Применение бензофурокаина при хирургическом лечении оториноларингологических заболеваний

Размещено на http://www.allbest.ru/

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Применение бензофурокаина при хирургическом лечении оториноларингологических заболеваний

14.00.04 - болезни уха, горла и носа

Горбоносов Игорь Валентинович

Научный руководитель - Заслуженный врач Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор Н.И.Муратов

Краснодар, 1995

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Бензофурокаин и его фармакологические свойства

На кафедре фармакологии Винницкого медицинского института под руководством профессора А.А. Столярчука при исследовании биологической активности 41 производного бензофурана было выявлено соединение - этилового эфира 5-гидрокси-6-диметиламинометил-2-метил -4-хлорбензофуран 3-карбоновой кислоты тартрат, получивший название бензофурокаин. Он представляет собой белый с кремовым оттенком или светло-кремового цвета мелкокристаллический порошок, хорошо растворимый в воде, горьковатого вкуса, без запаха. Бензофурокаин и его растворы устойчивы при хранении в укупоренной стеклянной таре. При исследовании возможности получения инъекционной формы бензофурокаина было установлено, что 1% водный раствор его гидролизуется и окисляется при хранении, появляется опалесценция и изменяется цвет раствора. Гидролиз раствора замедляется в кислой среде, поэтому раствор для инъекций подкисляют. Проверка на стабильность 1% раствора бензофурокаина для иньекций показала, что он сохраняет активность при 20-минутном кипячении и хранении в течение 2-х лет.

Бензофурокаин прошел клиническое изучение и рекомен-дован для применения в медицинской практике [ Лазарева Е.В. и др, 1989]. Инструкция по применению бензофурокаина (benzofurocainum) утверждена Фармакологическим комитетом Министерства Здравоохранения РСФСР 20 апреля 1989 г. Тестирование препарата на животных показало, что бензо-фурокаин не обладает ни тератогенным, ни эмбриотоксичес-ким действием [Храпцун В.А., 1990], не является мутаге-ном, не оказывает неблагоприятного влияния на хромосомный аппарат метафазных пластинок костного мозга крыс и не вызывает аллергических реакций [Столярчук В.А., Лысая Н.А., 1990; Галенко-Ярошевский П.А., 1990].

Как показано П.А.Галенко-Ярошевским (1993), в услов-но-терапевтических дозах он не изменяет состава форменных элементов периферической крови и не нарушает гистологи-ческую структуру внутренних органов. Установлено также, что бензофурокаин в 0.25 и 0.5% растворах при внутрикож-ном введении кроликам не оказывает раздражающего дейст-вия, а в 1% концентрации проявляет слабое или очень слабое, в то время как новокаин вызывает подобный эффект уже в 0.5% растворе в половине опытов и в большинстве случаев - в 1%. Бензофурокаин в концентрациях, вызывающих выраженную анестезию (0,5-1% растворы), не оказывает существенного раздражения кожи и не нарушает гистологи-ческую структуру скелетных мышц. После внутривенного введения бензофурокаин определяется во влаге передней камеры глаза через 15 мин. и сохраняется в плазме крови через 8 часов [Разик А. и соавт., 1993].

Бензофурокаин обладает обезболивающим (центральным и периферическим), антиаритмическим (противофибриллятор-ным), антиангинальным, противовоспалительным, противошо-ковым действием, благоприятно влияет на микроциркуляцию и кислородный режим органов [Таратута Т.В., 1990; Салдан И.Р. и соавт., 1990; Степанюк Г.И., 1989; Степанюк Г.И. и соавт., 1989, 1990, 1991; Столярчук А.А., 1990;Сторожук Б.Г., Васильева С.А., 1990; Биктимиров В.В. и соавт., 1990, 1991; Бобрук В.П., 1989, 1990; Долгов А.Н., Бобрук В.П., 1990; Кузнецова О.Ю. и соавт.,1991]. В отличие от современных антифлогистиков он в большей мере ингибирует синтез кининов, чем простагландинов, оказывает антисеро-тониновое действие и улучшает микроциркуляцию в ишемизи-рованных тканях. Полагают, что он является противовоспа-лительным препаратом нового типа [Столярчук А.А.,1990].

1.2 Местноанестезирующее действие бензофурокаина

При инфильтрационном, проводниковом и спинномозговом методах обезболивания в опытах на животных бензофурокаин превосходил новокаин по времени наступления и глубине анестезии в 1,5-3 раза, по длительности - в 2,5-4 раза, и был сопоставим с тримекаином. Он оказался менее токсичен (в 1,2-1,3 раза в сравнении с новокаином и в 1,5-2 раза с тримекаином) и имеет большую широту терапевтического действия (в 2,7 и 1,8 раза, соответственно). В 0,5% растворах бензофурокаин вызывал инфильтрационную анестезию через 4 минуты, а не через 3 и 5,4 минут после тримекаина и новокаина соответственно. При использовании 1% раствора бензофурокаина и тримекаина анестезия наступала через 1 минуту, а новокаина - 1,5 минуты. Растворы бензофурокаина совместимы с адреналином и оказывают в его присутствии более выраженное анестезирующее действие. Прибавление 0,1% раствора адреналина из расчета 10 мг на 1 мл увеличивало длительность анестезии в 7 раз [Степанюк Г.И. и соавт., , 989; Галенко-Ярошевский П.А., 1990]. Механизм его местноанестезирующего действия заключается в блокаде быстрых натриевых и медленных кальциевых каналов, нарушении процессов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования [Галенко-Ярошевский П.А., 1993].

На основании обобщений клинического материала, прове-денных Г.И.Абсаевой и Л.Н.Максимовой (1990) у 800 больных из 6 клинических учреждений, установлено, что бензофуро-каин в качестве средства для местной (инфильтрационной и проводниковой) анестезии обладает слабым местноанестези-рующим действием в концентрации 0,25% и более выраженным обезболивающим действием в 1% растворе. По критерию глубины анестезии бензофурокаин соответствует новокаину, но уступает тримекаину, хотя имелись сообщения о преиму-ществе бензофурокаина по сравнению с новокаином и триме-каином в отдельных случаях.

