Церебропротекторное действие композиций фенибута и фенотропила и их солей в условиях экспериментальной ишемии головного мозга

Размещено на http://www.allbest.ru/

Работа выполнена на кафедре фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Тюренков Иван Николаевич

Официальные оппоненты: Член-корреспондент РАМН,

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Спасов Александр Алексеевич

Доктор медицинских наук, профессор

Мирзоян Рубен Симонович

Ведущая организация: Ростовский государственный медицинский

университет.

Защита состоится « ____ » декабря 2006 г. в __________часов

на заседании Диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском

государственном медицинском университете (400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета по адресу: 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1

Автореферат разослан « ____ » ноября 2006 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук Бабаева А.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Разработка эффективных путей профилактики и лечения нарушений мозгового кровообращения относится к числу приоритетных проблем современной медицины (Гаевый М.Д., 2000; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Одинак М.М., Вознюк И.А., Янышевский С.Н., 2002; Островская Р.У., 2003; Мирзоян Р.С., 2005). Многочисленные данные экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность разработки фармакотерапии ишемических повреждений мозга путем воздействия на систему гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). (Мирзоян С.А., 1964; Акопян В.П., 1977; Акопян В.П., 1983; Гаевый М.Д., 1985; Мирзоян С.А., 1985; Мирзоян Р.С., 1995; Кулинский В.И., Михельсон Г.В., 1997; Акопян В.П., 2003; Мирзоян Р.С., 2003). Применение ГАМК и ее агонистов при ишемии мозга обусловлено их способностью: 1) снижать тонус мозговых сосудов и улучшать тем самым кровоснабжение головного мозга (Мирзоян С.А., 1964; Акопян В.П., 1977; Акопян В.П., 1983; Гаевый М.Д., 1985; Мирзоян С.А., 1985; Кулинский В.И., Михельсон Г.В., 1997; Мирзоян Р.С., 1995; Акопян В.П., 2003; Мирзоян Р.С., 2003); 2) ингибировать синаптическое высвобождение глутамата и входа ионов Са²⁺ в нейроциты, то есть подавлением глутаматно-кальциевого каскада (Кулинский В.И., Михельсон Г.В., 1997; Луньшина Е.В., 2003; Островская Р.У., 2003; Мирзоян Р.С., 2005); 3) подавлять перекисное окисление липидов (Тюренков И.Н., Перфилова В.Н.; Гречко О.Ю., 2000); 4) способствовать нормализации качественного и количественного состава фосфолипидов, тем самым оказывая выраженное протективное действие на мембранные структуры нервной ткани. (Мирзоян Р.С., Луньшина Е.В., 2003); 5) стимулировать скорость утилизации глюкозы, а также выступать в роли альтернативного субстрата в цикле трикарбоновых кислот в условиях неадекватной гемодинамики. (Pascual J.M. et al., 2001; Shwartz-Bloom R.D., 2001). Приведенные данные свидетельствуют о возможности препаратов с ГАМК - миметическим действием влиять практически на все звенья патогенеза ишемии головного мозга. (Мирзоян Р.С., 1995; Кулинский В.И., Михельсон Г.В., 1998; Раевский К.С., Романова Г.А., и соавт., 1996; Назаренко И.В., и соавт., 1998; Погорелый В.Е., Гаевый М.Д., 1999; Акопян В.П., 2003; Луньшина Е.В., 2003; Островская Р.У., 2003; Мирзоян Р.С., 2005; Силкина И.В., Ганьшина Т.С., Середенин С.Б., Мирзоян Р.С., 2005). Фенибут, фенотропил и некоторые другие ГАМК-ергические средства способны сохранять высокие показатели кардио- и гемодинамики в условиях ишемии сердечной мышцы и мозга (Андреев А.Н., Мелзобс М.Я., Донников Б.И., 1983; Тюренков И.Н., 1987; Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., 2000). Одним из направлений разработки новых высокоактивных противоишемических веществ является создание комбинаций уже известных веществ с противоишемическим действием с естественными активными метаболитами. Учитывая высокую эффективность уже внедренных в клиническую практику нейропротекторов - фенибута и фенотропила значительный интерес представляла их комбинация с янтарной, лимонной, глутаминовой, салициловой, яблочной, никотиновой кислотами с целью усиления эффекта основного препарата. Предполагается, что добавление естественных метаболически активных агентов, может улучшить биодоступность, потенциировать эффект за счет синергизма действия, снизить токсичность и уменьшить спектр возможных побочных эффектов. С этой целью на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета им А.М. Герцена был синтезирован ряд новых химических соединений.* Данные соединения обладают выраженным кардиопротекторным (Тюренков И.Н., 1987; Гречко О.Ю., 2000), антигипоксическим и нейропротекторнным действием (Гречко О.Ю.; Воронков А.В., 2003), способны улучшать реологические свойства крови, оказывать антиоксидантное действие (проявляющееся в подавлении

*- Приносим искреннюю благодарность зав. кафедрой органической химии Российского государственного педагогического университета им. Н.И. Герцена (Санкт-Петербург), З.д.н., д.х.н. профессору В.М. Берестовицкой и старшему научному сотруднику, к.х.н. О.С. Васильевой за любезно предоставленные исследуемые вещества для нашей работы. процессов ПОЛ) (Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., 2000), улучшать процессы окислительного фосфорилирования, и показатели гемодинамики, повышать функциональную устойчивость мозгового кровообращения (Ковалев Г.В., 1985; Тюренков И.Н., 1985; Тюренков И.Н., 1987; Гречко О.Ю., 2000; Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., 2003). Все перечисленное послужило основанием для проведения комплексного изучения различных аспектов церебропротективного действия ряда производных, на различных моделях ишемии головного мозга у лабораторных животных.

