формой псориаза и уровнем ФНО-б в сыворотке крови (r=+0,88; p<0,05). По мере нарастания экссудации и усиления пролиферативных процессов в эпидермисе содержание ФНО-б в крови достоверно повышалось, отражая интенсификацию иммунопатологических реакций в организме больных псориазом.

Выявлены однонаправленные положительные корреляции между концентрациями молекул средней массы и малонового диальдегида, ЦИК и ФНО-б в крови (соответственно r= +0,53; p<0,01, r= +0,49; p<0,05). Нарастание процессов эндогенного токсикоза, усиленной липопероксидации и иммунных сдвигов в организме больных псориазом сопровождались гиперпродукцией провоспалительного цитокина ФНО-б в организме больных.

Также установлены отрицательные корреляционные связи между недостаточностью антитоксической защиты в виде дефицита Ig G и Ig G-2 и увеличением содержания растворимого медиатора воспаления ФНО-б при данном дерматозе (соответственно r= -0,55; p<0,01 и r= -0,61; p<0,05).

Токсические метаболиты, поступающие в кровоток, приводят к компенсаторному напряжению защитных антитоксических систем организма. Установленные нами механизмы развития эндотоксикоза у пациентов, страдающих псориазом, представлены на схеме (рис. 2).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 2. Патохимические и иммунные механизмы эндогенного токсикоза при псориазе

Изучение сравнительной эффективности полиоксидония и гепона у больных псориазом

Следующим этапом исследования являлось изучение сравнительной эффективности и безопасности применения иммуномодулирующих средств полиоксидоний и гепон у больных псориазом в фазе прогрессирования заболевания на фоне проводимой стандартной терапии.

Группы наблюдения были стандартизованы следующим образом: пациенты 1 группы на фоне стандартной терапии получали полиоксидоний по 6 мг в 2мл изотонического раствора натрия хлорида внутримышечно через день в течение 20 дней, больные 2 группы

- получали гепон по 10 мг перорально 2 раза в день в течение 20 дней, 3 группа больных получала стандартную терапию. Фармакотерапевтические группы больных были сопоставимы между собой как по возрастно-половому составу, так и по основным клиническим симптомам и особенностям течения псориатического процесса.

Наиболее статистически значимые сдвиги, свидетельствующие о нормализации интегрального маркера токсичности - молекул средней массы - были зарегистрированы у пациентов, получавших полиоксидоний (до лечения 0,3360,029 ед.; после лечения 0,2190,009 ед.; р<0,001). При этом, препарат не только нормализовал содержание молекул средней массы в периферическом кровотоке, но и эффективно устранял клинические симптомы эндогенной интоксикации у больных.

Уровень молекул средней массы на фоне терапии гепоном уменьшался в меньшей степени, сохранялись неспецифические симптомы эндотоксикоза (соответственно: до лечения 0,3320,024 ед.; после курса терапии 0,2510,01 ед.; р<0,025 и до лечения 0,3170,021 ед.; после лечения 0,2630,026 ед.; р<0,025).

Фармакотерапия с применением полиоксидония оказывала благоприятное влияние на процессы свободнорадикального окисления в организме, о чем свидетельствовала нормализация содержания в кровяном русле вторичного продукта липопероксидации - малонового диальдегида (до лечения 4,650,26 мкмоль/л; после - 3,460,13 мкмоль/л; р<0,005).

При включении в схему терапии гепона во второй группе больных концентрация малонового диальдегида составила: до лечения 4,680,22 мкмоль/л; после - 3,770,28 мкмоль/л; (р<0,05).

В первой группе больных, получавших дополнительно полиоксидоний, нами получены данные, свидетельствующие о наиболее выраженной нормализации уровня церулоплазмина (до лечения - 11,230,78 мг%; после лечения - 19,310,92 мг%; р<0,005).

При проведении стандартной терапии ( в третьей группе наблюдения) и на фоне терапии гепоном выявлено частичное повышение активности церулоплазмина, которая, однако, не достигала величин, зарегистрированных у здоровых лиц (p<0,05).

При исследовании влияния терапии иммуномодуляторами на содержание иммунных комплексов, иммуноглобулинов A, M, G, отдельных субклассов Ig G в кровяном русле наиболее значимые результаты были получены у лиц, в лечении которых использовали полиоксидоний. В частности, об этом свидетельствовало снижение до физиологических значений количества ЦИК (до лечения 58,261,07 ед.; после фармакотерапии - 37,181,10 ед.; p<0,01)., Ig A (до терапии 5,490,21 мг/мл; после - 1,890,19 мг/мл; p<0,01), Ig G (до лечения - 3,890,3 мг/мл; после лечения - 9,210,22 мг/мл; p<0,005) и устранение дисбаланса субклассов Ig G (p<0,05) в периферической крови после курса проведенного лечения.

На фоне проводимой стандартной терапии и терапии гепоном, нами не выявлено эффективного нормализующего влияния на содержание ЦИК, Ig A, Ig M, Ig G и субклассов Ig G в крови (p>0,05).