Продолжительность местного обезболивания при исполь-зовании бензофурокаина по данным этих авторов составляла 1-3 часа, хотя у некоторых больных обезболивающий эффект длился дольше. Из системных побочных эффектов отмечали головокружение и небольшое снижение артериального давле-ния (на 10 мм.рт.ст.). На всех клинических базах отмечено кратковременное ощущение жжения в месте инъекции, которое в 0,25-1,6% случаев сопровождалось небольшим отеком. Фар-макологический комитет констатировал наличие у бензофуро-каина местноанестезирующего действия. бензофурокаин анальгетический противовоспалительный

В.Л.Зимовский и А.Н.Кравчук (1990) сравнивали местно-анестезирующее действие бензофурокаина и новокаина при операциях по поводу различной хирургической патологии (грыжесечение, аппендэктомия, операции на щитовидной железе, ампутация конечностей и др.). Было установлено, что 0,5% раствор бензофурокаина вызывает более длительный анестезирующий эффект и анальгезию, продолжавшуюся до 2,5 часов после операции. У 38% оперированных инфильтрация мягких тканей раствором бензофурокаина сопровождалась появлением легкого покалывания или ощущением интенсивного жжения, длившегося 1,5-2 минуты, что вызывало беспокойст-во больных. При использовании 0,25% раствора анестетика обезболивание было недостаточным.

А.Я.Фищенко и соавт.(1990), изучая местноанестезиру-ющую активность бензофурокаина при общехирургических операциях, пришли к выводу, что он обладает достаточно выраженным анестезирующим действием при инфильтрационной (0,5% раствор) и проводниковой (1% раствор) анестезии. 0,25% раствор не всегда вызывал желаемый эффект. Авторы также отмечали длительную послеоперационную аналгезию (до 4-12 часов), засчет центрального обезболивающего действия препарата.

В.С.Арзуманов и соавт.(1983) применяли бензофурокаин для местной и проводниковой анестезии при обще- и микро-хирургических операциях: аппендэктомии, грыжесечении, эмбол- и тромбэктомии из магистральных артерий конечнос-тей, восстановительных микрохирургических операциях на сосудах, нервах и сухожилиях при острых и застарелых травмах конечностей, венесекции у 94 больных. Кроме того, раствор бензофурокаина использовали для проведения двусторонней паранефральной блокады с целью купирования приступов почечной колики. Наибольший местноанестезирующий эффект наблюдался при инфильтрационной анестезии 0,5% раствором, а при проводниковой анестезии - 1% раствором. Использование 0,25% раствора было малоэффек-тивным. Обезболивание наступало в ближайшие 3-5 минут и продолжалось 2-2,5 часа, после чего для поддержания ане-стезии дополнительно вводили бензофурокаин. Анестезия у всех больных была адекватна. Во время операции сохраня-лась обычная гемодинамика у 83 больных, у 7 отмечалось учащение сердечных сокращений и снижение артериального давления до 110/60 мм. рт.ст. Больные отмечали отсутствие болей в области вмешательства, чувство облегчения и успокоения, некоторые из них находились в дремотном состоянии несколько часов. Боль в ране появлялась через 4-8 часов после завершения операции. Авторы делают вывод о пригодности 0,5% раствора для адекватной местной инфильтрационной анестезии при хирургических вмешательствах и паранефральной блокады, а 1% раствора для проводниковой анестезии, и не рекомендуют применять 0,25% раствор, так как он не всегда дает адекватное обезболивание.

А.С.Черноусенко и соавт. (1987, 1988) применяли инфильтрационную анестезию бензофурокаином при проведении ряда стоматологических операций. Они отмечали поверхност-ный непродолжительный анестезирующий эффект в течение 7 минут, наступающий сразу после введения препарата, что позволяло безболезненно удалять зубы II-III степеней под-вижности а также производить вскрытие ретромолярных абс-цессов и периоститов. В то же время в послеоперационном периоде наблюдался длительный аналгетический эффект - до 6-8 часов, и уменьшение или отсутствие коллатерального отека в области оперативного вмешательства. Аналогичные результаты получены С.И.Зидра и А.С.Черноусенко (1990). При лечении пульпита методами витальной ампутации и экстракции бензофурокаин оказывал хорошее местноанестези-рующее действие, не вызывал аллергических реакций и быстро купировал воспалительный процесс [Камышникова И.О., 1990].

1.3 Центральное анальгетическое и противовоспалительное действие бензофурокаина

Г.И.Степанюк и соавт.(1986); В.П.Бобрук (1990) с помощью моделей болевых реакций, позволяющих оценить как периферический, так и центральный компоненты ноцицепции, установили, что бензофурокаин обладает также выраженным центральным анальгетическим действием. Это проявлялось в повышении порога болевой чувствительности как интактных, так и воспаленных тканей, уменьшении двигательных и поведенческих реакций, развивающихся в ответ на воздейст-вие болевых раздражителей. Анальгетическая активность бензофурокаина проявляется у животных с термической травмой и на фоне комбинированного радиационно-термичес-кого поражения. Болеутоляющий эффект его слабее, чем у морфина, но не уступает или превосходит в 2-3 раза действие амидопирина и других ненаркотических анальгети-ков [Столярчук А.А. и соавт., 1983].

В эксперименте было показано, что бензофурокаин оказывает более выраженное анальгетическое действие, чем вольтарен, индометацин, бруфен и бутадион [ Иванова Н.И., Степанюк Г.И., 1990, Степанюк Г.И., 1985; Степанюк Г.И. и соавт., 1986]. Механизм противовоспалительного и болеуто-ляющего эффектов бензофурокаина реализуется преимущест-венно за счет ингибирования синтеза и метаболизма кининов и в меньшей степени через подавление продукции проста-гландинов. Отсутствие у бензофурокаина свойства вызывать привыкание, сохранять и даже несколько повышать болеуто-ляющий эффект при сочетании с налорфином позволило отнес-ти его к ненаркотическим анальгетикам. На фоне действия дроперидола или этаминал-натрия величина анальгетического эффекта возрастает в 2 раза [Степанюк Г.И., 1988, 1990].

Бензофурокаин обладает выраженным противовоспалитель-ным действием, ненамного уступающим бутадиону и индомета-цину [Столярчук А.А. и соавт., 1983]. Он выгодно отлича-ется от нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) тем, что не вызывает деструктивных изменений во внутрен-них органах засчет усиления микроциркуляторных расст-ройств. Эти расстройства являются, вероятно, следствием торможения НПВС биосинтеза простагландинов как мощных регуляторов локального кровотока. В связи с этим назначе-ние НПВС целесообразно сочетать с введением препаратов (феникаберан и др.), улучшающих кровоснабжение и устраня-ющих гипоксию в органах. Очевидно, что оптимальным было бы сочетание в одном препарате противовоспалительных свойств с благоприятным влиянием на регионарный кровоток. Таким требованиям всецело отвечает бензофурокаин [Степа-нюк Г.И. и соавт., 1986; Луцюк Н.Б.и соавт., 1990]. В отличие от вольтарена и индометацина бензофурокаин не оказывал ульцерогенного действия, стимулировал репаратив-ные процессы при асептическом воспалении [Степанюк Г.И., Столярчук А.А., 1986]. При экспериментальном артрите у крыс, леченных бензофурокаином, тормозились процессы экс-судативного и пролиферативного синовиита [Пискун Р.П., 1990].

