Скрининговый контроль лечения цервикальных дисплазий

Размещено на http://www.allbest.ru/

Скрининговый контроль лечения цервикальных дисплазий

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

цервикальный дисплазия папиллома матка

Актуальность исследования

Заболевания шейки матки составляют 15-40% (Кулаков В.И. и соавт., 2003; Прилепская В.Н., 2007; Прилепская В.Н. и соавт., 2007; Подготовка к внедрению вакцины против ВПЧ, 2008; Уилкинсон Э.Д., Стоун И.К., 2009; Долгушина В.Ф. и соавт., 2010; Сухих Г.Т., Прилепская В.Н., 2012; Grimm C. et al., 2012; Herfs et al., 2013). Важное место занимает дисплазия шейки или «цервикальная интраэпителиальная неоплазия» (СIN) (Crum C.P., 2002; Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undermined significance, 2003; Uterine Cervical Cytology, 2004; Wright T.C. et al., 2007).

Важность своевременного выявления и эффективного лечения предраковых процессов обусловлена высоким риском злокачественного их перерождения (Прилепская В.Н., 1999; Прилепская и соавт., 2012; Rossi P. G. et al., 2012), который длится 3-8 лет. Ежегодно диагностируется около 500 000 новых случаев рака шейки матки с тенденцией роста среди молодых (Козаченко В.П., 2005; Прилепская В.Н., 2007; Роговская С.И. и соавт., 2010; Сухих Г.Т., Прилепская В.Н., 2012; Прилепская и соавт., 2012; Елисеева М.Ю. и соавт., 2012; Grimm C., 2012; Herfs et al., 2013), из них почти половина умирают (Роговская С.И., 2005; Schiffman M., et al., 2011; Rossi P. G. et al., 2012).

Имеется зависимость между кольпоскопическими изменениями и тяжестью дисплазии и отсутствие ее при присутствии папилломавирусной инфекции (ПВИ) (Подистов Ю.И. и соавт, 2006; Роговская и соавт., 2011; Подзолкова Н.М. и соавт., 2011; Duggan M.A., 2000). Диагностическая эффективность неприцельной биопсии составляет 40-60%, кольпоскопически ориентированной 65-91,8% (Русакевич П.С., 2000; Gross GE. & Barrasso R., 1997; Castle PE, Stoler M.H, 2007), высокий уровень (56%) ложноотрицательных результатов прицельной биопсии наблюдается при мультиочаговых эпителиальных дисплазиях различной степени тяжести (Козаченко В.П., 2006; Castle P. et al., 2002; Castle P.E, Stoler M.H, 2007). Рецидивы CIN составляют 10-15% (Cibula D. et al., 2011), возникают у 82% через 3 месяца после хирургического лечения, у 96-100% обнаруживают высокоонкогенные типы вируса папилломы человека (ВПЧ) (Chuan K.L., Hjerpe A., 1997; Nuovo G.I. al., 1992; Cibula D, Pinkavova I, 2011). Пенетрация вируса папилломы человека (ВПЧ) способствует развитию CIN (Chuan KL., Hiere A., 1997; Cibula Det al/. 2011; Herfs M. et al., 2013).

Актуальным является определение групп риска по развитию предраковых поражений шейки матки для проведения скрининга, выбора метода лечения, сочетаемого с оптимальным диагностическим комплексом.

Цель исследования

Оптимизация диагностики и лечения цервикальных дисплазий, ассоциированных с вирусом папилломы человека для совершенствования скринингового контроля в профилактике патологии шейки матки у жительниц Краснодарского края.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность и особенности преобладания высокоонкогенных типов вирусов папилломы человека среди женского населения Краснодарского края.

2. Составить «портрет» пациентки - жительницы Краснодарского края, угрожаемой по развитию рака шейки матки.

3. Разработать и внедрить балльную оценочную шкалу выявления групп риска по развитию CIN на основании анализа анамнестических и клинико-лабораторных данных в группах исследования.

4. Выявить клинико-морфологические параллели при цервикальных дисплазиях разной степени тяжести у пациенток с вирусом папилломы человека и обосновать оптимальный метод лечения.

5. Оценить цитокиновый статус на локальном уровне у пациенток с цервикальными дисплазиями, ассоциированными с вирусом папилломы человека.

6. Разработать и внедрить в амбулаторно-поликлиническую практику Краснодарского края алгоритм по профилактике и лечению цервикальных дисплазий, ассоциированных с ВПЧ.

Научная новизна исследования.

Впервые изучена распространенность и определены преобладающие типы в группе высокоонкогенных ВПЧ среди женского населения Краснодарского края.

Впервые составлен анамнестический «портрет» пациентки» - жительницы Краснодарского края, угрожаемой по развитию CIN.

