Применение папаина и куриозина в комплексном лечении больных хроническим гнойным средним отитом

Размещено на http://www.allbest.ru/

Применение папаина и куриозина в комплексном лечении больных хроническим гнойным средним отитом

Хронический гнойный средний отит - не только одно из наиболее часто встречающихся оториноларингологических заболеваний, но и основная причина тугоухости, с чем связана особая социальная значимость проблемы лечения и реабилитации больных с этой патологией.

В настоящее время достигнуты значительные успехи в решении фундаментальных и прикладных аспектов проблемы хронического гнойного воспаления среднего уха. Детально изучены этиология, патогенез и вопросы консервативного лечения заболевания. Разработаны многочисленные варианты санирующих и реконструктивных операций на среднем ухе, дана клиническая оценка их морфологической и функциональной эффективности. Однако, несмотря на все это, около 20 - 30 % больных остаются неудовлетворенными результатами лечения: сохраняется гноетечение из уха, прогрессивно снижается слух (Муратов Н.И., 1974; Шагдар Л., 1987; Иськив Б.Г., 1988; Ситников В.П. и соавт., 1995; Heumann H., 1987; Halic J. J., 1988; Zorita C., Villar J., Bosch J., 1994; Ordonez-Martinez F. et al., 1995).

С учетом сказанного, следует считать актуальным дальнейшее изучение действия новых фармакологических препаратов на патологический процесс в среднем ухе.

Анализ данных литературы позволил нам обобщить некоторые причины неблагоприятного течения заживления трепанационной полости после хирургической санации очага инфекции в височной кости и наметить возможные пути его улучшения.

Одной из таких причин является избыточное скопление раневого отделяемого, некротических масс и сгустков крови, являющихся хорошей питательной средой для микроорганизмов, что отрицательно сказывается на ходе регенеративных процессов и эпидермизации.

Другая причина ухудшения заживления ран - это дисбаланс гиалуроновой кислоты, одного из основных компонентов соединительной ткани. При патологических состояниях концентрация гиалуроновой кислоты в тканях снижается, а клеточная пролиферация и в целом регенерация замедляются.

В связи с вышесказанным, было решено изучить эффективность местного применения при хирургическом лечении больных хроническим гнойным средним отитом папаина и куриозина - препаратов, способных оказывать влияние на указанные звенья патогенеза раневого процесса.

Папаин представляет собой протеолитический фермент растительного происхождения. Он способен, практически не действуя на живые ткани, избирательно расщеплять денатурированные белки некротических масс, оказывать муколитический эффект. Разжижая гнойный экссудат, папаин понижает его вязкость, что приводит к улучшению дренажной функции в области очага воспаления и создает условия для ускорения регенерации ткани (Бондаренко В.Г. и соавт., 1975; Миливоевич Д., 1978; Веремеенко К.Н. и соавт., 1980, 1999; Райко И.Е. и соавт., 1987; Hunt T. K., 1983; Berger M.M., 1993). Указанные свойства папаина позволили также предположить возможность его использования для деструкции холестеатомной ткани.

Куриозин - это комплексный препарат гиалуроновой кислоты и цинка. Он стимулирует активацию гранулоцитов, макрофагов и фибробластов, способствует пролиферации эпителиальных клеток, усиливает ангиогенез. Местное повышение концентрации гиалуроновой кислоты в процессе тканевой регенерации создает оптимальные условия для активирования, миграции и пролиферации клеток, участвующих в восстановлении тканей, улучшения микроциркуляции. Цинк, входящий в состав куриозина, обладает антисептическим эффектом (Матиташвили К.А. и соавт., 2001; Ивасенко П.И. и соавт., 2002; Scott J., 1989; Gailit J., 1994; Lansdown A.B.G., 1996; Manuskiatti W., 2000).

Цель работы - повышение эффективности лечения больных хроническим гнойным средним отитом путем использования папаина и куриозина в раннем послеоперационном периоде при санирующих и слухоулучшающих операциях открытого типа на среднем ухе, при «болезни трепанационной полости», а также для профилактики резидуальной холестеатомы.

Задачи исследования:

1. Изучить в эксперименте влияние различных концентраций папаина на холестеатомную ткань.