А.В.Ковальский (1990) приводит данные эксперименталь-ных исследований о противошоковом действии бензофурокаи-на. Использование его в качестве противошокового средства при экспериментальном турникетном шоке позволило предот-вратить развитие тяжелого шока более чем у половины жи-вотных. Бензофурокаин обладает более выраженным (по срав-нению с морфином) защитным действием.

В эксперименте на собаках применяли бензофурокаин для лечения острого панкреатита. Повышался процент выживаемо-сти, что свидетельствует о перспективности его использо-вания при данной патологии [Костюк Г.Я., Жученко С.П., 1990].

Как отмечают Г.И.Абсаева и Л.Н.Максимова (1990), анальгетическое действие бензофурокаина отмечено при болях, связанных с острой коронарной недостаточностью, панкреатитом, почечной и печеночной коликой, после стоматологических операций, при заболеваниях периферичес-кой нервной системы, артралгиях и пр. Эффект препарата зависит от его дозы. Он усиливается в комбинации с диазе-памом, дроперидолом, оксибутиратом натрия, спазмолитика-ми. Анальгетическое действие препарата выражено в большей степени при болях с преобладанием висцерального компонен-та, чем при соматических болях или болях при поражениях центральной нервной системы (таламические боли).

После общехирургических и стоматологических операций, выполненных под местной анестезией бензофурокаином, анал-гезия в послеоперационном периоде продолжалась от 2,5 часов [Зимовский В.Л., Кравчук А.Н., 1990] до 6-8 часов [Черноусенко А.С. и соавт., 1987, 1988; Арзуманов В.С. и соавт., 1983; Зидра С.И., Черноусенко А.С., 1990]. После общехирургических операций внутривенное капельное введе-ние 50-100 мл. 0,125% раствора бензофурокаина на 5% глюкозе вызывало анальгезию, поверхностный сон, прекращалась рефлекторная икота при брюшнополостных вмешательствах [Зимовский В.Л.,Кравчук А.Н., 1990].

При применении бензофурокаина для послеоперационного болеутоления его эффект был наиболее полным после опера-ций на пищеводе и желудке, а также у пациентов с послео-перационным перитонитом. В сочетании с оксибутиратом натрия в дозе 150 мг/кг бензофурокаин в дозе 10 мг/кг позволял создавать надежную антиноцицептивную защиту во время операции и на ближайшие 6-8 часов послеоперационно-го периода без других препаратов для болеутоления [Костю-ченко А.Л. и соавт., 1990].

В.Н.Новосельская и С.А.Рабинович (1990) производили сравнительную оценку анальгетического действия бензофуро-каина, тримекаина и новокаина, вводимых внутривенно в количестве 10 мл. 1% раствора для купирования боли после стоматологических операций у 182 больных. Сравнение с помощью психологического теста САН (самочувствие, актив-ность, настроение) показало, что при применении бензофу-рокаина расчетный показатель динамики улучшения состояния больных оказался выше на 60% по сравнению с новокаином и на 70% - по сравнению с тримекаином. Результаты исследо-ваний анальгетического действия препаратов на основе аналого-визуальной шкалы свидетельствуют о том, что при введении бензофурокаина и тримекаина полное снятие боли отмечалось у 60% больных, а новокаина - лишь у 30%. При этом средняя продолжительность безболевого периода при введении бензофурокаина составляла 3 часа, тримекаина - около 2 часов, новокаина - в среднем 1,5 часа.утривенном этих авторов, при исследовании корковых соматосенсорных вызванных потенциалов (метода, позволяю-щего исключить субъективные факторы в оценке анальгети-ческого действия препаратов), при внутривенном введении бензофурокаина, тримекаина и новокаина происходило умень-шение амплитудных значений соматосенсорных вызванных потенциалов, особенно поздних компонентов, но полностью они не подавлялись. Это свидетельствует об отсутствии полного торможения афферентных сигналов, что соответству-ет состоянию гипоальгезии и подтверждается при клиничес-кой оценке снятия болевого синдрома. Динамика показателей билирубина, остаточного азота и мочевины в крови свиде-тельствует о том, что применяемые 1% растворы бензофуро-каина, тримекаина и новокаина в количестве 10 мл. при внутривенном введении для послеоперационного болеутоления не оказывают отрицательного влияния на процессы метабо-лизма.

В.И.Бурля и Л.А.Венцковский (1990) применяли бензофу-рокаин в качестве аналгетика при заболеваниях и травмах нервной системы с резко выраженными болевыми синдромами - радикулитах, невралгиях тройничного нерва, травмах. Вве-дение 10-30 мл. 1% раствора внутримышечно или внутривенно оказывало сильный болеутоляющий эффект, сохранявшийся 10-20 часов после однократного введения. Оптимальной дозой препарата авторы считают 30 мл. 1% раствора. Его также применяли для анальгезии при обменно-дистрофическом поли-артрите, инкурабильных опухолях внутренних органов, опу-холях ЦНС. Наиболее выраженное анальгетическое действие отмечено при болевых синдромах, включающих в себя сосу-дистые компоненты [Бурля В.И. и соавт., 1986].

Клинические испытания бензофурокаина, проведенные в 1983-85 годах А.Л.Костюченко (1990) у 108 больных с выра-женным болевым синдромом различного генеза, позволили определить несколько перспективных направлений его приме-нения. Наиболее значительный болеутоляющий эффект препа-рата наблюдался в тех случаях, когда происхождение боле-вого синдрома можно было предположительно связать с накоплением брадикинина как основной алгогенной субстан-ции. Такое действие парентерально введенного бензофурока-ина отмечено в случаях острого или рецидивирующего панк-реатита, инфаркта миокарда, протекающего с явлениями кар-диогенного шока.

Препарат рекомендуют также для лечения болевого син-дрома у больных острым инфарктом миокарда и стенокардией. Он надежно купирует болевой синдром в дозе 1,5 мг/кг при внутривенном введении [Кузнецова О.Ю., Ландер Н.М., 1986, 1990; Лепешков В.М., 1990]. Болеутоляющий эффект достигал максимума на 30-й минуте [Кузнецова О.Ю. и соавт., 1991].