Впервые разработана балльная оценка анамнестических данных для определения групп риска развития предраковых процессов шейки матки.

Впервые определены клинико-морфологические параллели при CIN различной степени тяжести, ассоциированные с ВПЧ, для оптимизации лечения.

Впервые проведен скрининговый контроль CIN, позволивший определить тактику ведения этих пациентов.

Практическая значимость работы:

1. Систематизированы анамнестические факторы риска развития предраковых заболеваний шейки матки, что позволило разработать оценочную балльную шкалу.

2. Разработан «портрет» пациентки с цервикальными дисплазиями, ассоциированными с ВПЧ, позволяющий определить группу пациенток, угрожаемых по развитию предраковых процессов шейки матки.

3. Материалы проведенного исследования позволили разработать эффективный комплекс диагностических и лечебных мероприятий, направленный на ведение пациенток с цервикальными дисплазиями, инфицированных ВПЧ.

4. Предложен, внедрен и апробирован алгоритм скрининга, диагностики и наблюдения пациенток с цервикальными дисплазиями, ассоциированными с ВПЧ, что позволило снизить частоту данной патологии шейки матки на 7,4%.

Основные положения, выносимые на защиту.

Определен преобладающий 51 тип высокоонкогенного ВПЧ среди жительниц края, при лидировании ассоциации 31 и 51 типов высокоонкогенных ВПЧ.

Немногочисленные ассоциации типов ВПЧ подтверждают транзиторность папилломавирусной инфекции и ее высокую контагиозность.

Использование для скрининга «портрета» пациентки, балльной оценочной шкалы, позволило повысить эффективность диагностики CIN в группе риска и снизить частоту развития данной патологии шейки матки более чем на 7%.

Внедрение результатов исследования.

Результаты внедрены в работу Министерства здравоохранения Краснодарского края; базовой клиники КубГМУ, женские консультации Краевого Перинатального центра, Краевой клинической больницы №2 г. Краснодара, ООО «Центр кольпоскопии и цервикальной патологии», ООО «ПЦР-Индустрия». Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России для обучения акушеров-гинекологов, клинических интернов и ординаторов.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы перинатологии» в г. Анапа, 2002 г; на конференции «Актуальные вопросы сохранения репродуктивного здоровья женщины» в Белокурихе, 2008 г; на 2-ом Региональном научном форуме «Мать и дитя» в г. Сочи, 2008 г.; на конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы» в г. Москва, 2011 г; на V-ом Региональном научном форуме «Мать и дитя» в г. Геленджик в 2011 г; на Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика - в эпицентре женского здоровья» в г. Москва в 2012 г.

Публикации.По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 11 рисунками. Библиографический указатель включает 106 отечественных и 94 иностранных источников литературы.

Материалы и методы исследования.

Для достижения поставленной цели исследование проводилось в 2 этапа.

На 1 этапе, с целью изучения распространенности и особенностей преобладания типов ВПЧ высокоонкогенного риска среди жительниц Краснодарского края и составления «портрета» опрошено 11 155 женщин. Контрольную группу составили 129 здоровых женщины.

На 2 этапе обследованы 617 женщин, которые были выбраны благодаря разработанному нами «портрету». Все пациентки разделены на 2 группы: основную - 534 пациентки и сравнения - 83 с различной степенью тяжести CIN, ассоциировванную с высокоонкогенными типами ВПЧ.

У всех пациентов при обследовании выясняли жалобы, анамнез жизни, репродуктивный и сексуальный анамнез. Всем проводился осмотр по системам с выяснением особенностей их функционирования, осмотр молочных желез, гинекологический осмотр, который включал: осмотр наружных половых органов, осмотр влагалища и шейки матки в зеркалах, а также бимануальное обследование внутренних женских половых органов.

Все больные обследованы на сифилис, ВИЧ, HbS B и C. Всем проводился общий анализ крови с определением количества форменных элементов и лейкоцитарной формулы, общий анализ мочи, определены печеночные пробы, липиды, показатели свертывающей систем с использованием биохимического анализатора Cobas Integra, Cobas Emira «Roche» (Швейцария), показатели гемостаза на коагулометрическом анализаторе KC 10A «Amelung-Coagulometer» (Германия). Определение общеклинических лабораторных показателей проводилось в плане предоперационной подготовки и для исключения/подтверждения той или иной экстрагенитальной патологии.

Проводили исследование мазков из цервикального канала, влагалища и уретры без окраски и с окраской метиленовым синим по Грамму. Брались мазки на онкоцитологию, просмотр которых осуществлялся с помощью микроскопа. Определялись показатели рН-метрии вагинального отделяемого. У здоровых женщин во влагалище постоянно поддерживается кислая среда - рН в пределах от 3,8 до 4,5. Проводилось бактериологическое исследование из цервикального канала на флору с чувствительностью к антибиотикам при количестве лейкоцитов в мазке свыше 10-12 в поле зрения.