В группе больных, получавших в комплексе терапии препарат полиоксидоний, наблюдали наиболее отчетливое изменение концентрации ФНО-б (до лечения - 53,141,07 пкг/мл; после лечения 30,071,26 пкг/мл.; р<0,005).

В фармакотерапевтической группе пациентов, принимавших гепон, изменение количества ФНО-б в сыворотке крови было выражено в меньшей степени (до лечения - 51,061,22 пкг/мл.; после лечения - 38,941,14 пкг/мл ед.; р<0,025).

В группе больных, лечение которых проводилось по стандартной схеме, содержание ФНО-б в кровяном русле достоверно уменьшилось, хотя и менее значительно, чем в первой и второй группах на фоне применения полиоксидония и гепона.

Нами проведен сравнительный анализ клинической эффективности и безопасности применения полиоксидония , гепона и стандартной терапии у больных псориазом.

Для анализа клинической эффективности проводимой терапии в различных группах пациентов, страдающих псориазом, нами проведена оценка изменения площади пораженной псориазом кожи по шкале BSA, степени тяжести псориаза по индексу PASI и оценка качества жизни с помощью индекса ДИКЖ на 1 и 21 сутки стационарного лечения (до и после проводимой терапии).

Наиболее значительная статистически достоверная положительная динамика (p<0,005) в виде уменьшения площади пораженной кожи, оцениваемая с помощью BSA, была отмечена у больных псориазом, получавших полиоксидоний (рис.4 ). В группе пациентов, получивших гепон, после курса лечения индекс BSA оставался выше величины, зарегистрированной у лиц, получавших полиоксидоний (р<0,05). Наименее отчетливое изменение величины BSA (p<0,025) было отмечено в группе больных псориазом на фоне стандартной терапии.

Таким образом, наиболее отчетливое уменьшение площади пораженной псориазом кожи в процессе фармакотерапии происходило у пациентов, получавших полиоксидоний. При использовании гепона в составе комплексной терапии индекс BSA у больных уменьшался в меньшей степени.

Рис.3. Динамика индекса BSA (%) у больных псориазом на фоне фармакотерапии с применением полиоксидония, гепона и стандартной терапии

Величина индекса PASI до лечения в группе больных, получающих полиоксидоний составила 38,7±1,56%; гепон - соответственно 35,97±1,05%; стандартную терапию - 36,41±1,26%. После проведенного курса терапии во всех трех фармакотерапевтических группах больных было констатировано статистически достоверное уменьшение абсолютных значений индекса PASI. При этом, наиболее отчетливое снижение величины индекса PASI до 9,53±0,87 (p<0,001) наблюдали на фоне применения полиоксидония. В группе больных, получавших гепон, снижение величины индекса PASI было менее выраженным (15,73±0,94%; p<0,025). Использование стандартной медикаментозной терапии в наименьшей степени оказало влияние на величину PASI (21,51±0,93%; p<0,05). Таким образом, в группах пациентов, получавших полиоксидоний, гепон и стандартную медикаментозную терапию, величина индекса PASI уменьшилась соответственно в 4 раза, 2,3 раза и в 1,69 раз по сравнению с аналогичным показателем до лечения.

Оценка качества жизни пациентов оценивалась нами с помощью индекса ДИКЖ на фоне проводимой фармакотерапии.

Установлено, что применение полиоксидония наиболее благоприятно влияло на качество жизни больных псориазом (ДИКЖ до лечения - 23,42±0,86 ед., после лечения - 4,36±0,39 ед.; p<0,001). При использовании гепона и стандартной терапии индекс ДИКЖ уменьшался в меньшей степени (соответственно до лечения - 21,0±0,99 ед. и 21,07±1,02 ед.; после лечения - 8,75±0,58 ед.; p<0,025 и 8,15±1,02 ед., p<0,05).

Таким образом, результаты проведенного исследования сравнительной клинической эффективности лечения пациентов различных терапевтических групп свидетельствуют о более раннем разрешении псориатических высыпаний на коже у больных псориазом, получавших в составе комплексной терапии полиоксидоний. Использование гепона в меньшей степени оказывало благоприятное влияние на динамику площади псориатических высыпаний на коже, на степень тяжести дерматоза.

Положительный эффект (клиническое разрешение, значительное улучшение, улучшение) при использовании полиоксидония был достигнут в 100% наблюдений; гепона - в 87,5%; стандартной терапии - в 85,3%. Ухудшение заболевания после применения полиоксидония и гепона нами зарегистрировано не было, в то время как его наблюдали в группе больных на фоне стандартной терапии в 2,4% случаев.

Таким образом, полученные результаты исследования свидетельствуют о клинической эффективности полиоксидония и гепона в составе комплексной терапии больных псориазом в фазе прогрессирования заболевания. Полиоксидоний в используемой схеме способствует более раннему разрешению псориатических высыпаний на коже, благоприятно влияет на процессы эндотоксикоза. Применение гепона при псориазе в меньшей степени оказывает положительное влияние на разрешение псориатических высыпаний у больных и лишь частично купирует эндогенный токсикоз.