Применение местной анестезии бензофурокаином при стоматологических операциях предупреждало возникновение коллатеральных отеков в области хирургического вмешатель-ства, местной воспалительной реакции в периапикальных тканях после пломбирования каналов зубов [Зидра С.И., Черноусенко А.С., 1990; Черноусенко А.С. и соавт., 1987]. Использование его в лечении пульпита у пожилых людей быс-трее купировало воспалительный процесс в корневой пульпе, что позволяло сохранить ее жизнеспособность [Камышникова И.О., 1990]. Аппликации 1% раствора бензофурокаина устра-няли отек десневых сосочков и признаки воспаления при гингивитах [Косинская Г.В. и соавт., 1990]. По даным Ф.З.Савранского и соавт. (1990), введение бензофурокаина путем электрофореза на область десен при заболеваниях пародонта ускоряло процессы регенерации и сокращало сроки лечения.

Имеются сообщения о применении бензофурокаина в дер-матологии, гинекологии, пульмонологии и других областях медицины.

С.К.Псюк и С.Е.Бельц (1990) вводили 1% раствор бензо-фурокаина внутрикожно больным с псориазом. Наблюдалось быстрое обратное развитие псориатических элементов и ис-чезновение отека пораженных суставов.

Н.Н.Снегирев и соавт. (1993) применяли электрофорез 0,5% раствора бензофурокаина при лечении женщин с хрони-ческим воспалением гениталий. На фоне электрофореза уменьшались воспалительные инфильтраты, исчезала тяжесть внизу живота. Вызванные бензофурокаином благоприятные клинические изменения коррелировали с положительной динамикой большинства лабораторных показателей воспали-тельной реакции. СРБ до лечения во всех наблюдениях был положительным, после лечения - отрицательным. Включение инъекций бензофурокаина в комплекс лечения острых пневмоний и обструктивных бронхитов у детей приво-дило к более быстрому устранению симптомов интоксикации, укорачивало длительность заболевания [Биктимиров В.В. и соавт., 1990]. И.Р.Салдан и соавт. (1990) применяли внутримышечные инъекции бензофурокаина для профилактики и лечения воспа-лительной реакции при имплантации интраокулярных линз. Выраженность воспалительной реакции была меньшей и менее продолжительной. Авторы считают, что применение бензофу-рокаина может быть альтернативой использования в этих целях индометацина и системного назначения кортикостерои-дов внутрь.

1.4 Влияние бензофурокаина на сердечно-сосудистую систему

Полагают, что под влиянием бензофурокаина в патологи-чески измененных органах улучшаются процессы микроцирку-ляции [Пискун Р.П., 1990]. Бензофурокаин увеличивает моз-говой кровоток у животных с экспериментальным нарушением мозгового кровообращения. Объемная скорость мозгового кровотока возрастала на 60-70%, что достоверно выше, чем при введении курантила и папаверина. После его введения наблюдалось повышение напряжения кислорода в мозговой ткани, в то время, как папаверин и курантил не оказывали достоверного влияния на кислородное обеспечение головного мозга. Повышение напряжения кислорода в мозговой ткани на фоне увеличенного мозгового кровотока позволяло думать об отсутствии диспропорции между поступлением кислорода и его потреблением. Предполагают, что повышение мозгового кровотока при введении бензофурокаина не опосредуется че-рез ГАМК-рецепторы и обусловлено непосредственным рас-слабляющим влиянием его на сосуды мозга [Сторожук Л.А., 1982, 1984, 1990; Столярчук А.А., Сторожук Л.А., 1984].

П.А.Галенко-Ярошевский (1978) в опытах на изолирован-ных сосудах уха кролика установил, что бензофурокаин в концентрациях 1х10-6 и 1х10-5 не оказывает существенного влияния на тонус сосудистой стенки, а в разведении 1х10-4 проявляет тенденцию к сосудорасширяющему эффекту. При внутривенном введении препарата кроликам и кошкам в дозе 1 мг/кг не отмечалось выраженного влияния на дыхание и артериальное давление; в более высокой дозе он вызывал кратковременный гипотензивный эффект. Была выявлена пря-мая зависимость изменений дыхания и артериального давле-ния от дозы и скорости введения бензофурокаина.

По данным В.П.Бобрук (1989, 1990); В.П.Бобрук и соавт.(1989); В.П.Бобрук, А.А.Швырева (1991) бензофурока-ин оказывал положительное влияние на состояние микроцир-куляции в терминальном сосудистом русле брыжейки, улучшал реологические свойства крови и уменьшал воспалительную реакцию у животных с ожоговой болезнью, превосходя поли-глюкин. Бензофурокаин благоприятно влияет на состояние центральной гемодинамики - уменьшает частоту сердечных сокращений и повышает объем циркулирующей крови в остром периоде ожоговой болезни, что, по-видимому, связано с увеличением числа функционирующих капилляров и повышением кислородного резерва тканей [Долгов А.Н., Бобрук В.П., 1990].

При экспериментальном инфаркте миокарда бензофурокаин вызывал улучшение микроциркуляции как в зоне ишемии, так и в периинфарктной области, о чем свидетельствовало уменьшение отека и лейкоцитарной инфильтрации. При иссле-довании морфологических изменений в миокарде животных с экспериментальным инфарктом миокарда было отмечено селек-тивное ангиотропное свойство бензофурокаина. Под его действием резко уменьшался спазм артериол, парез венул, эритро- и лейкодиапедез через сосудистую стенку, что может быть связано со снижением деполимеризации соедини-тельной ткани средней оболочки сосудистой стенки. Умень-шение адгезивно-аггрегационных свойств тромбоцитов и предупреждение внутрисосудистого свертывания, по-видимому, обусловлено тем, что лечение бензофурокаином предот-вращает синтез тромбоксана А2. Под влиянием бензофурокаи-на происходит мобилизация сосудов коллатерального русла, увеличение числа активно функционирующих капилляров, сохранение очагов неповрежденной мышечной ткани. В целом компенсаторно-приспособительные реакции в самой зоне инфаркта протекали намного интенсивнее [Григорьева Н.Н. и соавт., 1988].

Активирующее влияние бензофурокаина на микрогемоцир-куляцию является одним из факторов, ускоряющих заживление переломов костей и ран. Изучая срастание костей у крыс в эксперименте, В.В.Орностай и Г.И.Степанюк (1991) отмечали активизацию регенераторных процессов под влиянием бензо-фурокаина.

Бензофурокаин обладает также противофибрилляторной активностью, не уступающей кордарону по величине, но менее продолжительным эффектом [Сторожук Б.Г., Васильева А.А., 1990]. Он улучшает коронарный кровоток и повышает интенсивность сердечных сокращений [Поп В.Ю. и соавт., 1993]. Под его влиянием значительно возрастает объемная скорость коронарного кровотока, в то время, как показа-тель потребления кислорода миокардом повышается значи-тельно меньше, что является важным признаком его анти-ангинальной активности [Каверина Н.В. и соавт., 1980].