Диагностику инфекций передаваемых половым путем (ИППП) проводили при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Применялся расширенная кольпоскопия при помощи кольпоскопа «Olympus» (Япония) и кольпоскопа с видеосистемой (Германия). С целью оценки кольпоскопических картин использовалась система M. Coppleson (Grade I, Grade II, Grade III). Для количественной оценки использовали балльную шкалу Richard Reid (модифицированный кольпоскопический индекс Рейда).

Использовали цитологический метод диагностики папилломавирусной инфекции мазок Папаниколау. Определение ВПЧ Digene-тест путем использования двойной генной ловушки - Digene Hybrid Capture System II.

Гистологическое исследование биопсийного материала проводилось с целью постановки морфологического диагноза и исключения малигнизации.

Определяли концентрацию цитокинов - интерлейкинов (IL): IL-8, IL-6, IL-4, IL-1, IL-1, IL-1 и IL-IR в слизи цервикального канала. Определение проводилось твердофазным иммуноферментным методом по методике Caltag Laboratories (США). Исследование проводили методом ИФА с использованием тест-систем ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург) на анализаторе «ASCENT» (Финляндия). Всего произведено 1573 исследования цитокинов в цервикальной слизи.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) проводили на 5-7 дни менструального цикла с использованием трансабдоминального и влагалищного датчиков в сочетании с цветовым картированием на аппарате Philips HD11.

Для хирургического лечения использовались: криохирургический метод - криодеструктор «Иней» (Россия); лазеровапоризация - «Ланцет 2» (Россия); электроэксцизия - «Электронож» (Россия); радиоволновая эксцизия «Surgitron» (США); ножевая ампутация.

Критериями отбора было наличие цервикальной дисплазии разной степени тяжести на фоне ВПЧ (анамнез, жалобы, клиника, инструментально-диагностические данные, медицинская документация) в группе женщин старше 18 лет. Критерии исключения: возраст менее 18 лет, больные с наличием миом матки, генитального эндометриоза, кист яичников и другой патологии шейки матки, отсутствие лабораторных и клинических данных за ВПЧ.

Статистический анализ.

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета анализа Microsoft Excel 2000. Результаты исследований были обработаны методом вариационной статистики с определением критерия Фишера (F) для оценки непараметрических показателей групп малых выборок и критерием Стьюдента (t) для независимых групп (М.Б. Славин, 1989; В.М. Зайцев и соавт., 2003). Во всех случаях определялись: среднее арифметическое, средняя ошибка среднего арифметического, стандартная ошибка среднего. Статиститический анализ проводился с использованием «Медико-биологической статистики» (Стентон Гланц., 1999), программы «Statistica» 6.0.

Результаты собственных исследований.

Изучив распространенность ВПЧ высокоонкогенного риска (ВКР) среди жительниц Краснодарского края в 11155 исследованиях, нами выяснено, что ВПЧ ВКР был у 29,86%; показатели клинически малозначимые определены у 7,72%; клинически значимые у 13,04%; выше клинически значимого значения у 9,1% (всего 3331 женщина). Типирование ВПЧ показало: наиболее распространен среди жительниц Краснодарского края 51 тип ВКР ВПЧ, затем 16 и 56 типы; лидирует сочетание 31 и 51 типов, при ВПЧ-тестировании выявлено незначительное число ассоциаций, что подтверждает транзиторность ПВИ и ее высокую контагиозность.

Путем анкетирования 11155 пациенток и 129 здоровых женщин был составлен «портрет» пациентки с CIN и ВПЧ: это пациентка репродуктивного возраста, до 35 лет, которая может предъявлять жалобы на нарушения репродуктивной функции, в том числе и на бесплодие (первичное или вторичное). Сексуальный дебют у каждой шестой из этих пациенток приходится на возраст до 15 лет. Каждая десятая имела более трех сексуальных партнеров в течение года и и/или более шести в течение жизни.

Каждая вторая женщина с цервикальными неоплазиями курит, при этом более 70% курят или постоянно, или периодически. Более половины опрошенных женщин имеют среднее или незаконченное среднее образование, а из имеющих высшее образование каждая вторая не работает по специальности.

У более 86% пациентов с цервикальными неоплазиями выявлены воспаления половых органов, частота обострений которых составляет более двух раз в течение календарного года у четверти опрошенных. У более чем 60% пациентов имеются обострения баквагиноза более двух раз в течении одного календарного года. К имеющемуся «портрету» можно также добавить высокий уровень ассоциации ВПЧ с хламидиями, грибами рода Candida. У каждой пятой пациентки имеются в анамнезе проявления ПВИ на коже и/или наружных половых органах.