2. Провести клиническое исследование возможности предоперационного применения папаина для профилактики резидуальной холестеатомы при хирургическом лечении больных хроническим гнойным средним отитом.

3. Изучить эффективность интраоперационного применения папаина для профилактики резидуальной холестеатомы при хирургическом лечении больных хроническим гнойным средним отитом.

4. Оценить результаты использования папаина для профилактики резидуальной холестеатомы при сочетанном применении до и во время хирургической санации среднего уха.

5. Определить влияние местного применения папаина на течение раневого процесса в раннем послеоперационном периоде при санирующих и слухоулучшающих операциях открытого типа на среднем ухе.

6. Исследовать влияние местного применения куриозина на течение раневого процесса в раннем послеоперационном периоде при санирующих и слухоулучшающих операциях открытого типа на среднем ухе.

7. Изучить эффективность местного применения папаина и куриозина при лечении длительно незаживающих полостей после санирующих и слухоулучшающих операций на среднем ухе.

Новизна исследования:

1. Впервые в эксперименте изучено воздействие ферментного препарата папаина на холестеатомную ткань, а именно изменение гистологической структуры удаленной холестеатомы под действием различных концентраций папаина.

2. Исследована возможность дооперационного и интраоперационного применения раствора папаина для профилактики резидуальной холестеатомы при хирургическом лечении больных хроническим гнойным средним отитом.

3. Разработана схема применения папаина в раннем послеоперационном периоде при санирующих операциях на среднем ухе и тимпанопластике.

4. Разработана схема применения куриозина в раннем послеоперационном периоде при санирующих операциях на среднем ухе и тимпанопластике.

5. Предложен новый способ лечения болезни трепанационной полости путем комплексного использования папаина и куриозина, подана заявка на патент «Способ лечения хронического воспаления трепанационной полости после радикальной операции на среднем ухе» (приоритетная справка № 2002111057 от 06.05.02).

Научно-практическая значимость. Клиническое изучение фармакологических свойств папаина и куриозина, внедрение в практику результатов исследования позволило повысить эффективность лечения больных хроническим гнойным средним отитом.

Расширен спектр лекарственных препаратов, применяемых в оториноларингологии, обоснована эффективность включения растворов папаина и куриозина в схему лечения больных после санирующих и слухоулучшающих операций открытого типа на среднем ухе. В ходе исследования предложен новый способ лечения хронического воспаления трепанационной полости с использованием папаина и куриозина.

Показана неэффективность применения папаина для профилактики резидуальной холестеатомы.

Практическое использование результатов работы. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ. Результаты научных исследований внедрены в специализированных учреждениях города Краснодара: краевом ЛОР - центре, ЛОР - отделении Краснодарской краевой детской клинической больницы.

Апробация работы. Основные положения диссертации опубликованы в материалах Всероссийской конференции «Физиология и патология органа слуха», г. Кисловодск, 1999 г.; научно-практической конференции «Современные вопросы аудиологии и ринологии», г. Курск, 2000 г.; доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции «Проблемы и возможности микрохирургии уха», г. Оренбург, 2002 г; Юбилейной научно-практической конференции оториноларингологов Кубани, г. Краснодар, 2002 г; заседаниях Краснодарского краевого научного общества оториноларингологов (1998 - 2002 гг.).

Работа апробирована на совместном заседании кафедры болезней уха, горла и носа КГМА, курса ЛОР - болезней ФППВ, кафедры микробиологии и детской стоматологии, ортодонтии и челюстно-лицевой хирургии КГМА (протокол № 5 от 05.11.2002 г.).

На защиту выносятся следующие положения:

1. Местное применение папаина и куриозина в раннем послеоперационном периоде при санирующих и слухоулучшающих операциях открытого типа на среднем ухе улучшает течение раневого процесса, ускоряет эпидермизацию и сокращает сроки лечения.

2. Применение папаина у больных хроническим воспалением трепанационной полости способствует ее быстрому очищению от слущенного эпидермиса, гноя и некротических масс; использование куриозина снижает бактериальную обсемененность раневой поверхности и стимулирует процессы регенерации.

3. Применение папаина для профилактики резидуальной холестеатомы при хирургическом лечении больных хроническим гнойным средним отитом неэффективно.