По данным Г.И.Степанюка (1986), бензофурокаин (2,5 мг/кг) превосходил по противофибрилляторному эффекту лидокаин. Он также оказывал антиаритмическое и противо-фибрилляторное действие при хлоридкальциевой аритмии у белых крыс и высокой окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии у собак; угнетал проведение нервных импульсов по симпатическим и, в большей степени, пара-симпатическим ганглиям. В малых дозах (2 мг/кг) он акти-визировал, а в больших (10 мг/кг) - подавлял процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в миокарде и печени крыс. Фармакологический механизм его антиаритмического и антифибрилляторного эффекта включает в себя стабилизацию мембран, бета-адреноблокирующее действие, увеличение рефрактерного периода сердечной мышцы, торможение проведения импульсов по пучку Гиса. Бензофурокаин блокирует медленные кальциевые каналы, уменьшает энергетические потребности сердца в кислороде путем снижения нагрузки, с которой работает сердце, спо-собствует повышению функциональной активности интеркоро-нарных анастомозов.

И.Ф.Семененко и П.Ф.Колесник (1990) изучали влияние бензофурокаина на коньюнктивальную микрогемоциркуляцию, являющуюся косвенным отражением состояния микроциркуля-торного русла внутренних органов. После 12 дневной тера-пии у больных с остеохондрозом позвоночника и нейроцирку-ляторной дистонией увеличилось соотношение диаметров артериол и соответствующих венул бульбарной конъюнктивы, возросло число функционирующих капилляров, уменьшилось количество полей "облысения". У 43% обследуемых больных уменьшился периваскулярный отек, отмечено снижение выра-женности артериоло-венулярных анастомозов. Авторы делают вывод о положительном влиянии бензофурокаина на бульбар-ную микрогемоциркуляцию, что, по их мнению, является одним из механизмов реализации лечебного действия препа-рата.

Однократное внутримышечное введение 10 мл. 1% раство-ра бензофурокаина больным с дисциркуляторными энцефалопа-тиями различного генеза вызывало уменьшение субъективных ощущений, обусловленных нарушением мозгового кровообраще-ния (головокружение, головная боль, шум в ушах и т.д.), и улучшение реографических показателей: нормализацию формы пульсовых волн и сосудистого тонуса, улучшение венозного оттока. Таким образом, проведенные исследования свиде-тельствуют о положительном влиянии бензофурокаина на мозговое кровообращение, мозговые сосуды и оксигенацию мозговой ткани, что дает возможность рекомендовать препа-рат для широкого использования в неврологической практике [Сторожук Л.А., 1990].

В.П.Гаевой (1993) применял бензофурокаин для лечения лиц с нейросенсорной тугоухостью, цереброваскулярными расстройствами, нарушением центральной гемодинамики. Улучшение показателей реограммы сменялось четкой стабили-зацией мозгового кровообращения на адекватном уровне к концу курса лечения. Аудиометрия в расширенном диапазоне частот позволила выявить инициальные проявления регресса слуховых расстройств. Отмечен положительный эффект бензо-фурокаина не только на церебральную, но и на центральную гемодинамику, на что указывают данные проведенной транс-торакальной импедансной реоплетизмографии. Это выгодно отличает его от других вазоактивных средств. Автор отме-чает большую активность бензофурокаина в регуляции цереб-ральных ангиодисциркуляторных изменений в сравнении с тренталом, сермионом, кавинтоном и другими лекарственными средствами. Бензофурокаин обладает мембраностабилизирую-щим действием, то есть является средством, обеспечивающим структурную стабильность (путем ингибирования перекисного окисления липидов), либо антиоксидантом (ингибирует сво-боднорадикальное окисление, с одной стороны, увеличивает антиоксидантную защиту, активизируя фермент - каталазу, с другой). В отличие от сермиона и трентала бензофурокаин обладает не только мембраностабилизирующим действием, но и выступает в качестве антагониста кальция. Он влияет на гомеостаз кальция в организме путем воздействия на фер-менты, регулирующие обмен и транспорт кальция, а также на концентрацию ионизированного кальция в плазме крови.

О.Ю.Кузнецова и Н.М.Ландер (1986) после внутривенного введения бензофурокаина больным с острым инфарктом мио-карда наблюдали незначительную тенденцию к уменьшению частоты сердечных сокращений и АД, однако существенного влияния на эти показатели препарат не оказывал. Было также отмечено некоторое снижение ударного и систоличес-кого индексов. Изменения коэффициента интегральной тонич-ности показывали, что существенного влияния на сосудистый тонус введение бензофурокаина не оказывало. Авторы делают вывод, что применение бензофурокаина не сопровождается угнетением кровообращения.

Известно, что операционная травма приводит к суще-ственным изменениям в системе микроциркуляции. Так, B.Zweifach (1973) установил, что расстройства микроцирку-ляции (резкое уменьшение количества функционирующих капилляров, секвестрация форменных элементов крови) и расстройства кислотно-щелочного равновесия находятся в прямой зависимости. Первыми наступают изменения в системе микроциркуляции, а затем можно обнаружить и метаболичес-кие нарушения.

М.И.Кузин и соавт. (1972); В.Ю.Островский и С.З. Клецкин (1977) при исследовании бульбарной конъюнктивы у различных групп оперированных больных выявили у большин-ства из них более или менее выраженную вазоконстрикцию периферического сосудистого русла. Особенно резкую вазо-констрикцию наблюдали после наиболее травматичных опера-ций, а также при шоке и коллапсе. Спазм сосудов сопровож-дался уменьшением количества функционирующих капилляров в поле зрения, обеднением капилляроскопической картины сосудистыми элементами. Наиболее четко регистрируемым феноменом является внутрисосудистая агрегация эритроци-тов, что определяет глубину нарушения микроциркуляции.

В.И.Добровольский (1972) внутрисосудистую агрегацию в 1-е сутки после оперативных вмешательств обнаружил у 50% оперированных, на 3-и - у 72%, что объясняет снижением суспензионной стабильности эритроцитов в плазме, проявле-нием чего служит увеличение СОЭ, нарастание в плазме гло-булина, фибриногена и фибриногена Б. Спазм артериального колена и уменьшение числа функционирующих капилляров после тяжелых операций имели место и на 5-е сутки после-операционного периода.