По результатам работы нами разработан алгоритм рациональной фармакотерапии больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом (рис. 4)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 4. Алгоритм рациональной фармакотерапии больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом

Таким образом, для проведения рациональной фармакотерапии больных псориазом , ассоциированным с эндогенным токсикозом необходимо учитывать тяжесть псориатического процесса (с помощью индекса PASI), качество жизни пациентов (с помощью индекса ДИКЖ), а также содержание в периферической крови молекул средней массы и субкласса Ig G-2. При значениях индекса PASI ?26, либо величине индекса ДИКЖ ?11 больному псориазом целесообразно назначить раствор полиоксидония внутримышечно 6 мг через день; на курс - 10 инъекций. При величине индекса PASI ?25 необходимо определить концентрацию субкласса Ig G-2 в сыворотке крови. Если содержание субкласса Ig G-2 в периферическом кровотоке составляет ?0,82 мг/мл, больному следует назначить полиоксидоний по вышеназванной схеме; если ?0,83 мг/мл - целесообразно применить гепон по 10 мг 2 раза в сутки в течение 20 дней перорально. При значениях индекса ДИКЖ ?10 для проведения рациональной фармакотерапии необходимо определить концентрацию молекул средней массы в кровяном русле. Если количество молекул средней массы в кровяном русле составляет ?0,251 ед. - назначают полиоксидоний; при ?0,250 - рациональнее назначить гепон.

ВЫВОДЫ

У больных псориазом в фазе прогрессирования заболевания развивается синдром эндогенной интоксикации, обусловленный накоплением токсических продуктов в периферическом кровотоке, требующий адекватной фармакологической коррекции.

Активация процессов свободнорадикального окисления (повышение концентрации малонового диальдегида, уровня молекул средней массы), ферментативная недостаточность системы биоантиоксидантов ( снижение уровня церулоплазмина), нарушения гуморального звена системы иммунитета (повышение уровня ЦИК, Ig A, снижение уровня IgG на фоне дисбаланса его субпопуляций и нарастания уровня IgG-2) являются ведущими патогенетическими механизмами формирования эндогенного токсикоза при псориазе.

Клиническая форма псориаза, распространенность эффлоресценций на коже, длительность очередного обострения, тяжесть течения дерматоза и качество жизни пациентов находятся в прямой зависимости от выраженности эндогенного токсикоза. Оценка тяжести течения псориаза ( с помощью индекса PASI), качества жизни пациентов (с помощью индекса ДИКЖ), а также определение концентраций молекул средней массы и Ig

G-2 в кровяном русле являются важными критериями стратификации рациональной фармакотерапии больных.

Применение полиоксидония в дозе 6 мг внутримышечно через день курсом лечения 10 инъекций и гепона в дозе 10 мг перорально два раза в день в течение 20 дней в составе комплексной стандартной терапии псориаза в фазе прогрессирования заболевания повышает клиническую эффективность терапии псориаза, нормализует проявления эндотоксикоза и улучшает качество жизни.

Разработан алгоритм рациональной фармакотерапии больных псориазом с учетом выраженности эндотоксикоза, тяжести течения дерматоза, качества жизни больного (рис.4).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Оценка метаболических (молекулы средней массы, малоновый диальдегид, церулоплазмин) и иммунологических ( ЦИК, Ig A, Ig G и его субпопуляции) сдвигов в организме больных псориазом, связанных с эндогенным токсикозом, необходима для оптимизации фармакотерапии.

Для стратификации рациональной фармакотерапии больных псориазом в фазе прогрессирования заболевания целесообразно определять величины индексов PASI и ДИКЖ, отражающих тяжесть кожного процесса и качество жизни.

Для рациональной фармакотерапии больных псориазом рекомендуется применять алгоритм, учитывающий выраженность эндотоксикоза, тяжесть псориатического процесса (с помощью индекса PASI), качество жизни пациентов (с помощью индекса ДИКЖ), а также содержание в периферической крови молекул средней массы и субпопуляции Ig G-2 (рис.4).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. О синдроме Бехчета / Суворов А.П., Оркин В.Ф., Завьялов А.И., Бакулев А.Л., Глыбочко Г.Х. // Казанский медицинский журнал. 1998. - Том 79. - № 3. - С. 213-214.

2. Псориаз: эффективность фармакотерапии полиоксидонием / Свистунов А.А., Глыбочко Г.Х. // Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 85 -летию кафедры дерматовенерологии Омской мед. академии. Омск, 2005.- С. 167-168.

3. Некоторые клинико-биохимические и иммунологические аспекты эндогенного токсикоза при псориазе / Глыбочко Г.Х., Свистунов А.А. // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Кемерово, 2006. - С. 65-67.

4. О биологических механизмах эндогенного токсикоза при псориазе / Свистунов А.А., Глыбочко Г.Х. // Социально значимые заболевания в дерматологии. Диагностика, терапия и профилактика. Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии. Москва, 2006. - С.112-113.

5. О клинической эффективности и безопасности препарата полиоксидоний при псориазе // Социально значимые заболевания в дерматологии. Диагностика, терапия и профилактика. Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии. Москва, 2006. - С. 36-37.

Размещено на Allbest.ru

...