Структура работы. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста. Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений, указателя литературы, включающего 217 источников (156 отечественных, 61 зарубежный). Диссертация содержит 14 таблиц, 41 рисунок.

Объем и методы клинических и экспериментальных исследований

Экспериментальный раздел работы включает:

1) определение степени дезорганизации холестеатомной ткани, полученной при операциях на среднем ухе, в зависимости от концентрации папаина и времени воздействия;

2) изучение действия раствора папаина на нормальную слизистую оболочку барабанной полости беспородных белых крыс (12 особей, вес 200 - 250 грамм).

Клиническая часть работы выполнена в течение 1997-2001 гг. и основана на результатах применения куриозина и папаина в комплексном лечении 288 больных с хроническим гнойным средним отитом (ХГСО), контрольную группу составили 134 человека, при лечении которых указанные препараты не использовались.

Влияние папаина и куриозина на течение раневого процесса в раннем послеоперационном периоде при санирующих и слухоулучшающих операциях открытого типа на среднем ухе и применение папаина для профилактики резидуальной холестеатомы изучено при хирургическом лечении 312 больных ХГСО (таблица 1).

Таблица 1. Количество и типы операций, сделанных больным ХГСО при клиническом изучении свойств папаина и куриозина

гнойный отит хронический

Кроме этого, папаин и куриозин использован для лечения 70 человек с «болезнью трепанационной полости» в сравнении с 40 больными контрольной группы, лечившимися без применения исследуемых препаратов.

Для оценки эффективности лечения проводилась отоскопия, в том числе с использованием микроскопа и эндоскопической техники, а также бактериологическое и цитологическое исследование отделяемого из трепанационной полости.

При отоскопии определяли количество и характер отделяемого в послеоперационной полости, динамику процесса эпидермизации.

Микробную обсемененность раневой поверхности оценивали по величине КОЕ (колониеобразующие единицы), вычисляемой при бактериологическом исследовании смывов из трепанационной полости в среднем ухе. Критический уровень бактериального загрязнения, выше которого возможно развитие нагноения, определен нами при микробиологическом анализе смывов из послеоперационных ран после различных операций на среднем ухе. По результатам этого исследования мы определили, что у пациентов с неблагоприятным ходом процесса заживления трепанационной полости КОЕ \ мл было порядка 110⁵ и более в 1 мл смыва, а у больных с неосложненным ходом раневого процесса получили стерильный бактериологический посев или величина КОЕ \ мл не превышала значения 110⁵ в 1 мл. Полученные результаты соответствуют данным других исследователей, изучавших зависимость течения раневого процесса от степени бактериального «загрязнения» тканей (Кузин М.И. и соавт., 1990; Пальчун В.Т. и соавт., 2002 и др.).

Материалом для цитологического исследования послужили мазки-отпечатки из послеоперационной полости. В каждом отпечатке подсчитывали среднее количество лейкоцитов в поле зрения микроскопа, процентное содержание нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов и макрофагов. Отмечалось появление в составе экссудата эпителиоцитов и элементов грануляционной ткани, что характеризует течение эпидермизации раневой поверхности.

Все полученные результаты обработаны методами вариационной статистики на ЭВМ с использованием компьютерной программы “Micro-Sta” фирмы Borland Corporations. Для оценки качественных показателей использован метод Астальди и Верга (1957). Достоверность полученных данных оценивалась с помощью t - критерия Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинико-экспериментальное исследование применения папаина для профилактики резидуальной холестеатомы.

С целью изучения влияния раствора папаина на ткань холестеатомы среднего уха было проведено экспериментальное исследование. Удаленная у 20 больных холестеатома с матриксом разделялась на фрагменты и обрабатывалась раствором папаина в концентрациях 10, 20 и 40 мг в 1 мл физиологического раствора, экспозиция составляла 10, 20 и 30 минут. Препараты фиксировали, готовили парафиновые срезы и проводили гистологическое исследование для определения степени деструкции холестеатомной ткани.

Установлено, что концентрация папаина 20 мг и выше в 1 мл физиологического раствора после 20 минутной экспозиции вызывает практически полное разрушение клеток холестеатомы и матрикса. Здоровая слизистая оболочка барабанной полости экспериментальных животных папаином такой концентрации не повреждается.