А.К.Ревской и Г.Г.Савицкий (1983) представляют меха-низм развития сосудистых нарушений следующим образом. В ответ на операционную травму из мозгового слоя надпочеч-ников и из симпатических нервных окончаний наблюдается выброс в кровь катехоламинов и снижение процессов их инактивации ванилин-миндальной кислотой. Происходит спазм артериол кожи, почек и кишечника, а также большинства вен. Состояние ишемии вызывает местное образование и накопление кислых метаболитов, изменяющих чувствитель-ность спазмированных сосудов к катехоламинам. Поддержание состояния вазоконстрикции требует большого количества катехоламинов. Эти динамические изменения продолжаются до тех пор, пока артериолы не потеряют свой тонус (возможно, из-за местного лактоацидоза) и кровь не начнет депониро-ваться в зоне микроциркуляции, что нередко сопровождается повреждением эндотелия микрососудов, снижением притока крови к сердцу. Застой и гипоксия ведут к выходу жидкой части крови в ишемизированные ткани, сгущению крови и распространенному внутрисосудистому свертыванию. Так как в зоне спазма микрососудов образуется большое количество гистамина, то высокая степень проницаемости микрососудов, вазодилятащия и внутрисосудистая секвестрация крови являются характерными чертами нарушений микроциркуляции. Эти изменения обусловлены не непосредственно токсическим воздействием гистамина, а вызванным им венулярным спазмом. Гипоксия тканей, сопровождающая любое нарушение кровотока в системе микроциркуляции, в свою очередь стимулирует выброс гистамина, который является пусковым моментом нейрогуморальных реакций, поддерживающих образо-вание катехоламинов и вазоконстрикцию.

По данным Г.Г.Савицкого (1980) увеличение свертывае-мости у больных после различного рода оперативных вмеша-тельств обычно происходит к 3-5-му дню раннего послеопе-о ационного периода. А.Н.Филатов и М.Л.Котовщикова (1963) отмечают, что чем тяжелее хирургическое вмешательство, тем резче отклонения показателей свертывания крови. При операциях под местной анестезией они всегда отмечали ускорение свертывания крови. В большинстве случаев у больных с острыми заболеваниями брюшной полости повышение коагуляционных свойств крови обнаруживают еще до опера-ции, однако наиболее выражены они бывают на 3-5 сутки после операции. Тенденция к нормализации свертывающей системы крови обычно намечается на 5-7 сутки послеопера-ционного периода [Закиров Т.З. и соавт., 1978; Уточкин В.М., 1978].

Д.Н.Богоманова (1987) на основании своих исследований местной гемодинамики у больных с незаживающей трепанаци-онной полостью среднего уха, считает одним из факторов плохой эпидермизации послеоперационной полости среднего уха в разные сроки после санирующих операций нарушение местной и церебральной гемодинамики.

При оценке кровообращения в области наружного слухо-вого прохода и барабанной полости с помощью реографии ряд авторов [Бикбаева А.И., Чуйкин С.В., 1982; Плепис О.Я., 1988] отмечали снижение его показателей при хроническом отите. Это может быть связано как с наличием воспалитель-ной застойной гиперемии слизистой оболочки, так и с повышенным склерозированием кости сосцевидного отростка [Муратов Н.И., 1974]. Хирургическая санация среднего уха, по-видимому, еще более ухудшает условия кровоснабжения этой области. Последнее связано не только с повреждением ряда сосудов в месте оперативного вмешательства, но и с их рефлекторным спазмом, что снижает эффективность пери-ферической гемоциркуляции, вызывает рост метаболического ацидоза [Белоярцев Ф.Ф. и соавт., 1979].

Известно, что локальная гипоксия замедляет заживление любой раны. К.М.Фенчин (1979) считает, что кислородное снабжение раневых тканей играет решающую роль в процессе заживления раны. Поскольку при тимпанопластике формируют-ся лоскуты на питающей ножке (при пластике кожи наружного слухового прохода), а также используются свободные ткане-вые трансплантаты для создания неотимпанальной мембраны, указанные изменения отрицательно влияют на репаративно-регенеративные процессы в среднем ухе после хирургической санации, а также ухудшают условия приживления неотимпа-нального трансплантата при тимпанопластике.

1.5 Влияние бензофурокаина на репаративные процессы

В оториноларингологии проблема заживления операцион-ных ран при хирургическом лечении хронического гнойного среднего отита является актуальной. Несмотря на большое количество вариантов санирующих операций на среднем ухе, а также средств консервативного лечения, нередким исходом хирургического вмешательства является "болезнь трепанаци-онной полости". Среди причин, влияющих на процесс регене-рации полости после радикальной операции и простой трепа-нации сосцевидного отростка, большое значение придается характеру грануляционной ткани. Н.И.Муратов (1972, 1974), используя тактику двухэтапного хирургического лечения при хроническом гнойном среднем отите добился улучшения реге-нерации при выполнении мастоидопластики: на 14-й день созревания грануляций отмечалось появление клеток фибро-бластического ряда и развитие коллагеновых волокон, а на 16 день - образование зрелой грануляционной ткани с участками оссификации. Не меньшей проблемой является обеспечение приживления неотимпанального трансплантата при тимпанопластике.

Известна способность бензофурокаина стимулировать репаративные процессы в различных органах и тканях, поло-жительное влияние его на заживление ожоговых ран в экспе-рименте. При его введении наблюдалось более быстрое отторжение струпа, эпителизация и уменьшение раневой по-верхности засчет усиления регенераторных процессов в ожоговой ране [Бобрук В.П., 1989, 1990].

Бензофурокаин оказывает защитное влияние при экспери-ментальном термическом поражении. Его протекторное дейст-вие проявляется значительным уменьшением степени повреж-дения органов , а также более быстрым восстановлением нарушенной структуры и функции [Бобрук В.П. и соавт., 1992]. В дозе 30 мг/кг (внутрибрюшинно) уменьшается про-цент летальности в первые 2 часа после термической травмы в 4 раза по сравнению с контролем и ускоряется заживление ожоговой раны на 10 дней. У крыс бензофурокаин ускорял заживление механических кожных ран, стимулируя репаратив-ные процессы в кожных ранах механического генеза, прево-сходя по эффективности этаден и ксантинола никотинат [Орностай В.В., 1990].