Для 129 здоровых женщин из группы контроля характерным было: наличие у 100% высшего образования, причем с хорошим карьерным ростом, курят 16,3%, других ко-факторов, влияющих на развитие предрака шейки матки среди здоровых женщин выявлено не было.

Анализ сравнения анамнестических данных между больными и здоровыми представлен в таблице 2.

Таблица 2. Анамнестические факторы, предрасполагающие к формированию предрака/рака шейки матки

№№	Параметры	Больные N=11155	Здоровые N=129
		абс.	%	абс.	%
1.	Нарушения менструальной функции	1365	12,2	-	-
2.	Сексуальный дебют до 15 лет	1809	16,2	1	0,8
3.	Более 3-х партнеров в год	857	7,7	-	-
4.	Более 6-ти партнеров в течение жизни	511	4,6	-	-
5.	Курение	6109	54,8	21	16,3
6.	Высшее образование	5093	45,7	129	100
7.	Обострение воспалений половых органов более 2-х раз в год	2918	26,2	-	-
8.	Обострение баквагиноза более 2-х раз в год	7213	64,7	-	-
9.	ПВИ на коже, половых органах	2214	19,8	-	-

На основании выявленных данных, нами была составлена балльная оценка анамнестических факторов риска развития предрака шейки матки.

В зависимости от частоты встречаемости в популяции больных того или иного фактора риска, рассчитывалось определенное количество баллов: от 0 до 20% на его долю приходилось «+1 балл»; от 20 до 40% «+ 2 балла», от 4 0 до 60% «+3 балла», от 60 до 80% «+4 балла» и от 80 до 100% «+5 баллов». Бальная оценка представлена в таблице 2.

Таблица 2. Бальная оценка анамнестических данных

№№	Параметры	Больные N=11155	Здоровые N=129
		баллы	баллы
1.	Нарушения менструальной функции	+1	-
2.	Сексуальный дебют до 15 лет	+1	-
3.	Более 3-х партнеров в год	+1	-
4.	Более 6-ти партнеров в течение жизни	+1	-
5.	Курение	+3	+1
6.	Высшее образование	+3	+5
7.	Обострение воспалений половых органов более 2-х раз в год	+2	-
8.	Обострение баквагиноза более 2-х раз в год	+4	-
9.	ПВИ на коже, половых органах	+1	-

Низкий фактор риска развития рака шейки матки при сумме баллов 6 и ниже, средней степени - при сумме баллов от 7 до 12 и высокий риск от 13 баллов и выше.

Составленный «портрет», шкала анамнестических факторов, балльная их оценка явились основой для скрининга и выбора последующей тактики ведения 534 пациенток основной группы и 83 группы сравнения.

Пациентки основной группы в зависимости от степени повреждения эпителия были разделены на три группы: I группа 44,0% (235 пациенток) 0-2 балла по Рейду и 1-2 стадия по Копплесону: после гистологии CIN I у 14,5%; СIN I/II у 64,7%; CIN II у 11,5%; CIN II/III у 7,2%; у 2,1% дисплазия отсутствовала (рис. 1). Во второй группе: было 270 пациенток (50,6%) по Рейду 3-5 баллов, по Копплесону 2-3 стадия: CIN I у 19,3%; CIN I/II у 58,9% и CIN II/III у 21,9%. (рис. 2). В третьей группе по Рейду 6-8 баллов, по Копплесону 2-3 стадия: CIN I/II у 10,3%; CIN II/III у 65,5%; CIN III у 24,1% (рис. 3).



После проведения в основной группе кольпоскопических и морфологических параллелей осуществлялся выбор метода хирургического лечения или отказа от него: криохирургический метод выполнен у 186 пациенток (34,8%), лазеровапоризация у 32 (6,0%), конусовидная электроэксцизия шейки матки у 17 (3,2%), радиоволновая эксцизия у 142 (26,6%), ножевая ампутация шейки матки у 30 (5,6). Избежали операции 127 пациенток (23,8%). Оценка состояния эпителия шейки матки проводилась путем определения индекса Рейда через 12 и 48 месяцев (таблицы 3 и 4).