На основании результатов эксперимента сделано предположение о возможности использования папаина для предоперационной и интраоперационной дезорганизации холестеатомных клеток, что позволило бы уменьшить вероятность резидуальной холестеатомы при хирургическом лечении больных хроническим гнойным средним отитом.

Мы считали, что при наличии холестеатомы, ее обработка до и во время операции раствором фермента будет способствовать отрыву матрикса от подлежащих тканей, в том числе в труднообозримых отделах трепанационной полости (тимпанальный и фациальный синусы), и тем самым облегчать удаление холестеатомы при последующем промывании.

Для проверки указанной гипотезы папаин использовали у 58 больных ХГСО. Контрольную группу составили 44 человека, которым холестеатома удалялась при хирургическом вмешательстве без применения папаина.

У 24 пациентов опытной группы с небольшой перфорацией в ненатянутой части барабанной перепонки папаин применяли интраоперационно: во время хирургического вмешательства на 20 минут в трепанационную полость закладывали ватные тампоны, обильно смоченные папаином в концентрации 20 мг в 1 мл физиологического раствора.

У остальных 34 больных морфологической особенностью течения хронического отита было наличие обширной перфорации барабанной перепонки, через которую четко видны холестеатомные массы. Это позволяло рассчитывать на более глубокое проникновение фермента в среднее ухо. 15 больным из этой группы папаин назначали за 5 дней до операции путем закапывания на 20 минут 1 - 2 мл раствора фермента (концентрация 20 мг в 1 мл физиологического раствора) 2 раза в день. 19 другим пациентам исследуемый препарат назначали как до хирургического вмешательства, так и интраоперационно.

К сожалению, у всех больных опытной группы во время операции матрикс холестеатомы был плотно фиксирован к подлежащим тканям, и его удаление промыванием и с помощью микроинструментов не стало более легким. По-видимому, при использовании фермента в ране происходит его разведение кровью и инактивация ингибиторами, имеющимися в живых клетках. Предоперационное же нагнетание папаина в среднее ухо через перфорацию наталкивается на препятствие в виде плотных слоев холестеатомных масс, что, очевидно, затрудняет проникновение препарата вглубь патологически измененных тканей.

Изучение отдаленных результатов хирургического лечения больных опытной и контрольной групп в сроки от полугода до 2-х лет после операции было произведено путем анкетирования. Специально составленные анкеты рассылались больным и заполнялись ими совместно с ЛОР - врачом по месту жительства. Анализ анкет показал, что рецидив холестеатомы имел место у 4 пациентов из опытной группы и у 3 из контрольной, что статистически незначимо.

Использование папаина и куриозина в раннем послеоперационном периоде у больных хроническим гнойным средним отитом

Влияние папаина и куриозина на течение раневого процесса в раннем послеоперационном периоде исследовано при хирургическом лечении 160 больных хроническим гнойным средним отитом (две опытные группы по 80 человек). Препараты применяли по определенной схеме. В 1-й группе с 8 по 18 дни послеоперационного периода, 2 раза в день трепанационную полость заполняли раствором куриозина. Во 2-й группе аналогичным образом использовали папаин в концентрации 20 мг в 1 мл физиологического раствора. Через 20 - 30 минут больным обеих групп проводилось промывание полости раствором фурацилина и введение смеси 1 % диоксидина с гидрокортизоновой суспензией в соотношении 5:1. Контрольную группу пациентов, которым папаин и куриозин в схему послеоперационного лечения не включался, составили 50 человек.

У всех больных, получавших исследуемые препараты, а также пациентов контрольной группы, в первый день обследования в полости после операции имелось значительное количество раневого отделяемого, сгустков крови, отсутствие видимых участков новообразованного эпидермиса. Уже на 13 день послеоперационного периода у пациентов, получавших куриозин, все изучаемые отоскопические признаки имели положительную динамику в сравнении с контрольной группой.

На 18 день различия становились еще более явными: раневое отделяемое в полости после операции отсутствовало у 94 % больных опытной группы и только у 76 % контрольной (Р<0,05).

Рис. 1. Влияние куриозина на эпидермизацию трепанационной полости (18 день после операции).