Бензофурокаин обусловливал продление жизнеспособ-ности стенки тонкой кишки при экспериментальной острой кишечной непроходимости засчет повышения активности клеток генеративного ряда кишечных крипт. Это приводило к более быстрому восстановлению слизистой оболочки после операций на кишечнике [Степанюк Г.И., 1990]. Назначение бензофурокаина в послеоперационном периоде в дозе 10 мг/кг 3 раза в сутки уменьшало отек тканей, воспаление, некроз. Повышение регенераторных процессов способствовало быстрому восстановлению слизистой оболочки в зоне анасто-моза [Вильцанюк А.А. и соавт., 1993]. Активирующее влия-ние бензофурокаина на микрогемоциркуляцию является одним из факторов, ускоряющих заживление переломов костей и ран. Изучая срастание костей у крыс в эксперименте, отмечали активизацию регенераторных процессов под влия-нием бензофурокаина (В.В.Орностай, Г.И.Степанюк, 1991).о Бензофурокаин в эксперименте оказывал положительное влияние на течение хронической язвы желудка. Ускорение процесса регенерации язвенных дефектов сочеталось с улучшением микроциркуляции в стенке желудка, что способ-ствовало восстановлению функциональных свойств пораженной слизистой оболочки желудка. Бензофурокаин стимулировал репаративные процессы наравне с ксантинола никотинатом, превосходя по эффективности этаден [Степанюк Г.И. и соавт.,1993].

Механизм стимулирующего влияния бензофурокаина на ре-паративные процессы наиболее подробно изучен П.А.Галенко-Ярошевским (1978). Он исследовал его влияние на нуклеино-вый и энергетический обмен в печени и сердце крыс. Было установлено, что он вызывает повышение активности кислых ДНКазы и РНКазы и увеличивает содержание РНК в клетках печени, причем меньшие дозы (2 мг/кг) вызывали более вы-раженную активацию нуклеаз, чем высокие (10 мг/кг). Эти изменения позволяют говорить об активации протеосинтеза.

Известно, что нуклеиновые кислоты обеспечивают как сохранение и передачу генетической информации, так и син-тез белков - структурных (клеточных и неклеточных) и об-ладающих каталитическими свойствами [Грин Д., Гольдбер-гер Р., 1968; Temnin H.M., Mizutani S., 1970; Temnin H.M., 1971]. ДНК способна хранить информацию о специфич-ности синтезируемого в клетке белка, но сама непосредст-венного участия в этом синтезе не принимает. Синтез белка осуществляется и контролируется тремя видами РНК: инфор-мационной, рибосомальной и транспортной [Збарский И.Б., 1962, 1968]. Обмен нуклеиновых кислот в клетках происходит при участии специфических ферментов - нуклеаз, кото-рые расщепляют фосфодиэфирные межнуклеотидные связи внут-ри ДНК и РНК и отличаются строгой специфичностью [Шапот В.С., 1968; Ашмарин И.П., 1974].

По мнению Ю.М.Васильева (1984) активация есть репара-тивное явление. Активация включает программу деления клетки. Считается, что активация есть совокупность процессов, приводящих к переходу клеток из покоящегося состояния в пролиферативное. Деление клетки - лишь одно из звеньев в цепи адаптивных процессов, связанных с пере-программированием генома,которое начинается с его актива-ции.

При изучении литературных источников, посвященных вопросу активации ядер, обращает на себя внимание одно-типность процессов происходящих в клеточном ядре и цитоплазме. В ядре все начинается с изменения физикохими-ческих свойств ДНП. Это выражается в резком повышении сродства ДНК к интерколирующим лигандам, снижении термо-стабильности, кислотоустойчивости, гиперацетилированию ядерных белков, уменьшению степени анизотропии ДНК при окраске толлуидиновым синим при рН-5.0, что в немалой степени и определяет структурные измения хроматина. Следующим этапом является резкое нарастание синтеза всех видов ядерной РНК, затем начинается синтез ДНК и только за этим следует переход к пролиферации [Зеленин А.В. и др.,1985; Мантейфель В.М. и др., 1980; Comings D.E., 1980].

Таким образом, репаративный процесс носит закономерно-фазный характер. Эта фазность, применительно х ран была ции эпителия при заживлении гнойных ран была отмечена E.Peacoc и Winkle в 1970 году, которые морфологическими методами установили, что эпителизация ран включает в себя три процесса - миграцию клеток из зоны неповрежденной ткани, их дифференцировку и наконец пролиферацию. Цитохимические методы позволяют выявить более глубокие стороны этого явления.

Рассматривая вопрос о различных фракциях хроматина, необходимо упомянуть о процессе "активации хроматина". Подробную сводку данных по этому вопросу можно найти в обзоре А.В.Зеленина (1979). Понятие об активации хрома-тина было введено при изучении изменений, возникающих под влиянием стимула к пролиферации, в ядрах, казавшихся необратимо инактивированными. Было установлено, что акти-вация генетического аппарата, т.е. восстановление транск-рипционной активности хроматина, сопровождается изменени-ями его физико-химических свойств, в том числе понижением устойчивости хроматина к кислотному гидролизу при прове-дении реакции Фельгена. В связи с этим целесообразно было бы изучить состояние хроматина клеточных ядер на фоне лечения бензофурокаином.

Принято считать, что значительная часть окислительно-восстановительных реакций в клеточных элементах различных органов и тканей катализируется ферментами дегидрогеназного действия, которые по своему биологическому значению являются первыми компонентами многоступенчатой цепи пере-носа электронов. Одним из ключевых в комплексе ферментов дегидрогеназного действия является сукцинатдегидрогеназа (СДГ), которая участвует не только в процессах фермента-ю ивного дегидрирования субстрата, но и в непосредственном переносе водорода в цепи последующей передачи электронов цитохромной системе. Вместе с цитохромами и цитохромокси-дазой СДГ образует сукциноксидазную систему [Португалов В.В., Яковлев В.А., 1958; Соколовский В.В., 1971; Диксон М., Уэбб Э., 1961; Грин Д., Р. Гольдбергер, 1968]. Реак-ции биологического окисления,приводящие к образованию энергии двух групп ферментов специфических дегидрогеназ и ферментов цитохромной системы, - локализованы в структур-ных единицах митохондральных и ядерных мембран клеток [Ингрэм Л., 1964; Ренер Э., 1967; Покровский А.А. и соавт., 1970]. При усилении тканевого дыхания активность СДГ повышается. Степень активности этого фермента в тканевом срезе может служить индикатором цитратного цикла [Бернстон М., 1965].

На промежуточных этапах окислительных реакций, благо-даря наличию строго специфических ферментов дегидрогеназ-ного действия - НАД-Н2- и НАД-Ф-Н2-дегидрогеназ, образу-ются восстановленные формы пиридиндинуклеотидов (НАД-Н2 и НАД-Ф-Н2), которые принимают участие в цепи переноса электронов в промежуточных звеньях дыхательной системы и вместе с тем являются источником химической энергии, почти в таком же смысле, как и АТФ, так как они уникально приспособлены для обеспечения энергией большого количест-ва синтетических реакций в клетке [Арчаков А.И., 1975; Фетисова Т.В., Фролькис Р.А., 1976; Roberton A.M., Griffiths D.E., 1965; Moos D.W., 1968; Бернхард C., 1971].