Таблица 3. Показатели индекса Рейда через 12 месяцев после лечения в основной группе

№№	Индекс Рейда (баллы)	Норм. КС картина абс.%	0-2 абс. %	3-5 абс. %	6-8 абс. %
1.	Криохирургический метод N=186	156 83,1%	28 15,1%	2 1,8%
2.	Лазеровапоризация N=32	27 84,4%	5 15,6%
3.	Электроэксцизия N=17	14 82,4%	3 17,6%
4.	Радиоволновая эксцизия N=142	136 95,8%	6 4,2%
5.	Ножевая ампутация ш/м N=30	25 83,3%	5 16,7%

Сумма 0-2 балла отражает минимальное повреждение эпителия, 3-5 баллов - его среднюю тяжесть и 6-8 баллов - высокую степень поражения.

Таблица 4 Показатели индекса Рейда через 48 месяцев после лечения в основной группе

№№	Индекс Рейда (баллы)	Норм. КС картина абс. %	0-2 абс. %	3-5 абс. %	6-8 абс. %
1.	Криохирургический метод N=186	139 74,7%	47 25,3%
2.	Лазеровапоризация N=32	26 81,3%	6 18,7%
3.	Электроэксцизия N=17	13 76,5%	4 23,5%
4.	Радиоволновая эксцизия N=142	134 94,4%	6 5,6%
5.	Ножевая ампутация ш/м N=30	26 83,3%	4 16,7%

Сумма 0-2 балла отражает минимальное повреждение эпителия, 3-5 баллов - его среднюю тяжесть и 6-8 баллов - высокую степень поражения.

Через 12 месяцев в основной группе не было высокой и средней степени поражения эпителия шейки матки, а наилучшие показатели через 48 месяцев соответствовали проведению радиоволновой эксцизии и лазеровапоризации, проведенной дважды с интервалом в 6 месяцев. Самые высокие показатели минимального повреждения эпителия шейки матки в основной группе наблюдались после криохирургического метода. В соответствии с отдаленными результатами (48 месяцев) оптимальными являются эксцизионные методы лечения шейки матки.

Нами также проведен анализ в группах с разной степенью CIN через 12 и 48 месяцев после лечения (таблицы 5 и 6).

Таблица 5 Соотношение степени тяжести CIN и кольпоскопических индексов Рейда через 12 месяцев в основной группе

Степень тяжести CIN	Индекс Рейда (баллы)
	Нормальная КС картина	0-2	3-5	6-8
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
CIN I N=86	19	22,1	25	29,1	-	-	-	-
CIN II N=341	240	70,4	19	5,6	2	0,6	-	-
CIN III N=102	99	97,1	3	2,9	-	-	-	-

Сумма 0-2 балла отражает минимальное повреждение эпителия, 3-5 баллов - его среднюю тяжесть и 6-8 баллов - высокую степень поражения

Таблица 6 Соотношение степени тяжести CIN и кольпоскопических индексов Рейда через 48 месяцев в основной группе

Степень тяжести CIN	Индекс Рейда (баллы)
	Нормальная КС картина	0-2	3-5	6-8
	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
CIN I N=86	14	16,3	16	18,6	-	-	-	-
CIN II N=341	234	68,6	39	11,4	-	-	-	-
CIN III N=102	90	88,2	12	11,8	-	-	-	-

Сумма 0-2 балла отражает минимальное повреждение эпителия, 3-5 баллов - его среднюю тяжесть и 6-8 баллов - высокую степень поражения.

Если через 12 мес. и была у 2-х пациенток кольпоскопическая картина средней степени тяжести после лечения, то через 48 мес. в основном это была нормальная кольпоскопическая картина и у 12,7% выявлены легкие повреждения эпителия шейки матки у 69 (83,1%) оперированных.

В группе сравнения исходное определение степени тяжести по Рейду и Копплесону не проводилось. Однако через 12 и 48 месяцев после хирургического лечения оценивалась степень повреждения эпителия шейки матки (таблица 7 и 8).

Таблица 7 Показатели индекса Рейда через 12 месяцев после лечения в группе сравнения

№№	Индекс Рейда (баллы)	Норм. КС картина абс. %	0-2 абс. %	3-5 абс. %	6-8 абс. %
1.	Криохирургический метод N=20	13 65%	5 25%	2 10%
2.	Лазеровапоризация N=29	23 79,3%	5 17,2%	1 3,4%
3.	Радиоволновая эксцизия N=17	14 82,4%	2 11,8%	1 5,8%
4.	Ножевая ампутация ш/м N=3	1 33,3%	2 66,7%

Сумма 0-2 балла отражает минимальное повреждение эпителия, 3-5 баллов - его среднюю тяжесть и 6-8 баллов - высокую степень поражения.