Отоскопическая оценка эпидермизации трепанационной полости на 18 день лечения представлена на рис. 1. На диаграмме видно, что свыше 2\3 раневой поверхности было покрыто эпидермисом у 61 % человек, получавших куриозин и только у 40 % больных контрольной группы (Р<0,05).

При многократном обследовании в различные сроки бактериальная обсемененность полости среднего уха у лиц, получавших куриозин, была статистически значимо ниже, чем в контрольной группе. Наиболее ярко отличия проявились на 18 день после операции, что представлено на рис.2.

Как видно на диаграмме, стерильное раневое отделяемое отмечено у 60 % больных опытной группы. В контрольной группе этот показатель был в 2 раза ниже - 30 % (Р<0,05) .

Рис. 2. Влияние куриозина на бактериальную обсемененность трепанационной полости на 18 день после операции.

При цитологическом исследовании мазков-отпечатков из трепанационной полости у пациентов, получавших куриозин, снижение количества лейкоцитов, а также увеличение процентного содержания моноцитов и макрофагов происходило быстрее, чем в контрольной группе, что свидетельствует о благоприятном течении репаративных процессов. Эпителиоциты в виде четко сформированных скоплений и клетки молодой грануляционной ткани в опытной группе больных появлялись в более ранние сроки, чем в контрольной, что является показателем активного хода эпидермизации трепанационной полости.

При исследовании папаина нами получены сходные результаты: раневая поверхность быстрее очищалась от некротических масс, отмечалось снижение ее бактериальной обсемененности и ускорение эпидермизации в сравнении с контрольной группой.

Использование папаина и куриозина у больных с хроническим воспалением трепанационной полости

Исследовав применение папаина и куриозина в раннем послеоперационном периоде после операций открытого типа на среднем ухе, мы отметили, что куриозин, по сравнению с папаином, несколько активнее снижает бактериальную обсемененность и быстрее вызывает эпидермизацию раневой поверхности, в то же время папаин раньше, чем куриозин приводит к очищению раны от некротических тканей.

В связи с этим, в терапии 70 больных с воспалительными изменениями в трепанационной полости, раствор папаина и куриозина использовали в определенной последовательности: с целью очищения от гноя, слущенного эпидермиса и корок в течение первых 5 дней лечения эндаурально назначали папаин, затем 10 дней применяли куриозин. Одновременно пациентам проводилось промывание полости растворами фурацилина или борной кислоты, а также введение в виде капель 1 % раствора диоксидина.

Контрольную группу составили 40 человек, у которых ограничивались удалением отделяемого из трепанационной полости путем промывания с последующим местным назначением 1% раствора диоксидина.

Критериями эффективности проводимого лечения были те же, что и у пациентов в раннем послеоперационном периоде.

Положительная динамика в обеих группах больных отмечена уже к 5 дню лечения. На 10 день изучаемые показатели течения воспалительного процесса в опытной группе были статистически значимо лучше, чем в контрольной, а к 15 дню различия стали еще более существенными.

К окончанию срока наблюдения гнойное отделяемое в трепанационной полости отсутствовало у 90 % пациентов опытной группы и только у 68 % контрольной (Р<0,05). Полной эпидермизации мастоидальной полости удалось достичь у 74,3 % пациентов, которым применяли исследуемые препараты и у 60 % больных контрольной группы (Р<0,05).

Бактериологическое исследование смывов из трепанационной полости и цитологическое изучение мазков-отпечатков показало, что папаин и куриозин уменьшают бактериальную обсемененность раневой поверхности и способствуют ее заживлению.

Выводы

гнойный отит хронический

1. Папаин оказывает протеолитическое действие на холестеатому in vitro.

2. Концентрация папаина 20 мг в 1 мл физиологического раствора при экспозиции 20 минут является оптимальной для дезорганизации холестеатомной ткани в эксперименте.

3. Папаин не оказывает заметного влияния на холестеатому при назначении его в предоперационном периоде и в ходе самого хирургического вмешательства, что делает нецелесообразным его местное применение для профилактики резидуальной холестеатомы.

4. Папаин, оказывая при местном применении выраженное некролитическое и муколитическое действие, способствует очищению послеоперационной полости после открытых типов санирующих и слухоулучшающих операций на среднем ухе от некротических масс, раневого отделяемого и сгустков крови и тем самым обеспечивает оптимальное течение процессов регенерации.