Активность НАД-Н2- и НАД-Ф-Н2 дегидрогеназ может слу-жить показателем состояния окислительно-восстановительных процессов в клетке [Чекман И.С. и соавт., 1977; Мосс Д.В., Баттерворт П.Дж., 1978]. Одним из центральных фер-ментов энергетического обмена является АТФаза, которая играет существенную роль при использовании энергии мак-роэргических связей АТФ в организме [Хесин Р.Б., 1960; Поглазов Б.Ф., 1965; Дубинина Е.Е., 1975; Jones V.D. et al., 1963].

П.Я.Галенко-Ярошевский (1978), изучая влияние бензо-фурокаина на энергетический обмен в печени и миокарде крыс, показал, что бензофурокаин проявляет способность к стимуляции процессов протеосинтеза в печени и миокарде. В дозе 2 мг/кг он оказывает стимулирующее влияние на тка-невое дыхание и окислительное фосфорилирование; большие дозы (10 мг/кг), наоборот, вызывают угнетение этих про-цессов в миокарде и печени. Под влиянием малых доз бензо-фурокаина (2 мг/кг) повышается активность СДГ, НАД-Н2-дегидрогеназы в печени и СДГ в сердце, что можно рассмат-ривать как следствие стимуляции тканевого дыхания и окис-лительного фосфорилирования. Это в некоторой степени под-тверждается увеличением в обоих органах активности АТФ-азы, субстратом для которой является синтезируемая в про-цессе окислительного фосфорилирования АТФ. По-видимому, в результате стимуляции бензофурокаином тканевого дыхания повышается синтез и концентрация АТФ, что приводит к субстратному активированию АТФ-азы и последующему облег-чению транспорта Na+ и К+ через клеточные мембраны. Большие дозы бензофурокаина (10 мг/кг) оказывают скорее ак рицательное, чем положительное влияние на процессы тканевого дыхания в печени, так как при введении этих доз наблюдалось некоторое понижение активности СДГ и значи-тельное подавление НАД-Ф-Н2-дегидрогеназы при умеренном повышении активности НАД-Н2-дегидрогеназы и МАО. В мио-карде животных под влиянием бензофурокаина в дозе 10 мг/кг также отмечено некоторое понижение активности СДГ при неизмененной активности остальных исследованных фер-ментов (НАД-Н2-, НАД-Ф-Н2-дегидрогеназ и МАО). Необходимо отметить, что введение крысам больших доз бензофурокаина (10 мг/кг) как в печени, так и, особенно, в миокарде, приводит к снижению активности АТФ-азы. При этом, увели-чение в печени содержания гликогена можно объяснить пони-женным его использованием в качестве энергетического ма-териала, как следствие угнетения тканевого дыхания. бензофурокаин анальгетический противовоспалительный

Таким образом, приведенный обзор литературы показал, что бензофурокаин является новым фармакологическим препа-ратом, обладающим местноанестезирующим, центральным анал-гетическим и противовоспалительным действием, а также по-вышающим регенеративные процессы в ранах.

Бензофурокаин успешно применяется при многих хирурги-ческих и других заболеваниях. Что касается патологии ЛОР-органов, то каких-либо сведений в доступной литературе относительно использования бензофурокаина найти не уда-лось, что и побудило нас провести настоящее исследование.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абсаева Г.И., Максимова Л.Н. Клиническое примене-ние бензофурокаина в качестве анальгетика // Эксперимен-тальное и клиническое изучение бензофурокаина: Симпозиум-совещание.- Винница, 1990.- С. 3-4.

2. Абсаева Г.И., Максимова Л.Н. Результаты клиничес-кого изучения бензофурокаина в качестве местного анесте-тика // Экспериментальное и клиническое изучение бензофу-рокаина: Симпозиум-совещание.- Винница, 1990.- С. 4-5.

3. Алексанян И.В., Любимов Б.И., Евдокимов Е.А. и др. Профилактика и лечение микроциркуляторных нарушений в хи-рургической практике.- М., 1984.- 32 с.

4. Анохин М.И., Михельсон В.А., Немсадзе В.П. и др. Применение гипербарической оксигенации при лечении гной-ных ран у детей // В кн.: Труды 1-й Всесоюзной конферен-ции по ранам и раневой инфекции.- М.:Медицина, 1977.- С. 156-159.

5. Арзуманов В.С., Игнатенко С.Н., Кипренский Ю.В. Клиническое применение бензофурокаина для местной и про-водниковой анестезии при обще- и микрохирургических опе-рациях // Клин. хирургия.- 1983.- № 12.- С. 40.

6. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М., "Нау-ка", 1975.- 125 с.

7. Белозеров А.В. Фармакологические исследования местноанестезирующей активности мазей, содержащих произ-водные бензофурана: Дис. ... канд.мед.наук.- Краснодар, 1985.- 219 c.

8. Белоярцев Ф.Ф. Изменение показателей гемодинамики большого и малого круга кровообращения, контрактильного статуса миокарда и микроциркуляции под влиянием различных доз морфина. - Анестезиол. и реаним., 1979, №2, с.32-38.

9. Бикбаева А.И., Габбасова Н.Г., Цыглин А.А. Цереб-ральная и периферическая гемодинамика при комплексной те-рапии в сочетании с иглоукалыванием у больных хроническим гнойным мезотимпанитом // Вестн. оторинолар.- 1987.- №1.-C. 23-26.

10. Бикбаева А.И., Чуйкин С.В. Реоаурография при вос-палительных заболеваниях среднего уха: Метод.рекоменда-ции.- Уфа, 1982. -21с.

11. Биктимиров В.В., Сидорчук А.М., Полевой С.Л. Бен-зофурокаин в комплексной терапии бронхолегочных заболева-ний у детей // Экспериментальное и клиническое изучение бензофурокаина: Симпозиум-совещание.- Винница, 1990.- С. 6-7.

12. Биктимиров В.В., Сидорчук А.М., Полевой С.Л. Бен-зофурокаин как корректор нарушений гемомикроциркуляции при острых бронхолегочных заболеваниях у детей // Коррек-ция сердечно-сосудистых нарушений в клинике и эксперимен-те: Симпозиум-совещание.- Винница, 1991.- С. 10-11.

13. Бобрук В.П. Экспериментальное обоснование приме-нения ненаркотического анальгетика бензофурокаина для ле-чения ожоговой болезни: Автореф. дис. ... канд. мед. на-ук.- Ростов-н/Д., 1989. -18 с.