Таблица 8 Показатели индекса Рейда через 48 месяцев после лечения в группе сравнения

№№	Индекс Рейда (баллы)	Норм. КС картина абс. %	0-2 абс. %	3-5 абс. %	6-8 абс. %
1.	Криохирургический метод N=20	13 65%	5 25%	1 5%	1 5%
2.	Лазеровапоризация N=29	23 79,3%	5 17,2%	1 3,4%
3.	Радиоволновая эксцизия N=17	14 82,4%	3 17,6%
4.	Ножевая ампутация ш/м N=3	2 66,7%	1 33,3%

Сумма 0-2 балла отражает минимальное повреждение эпителия, 3-5 баллов - его среднюю тяжесть и 6-8 баллов - высокую степень поражения.

Через 12 мес. повреждения эпителия средней степени по Рейду были у 5,8%, легкой у 20,3%, а нормальная кольпоскопическая картина была у 73,9%. Через 48 мес. у 1,4% было повреждение эпителия шейки матки тяжелой степени, у 2,9% средней степени и у 20,3% легкой при нормальной кольпоскопической картине у 75,4%.

В группе сравнения результаты после эксцизионных и аблативных методов достоверно не отличались: нормальная кольпоскопическая картина была у 82,4% и 79,3% соответственно.

Тяжесть цервикальной дисплазии также влияет на кольпоскопическую картину (таблицы 9 и 10).

Таблица 9 Соотношение степени тяжести CIN и кольпоскопических индексов Рейда через 12 месяцев в группе сравнения

Степень тяжести CIN	Индекс Рейда (баллы)
	Нормальная КС картина	0-2	3-5	6-8
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
CIN I N=47	27	57,4	5	10,6	1	2,1	-	-
CIN II N=24	16	66,7	6	25,0	2	8,3	-	-
CIN III N=12	8	66,7	3	25,0	1	8,3	-	-

Сумма 0-2 балла отражает минимальное повреждение эпителия, 3-5 баллов - его среднюю тяжесть и 6-8 баллов - высокую степень поражения.

Таблица 10 Соотношение степени тяжести CIN и кольпоскопических индексов Рейда через 48 месяцев в группе сравнения

Степень тяжести CIN	Индекс Рейда (баллы)
	Нормальная КС картина	0-2	3-5	6-8
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
CIN I N=47	30	63,8	3	6,4	-	-	-	-
CIN II N=24	15	62,5	7	29,1	1	4,2	1	4,2
CIN III N=12	7	58,4	4	33,3	1	8,3	-	-

Сумма 0-2 балла отражает минимальное повреждение эпителия, 3-5 баллов - его среднюю тяжесть и 6-8 баллов - высокую степень поражения.

Определена высокая степень корреляции между степенью тяжести повреждения эпителия шейки матки, определяемого по Рейду и Копплесону и морфологическим исследованием биоптатов.

Сравнение результатов индекса Рейда через 12 и 48 месяцев в группах контроля и в группах сравнения, позволяют нам рекомендовать перед взятием биопсии оценивать состояние эпителия шейки матки при помощи количественного индекса Рейда, включая его в проведение скрининга при цервикальных неоплазиях у женщин, инфицированных ВПЧ. Экономически недорогой метод, доступный на любом уровне оказания амбулаторно-поликлинической помощи, может быть использован во время скрининга цервикальных неоплазий, ассоциированных с ВПЧ.

Кольпоскопическая оценка не может заменить гистологическое исследование, однако с ее помощью возможно с высокой точностью прогнозировать доклинические формы предрака и рака шейки матки, она способствует правильному выбору места биопсии и используется для дифдиагностики многих доброкачественных заболеваний.

Остается открытым вопрос о комбинированной терапии при сочетании патологии шейки маки, требующей оперативного лечения и наличием ВПЧ. Нами проведено изучение локального иммунного статуса на фоне оперативного лечения у пациенток основной (407 пациенток) группы, которые были разделены на две подгруппы в зависимости от метода назначаемой противовирусной терапии: 1 группа 204 пациенток, 2 - 203 и 3 группа сравнения 69 пациенток в которой противовирусное лечение не проводилось. Противовирусная терапия включала в себя назначение системных и локальных препаратов. На первом этапе у 64,3% всех пациентов проводилась терапия с использованием стандартных схем лечения по поводу наличия кроме ВПЧ других ИППП. Контроль осуществлялся путем проведения ПЦР и определением рН влагалищного отделяемого.

Противовирусная терапия проводилась в 1-ой и 2-ой группах, 3-я была группой контроля. В 1-ой группе терапия назначалась до оперативного вмешательства, во 2-ой группе - на фоне операции.

Во всех группах исследовали исходный цитокиновый статус (IL-8, IL-6, IL-4, IL-1, IL-1, IL-1 и IL-IR в слизи цервикального канала), в 1 и 2 группах сразу после лечения и отдаленные результаты оценивали через 3 месяца (таблицы 11 и 12) во всех трех группах.