5. Использование папаина в раннем послеоперационном периоде при санирующих и слухоулучшающих операциях открытого типа на среднем ухе способствует снижению бактериальной обсемененности послеоперационной полости.

6. Куриозин создает физиологические условия для заживления трепанационных ран сосцевидного отростка за счет усиления миграции и деления клеток, участвующих в регенерации тканей, а также снижения бактериальной обсемененности раневой поверхности.

7. Эффективным методом консервативного лечения незаживающих трепанационных полостей после санирующих операций на среднем ухе является местное поэтапное применение растворов папаина и куриозина, что способствует быстрому очищению трепанационной полости от слущенного эпидермиса, гноя и некротических масс, снижает бактериальную обсемененность раневой поверхности и ускоряет ее эпидермизацию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью очищения трепанационной полости от сгустков крови и избыточного раневого отделяемого в раннем послеоперационном периоде при санирующих и слухоулучшающих операциях открытого типа на среднем ухе рекомендуется местное применение раствора папаина. Препарат назначается с 8 дня после операции по 2 - 3 мл (концентрация 20 мг папаина в 1 мл физиологического раствора) 2 раза в день на 20 минут в течение 10 дней.

2. Для стимуляции процессов регенерации и уменьшения бактериальной обсемененности трепанационной полости при хирургическом лечении больных ХГСО рекомендуется эндауральное введение 2 - 3 мл раствора куриозина, начиная с 8 дня после операции на 20 - 30 минут 2 раза в день в течение 10 дней.

3. При консервативном лечении «болезни трепанационной полости» целесообразно поэтапное применение растворов папаина и куриозина. Для облегчения удаления слущенного эпителия и гноя в течение 5 первых дней местно назначается раствор папаина по 2 - 3 мл (концентрация 20 мг в 1 мл физиологического раствора) 3 раза в день на 20 минут. Затем (с 6 по 15 день) по той же схеме эндаурально вводится раствор куриозина, который способствует дальнейшему снижению бактериальной обсемененности раневой поверхности и ее эпидермизации.

Список работ

1. Семенов Ф. В., Перехода Д. Л., Евглевский А. А. Экспериментальное обоснование применения гиалуронидазы и папаина для профилактики резидуальной холестеатомы // Новости оториноларингологии и логопатологии.- 1999.- № 3.- С. 56-58.

2. Семенов Ф. В., Перехода Д. Л., Соколова Н. П. Применение папаина в комплексном лечении «болезни трепанационной полости» // Пути реформирования и избранные вопросы практической медицины: Сборник научных трудов, посвященный 10 - летию поликлиники № 26.- Краснодар, 2000.- С. 163-169.

3. Семенов Ф. В., Перехода Д. Л., Евглевский А. А. Применение папаина для оптимизации течения раневого процесса после слухулучшающих операций на среднем ухе // Современные вопросы аудиологии и ринологии: Тезисы докладов Российской научно-практической конференции.- Курск, 2000.- С. 265-266.

4. Перехода Д. Л., Семенов Ф. В. Применение папаина для профилактики резидуальной холестеатомы // Материалы юбилейной научно-практической конферанции оториноларингологов, посвященной 100-летию со дня рождения профессора В. К. Супрунова.- Краснодар, 2002.- С. 62.

5. Перехода Д. Л., Семенов Ф. В., Евглевский А. А., Соколова Н. П. Применение папаина и куриозина в комплексном лечении болезни трепанационной полости // Материалы юбилейной научно-практической конференции оториноларингологов, посвященной 100-летию со дня рождения профессора В. К. Супрунова.- Краснодар, 2002.- С. 63-65.

6. Перехода Д. Л. Семенов Ф. В. Местное применение папаина и куриозина в комплексном лечении больных хроническим гнойным средним отитом // Проблемы и возможности микрохирургии уха: Материалы Российской научно-практической конференции оториноларингологов.- Оренбург, 2002.- С. 224-227.

7. Семенов Ф. В., Перехода Д. Л., Евглевский А. А., Соколова Н. П. Применение куриозина для оптимизации течения раневого процесса после санирующих и слухоулучшающих операций на среднем ухе // Вестник оториноларингологии.- 2002.- № 5.- С. 37-39.

Размещено на Allbest.ru