Таблица 11 Изменение концентрации интерлейкинов в цервикальной слизи на фоне разных режимов терапии у пациенток с ВПЧ-ассоциированными неоплазиями (М±m,p)

Гр.	Показатели
	IL-1 pg/ml	IL-1 pg/ml	IL-8 pg/ml	IL-IR pg/ml	IL-4 pg/ml	IL-6 pg/ml
	До начала терапии
I	1556,3±27,5	243,5±6,8	834,4±21,8	1756,8±52,8	4,68±0,7	862,2±11,4
II	1497,4±32,3	258,3±12,9	856,7±33,5	1849,0±45,6	4,95±0,05	911,7±19,3
	После лечения
I	378,5±21,03*	23,81±3,1*	137,6±11,4*	687,4±20,06*	5,08±0,7	56,7±7,4*
II	549,8±17,2#	137,4±9,7#	452,8±17,#	1283,7±22,53#	4,77±0,3	219.3±4,9#

Примечание: * - достоверность отличий в I группе обследуемых (р<0,01), # - достоверность отличий во II группе обследуемых (р<0,01)

Таблица 12 Отсроченные результаты концентрации интерлейкинов в цервикальной слизи на фоне разных режимов терапии у пациенток с ВПЧ-ассоциированными неоплазиями (М±m,p)

Гр.	Показатели
	IL-1 pg/ml	IL-1 pg/ml	IL-8 pg/ml	IL-IR pg/ml	IL-4 pg/ml	IL-6 pg/ml
	До начала терапии
I	1556,7±34,8	243,5±17,8	834,6±21,8	1756,1±29,7	4,68±0,75	862,2±14,3
II	1497,2±43,8	258,3±15,6	856,3±27,8	1849,4±31,5	4,95±0,8	911,7±13,4
III	1504,1±63,2	248,4±19,7	852,5±26,4	1735,4±39,7	4,79±0,03	896,8±21,5
	Через 3 месяца после операции
I	384,7±9,5*	25,6±2,01*	162,4±4,6*	691,3±13,5*	5,01±0,09	83,7±4,3*
II	513,4±8,7#	96,5±3,67#	379,2±8,7#	1014,4±23,4#	4,97±0,1	134,2±5,07#
III	984,2±11,6^	257,2±8,7	837,8±10,1	1753,7±21,9	4,84±0,21	903,6±7,69

Примечание: * - достоверность отличий в I группе обследуемых (р<0,01),

# - достоверность отличий во II группе обследуемых (р<0,01),

^ - достоверность отличий в III группе обследуемых (р<0,01),

Нами получена достоверная разница в показателях цитокинового статуса после лечения между 1 и 2 группами, а также через 3 месяца между всеми тремя группами. Наилучшие показатели, характеризующие локальный иммунитет, были отмечены в 1 группе по сравнению со 2-ой и 3-ей группами. Во 2-ой группе цитокиновый статус был лучше, чем в 3-ей группе, при р<0,05. Оценка цитокинового статуса на локальном уровне при ассоциации цервикальных дисплазий с ВПЧ свидетельствует о целесообразности и эффективности проведения терапии противовирусными препаратами накануне оперативного лечения. На основании проведенных исследований, с учетом имеющихся региональных особенностей определения типов ВПЧ, течения цервикальных неоплазий и имеющихся методов диагностики в территориях края, нами предлагается следующий алгоритм скрининга на амбулаторном уровне (рис. 4).



Отбор пациенток в группы скрининга целесообразно осуществлять, используя разработанный нами «портрет» пациентки с CIN, ассоциированной с ВПЧ. Внедрение предложенного скрининга позволило за двухлетний период снизить количество предраковых процессов шейки матки на 7,4%. Простота и удобство использования позволяет применять «портрет» и балльную шкалу как врачам акушерам-гинекологам, так и врачам общей практики

Выводы

цервикальный дисплазия папиллома матка

1. Среди женского населения края частота распространения высокоонкогенных типов ВПЧ составляет 29,86%, среди типов вирусов высокоонкогенного риска наиболее часто встречается 51 тип (23,11%), 16 тип (22,79%), 56 тип (18,54%), что способствует распространению ассоциированных с данными вирусами дисплазий у 22,1%.

2. Составленный на основе анамнестических факторов риска «портрет» определил диспансерную группу женщин, угрожаемых по развитию цервикальной патологии: имевших в 64,7% обострение баквагиноза более 2-х раз в год, а у 26,2% обострений воспалительных заболеваний половых органов; 54,8% курящих; 45,7% с высшим образованием; 16,2% имевших сексуальный дебют до 15 лет и 12,3% имевших более 3-х партнеров в год и/или 6-ти в течение жизни.

3. Разработанная балльная оценочная шкала, позволила выделить группу риска по развитию предрака шейки матки у 74,2%, инфицированных ВПЧ.

4. Усовершенствованный кольпоскопический классификатор позволяет определить метод хирургического лечения и с высокой точностью (у 73,1%) прогнозировать дисплазии и доклинические формы рака, способствует правильному выбору места для биопсии.

5. Наиболее оптимальным является эксцизионный метод (радиоволновой), при которой процент рецидивов самый низкий через год после хирургического лечения - 4,2%. При оценке отдаленных результатов, нормальная кольпоскопическая картина после радиоволнового метода лечения определена у 94,4% пациенток, минимальное повреждение эпителия выявлено у 5,6%, что в 2-4 раза ниже, чем при других методах.

6. Эффективность проведенной терапии противовирусными препаратами накануне оперативного лечения у 43,3% пациенток подтверждена объективными данными цитокинового статуса на локальном уровне.

7. Внедрение программы скрининга патологии шейки матки позволило выделить группы риска по развитию предрака шейки матки и снизить их частоту на 7,4%.

Практические рекомендации

1. Рекомендовать врачам женских консультаций у женщин старше 25 лет, инфицированных ВПЧ, определять:

а) нарушение менструальной функции;

б) сексуальный дебют и количество половых партнеров;

в) факт курения;

г) наличие образования;

д) частоту обострений баквагиноза и воспалений половых органов;

е) наличие ПВИ в анамнезе.

2. Факторы риска развития предраковых процессов шейки матки у пациенток, инфицированных ВПЧ, имеют балльную оценку: НМФ +1 балл; сексуальный дебют до 15 лет +1 балл; более 3-х партнеров в год +1 балл; более 6 партнеров в течение жизни +1 балл; курит +3 балла; имеет высшее образование +3 балла, обострение воспалений половых органов более 2-х раз за год +2 балла; обострение баквагиноза более 2-х раз в год +4 балла; ПВИ в анамнезе +1 балл. Баллы суммируются: низкий риск возникновения до 6 баллов, риск средней степени 7-12 баллов, высокий риск 13 баллов и выше.

3. Выполнение предложенного алгоритма способствует определению групп риска по развитию цервикальной патологии у пациенток с ВПЧ (рис. 4).

Список опубликованных научных работ по теме диссертации

1. Зуева Т.П., Воробьева И.Л. Роль раннего выявления и своевременного лечения предраковых заболеваний шейки матки у молодых женщин в сохранении детородной функции // «Актуальные проблемы перинатологии»: материалы науч.-практ. конф. - Анапа - 2002. - С. 17-19.

2. Зуева Т.П., Карахалис Л.Ю. Эпидемиологические аспекты распространения патологии шейки матки. // «Актуальные вопросы сохранения репродуктивного здоровья женщины»: материалы конф. - Белокуриха - 2008. - С. 63-66.

3. Зуева Т.П., Карахалис Л.Ю. Распространенность патологии шейки матки вирусной этиологии среди женщин края. // Материалы 2-го регионального научного форума «Мать и дитя». - Сочи. - 2008. - С.624.

4. Зуева Т.П., Мингалева Н.В., Топорова Л.А., Маслюк А.Е. Изучение гинекологической патологии на приеме в женской консультации. // Материалы 2-го регионального научного форума «Мать и дитя». - Сочи. - 2008. - С.179 - 180.

5. Зуева Т.П., Карахалис Л.Ю, Пенжоян Г.А., Петренко С.И. Использование кольпоскопии с целью прогнозирования дисплазий у пациенток с вирусом папилломы человека // Материалы V Регионального научного форума «Мать и дитя». - Геленджик. - 2011. -С. 206-207.

6. Зуева Т.П., Карахалис Л.Ю, Петренко С.И., Енькова Е.В. Оптимизация выбора хирургического метода лечения дисплазий шейки матки // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2011. - Том 10, №3. - С. 616-620.

7. Зуева Т.П., Карахалис Л.Ю, Петренко С.И. Оптимизация терапии дисплазий шейки матки, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией // Проблемы репродукции. - 2012. - Том 18, №5. - С. 50-53.

8. Зуева Т.П., Карахалис Л.Ю., Петренко С.И. Сопоставление кольпоскопической картины и патоморфологического исследования. // Всероссийский конгресс с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика - в эпицентре женского здоровья», Сб. тезисов, М., 2012. - С.230-231

9. Зуева Т.П., Карахалис Л.Ю, Енькова Е.В., Минаев Н.Н. Оптимизация обследования пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями, инфицированных вирусом папилломы человека. // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2013. - Том 12, №1. - С.185-187.

Размещено на Allbest.ru

...