Цель и задачи исследования:

Целью исследования являлось теоретическое обоснование возможности применения новых производных фенибута и фенотропила для лечения ишемии головного мозга.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Проведение предварительной типизации животных по типу эмоционально-стрессовой реакции с целью деления по степени устойчивости/ чувствительности к ишемии головного мозга.

2. Изучение влияния курсового профилактического и лечебного введения новых производных фенибута и фенотропила на степень неврологического дефицита, а также психоневрологический статус у животных с различным типом эмоционального реагирования на модели ишемии головного мозга, вызванной воздействием гравитационных перегрузок.

3. Изучение влияния курсового профилактического введения исследуемых соединений на выживаемость животных с различным типом эмоционального реагирования на моделях неполной переднемозговой и гравитационной ишемии.

4. Оценка влияния однократного внутривенного введения исследуемых соединений на параметры локального мозгового кровотока у животных с различным типом эмоционального реагирования в норме, а также в условиях преходящей тотальной ишемии головного мозга.

5. Проведение углубленного изучения церебропротекторного эффекта, выявленного наиболее активного соединения на различных моделях гипоксии, а также фокальной ишемии головного мозга. Выявление наиболее эффективной дозы соединения. Оценка влияния наиболее активного соединения на морфологическое состояние структур головного мозга животных, подвергшихся воздействию гравитационной ишемии.

Научная новизна работы

Впервые проведено исследование церебропротекторного действия новых композиций фенибута и фенотропила и их солей на различных моделях ишемии головного мозга у животных с разным типом эмоционального реагирования.

На основе морфо-функционального подхода выявлены вещества с выраженным церебропротекторным действием на различных моделях экспериментальной ишемии головного мозга: гравитационной ишемии, неполной переднемозговой, преходящей глобальной и фокальной ишемии мозга. Выделено высокоактивное соединение РГПУ-147 (соль фенибута с лимонной кислотой), превосходящее по церебропротекторной активности препараты сравнения: пирацетам, фенибут и фенотропил.

Впервые изучено влияние соединения РГПУ-147 на мозговое кровообращение, установлено, что данное вещество уменьшает степень падения мозгового кровотока в условиях окклюзии общих сонных артерий с геморрагической гипотонией и сглаживает постокклюзионные феномены - стадию гиперперфузии и последующую стадию гипоперфузии.

Полученные в диссертационном исследовании данные используются в учебном процессе на кафедре фармакологии, кафедре фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, химиками-синтетиками Российского государственного педагогического университета им. Н.И. Герцена (Санкт-Петербург), при целенаправленном поиске и синтезе новых химических соединений, обладающих нейропротекторнным действием.

Положения, выносимые на защиту

1. Курсовое введение новых композиций фенибута и фенотропила и их солей оказывает церебропротекторное действие на моделях интравазальной окклюзии средней мозговой артерии, гравитационной ишемии, неполной переднемозговой ишемии, преходящей глобальной ишемии головного мозга, что проявляется в уменьшении процента гибели животных, снижении степени неврологического дефицита, сохранении мнестичекой и когнитивных функций, морфологического состояния структур головного мозга. Наибольшим церебропротекторным действием обладает цитрат фенибута.

2. Однократное внутривенное введение новых производных фенибута и фенотропила на модели преходящей глобальной ишемии головного мозга препятствует снижению уровня мозгового кровотока в период ишемии, а также сглаживают выраженность феноменов гипо- и гиперперфузии в постишемическом периоде.

3. Животные с различным типом эмоционального реагирования обладают различной чувствительностью к ишемии головного мозга и имеют различные параметры исходного локального мозгового кровотока. Наблюдается различная эффективность действия препаратов фенибут, фенотропил и цитратсодержащего аналога фенибута у животных с различным типом эмоционального реагирования в условиях ишемии головного мозга.

Апробация работы

Материалы исследования были доложены на 62-ой открытой итоговой конференции студентов и молодых ученых / ВолГМУ 19-23 апреля 2004 г. - Волгоград, 2004.; Х Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области, направление «Экспериментальные аспекты медицины», ноябрь 2005 г. - Волгоград, 2005; Международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье», 9-12 ноября 2005 г. - Пермь, 2005; на 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» 13-16 марта 2006г., д./о Подмосковье. - Москва, 2006; I международной (Х всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции, март, 2006 г. - Москва, 2006.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждение результатов, научно-практические рекомендации, выводы, список литературы, содержащий 282 источника, из них 117 отечественных и 165 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 21 рисунком и содержит 20 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

фенибут фенотропил неврологический дефицит

Исследование проведено 1140 на крысах-самцах линии Wistar, массой 220-240 грамм, предварительно разделенных на высокочувствительных к ишемии, т.е. низкоактивных (НА) в тесте «эмоциональный резонанс» (И.В. Жданова, Р.Н. Кордзадзе, Ю.Г. Пляшкевич, 1991) и низкочувствительных, т.е. высокоактивных (ВА) и среднечувствительных, т.е. проявляющих амбивалентные признаки типа эмоционального реагирования (СА) (И.В. Ганнушкина и др., 2004), а также на 60 мышах массой 14-19 грамм.

При проведении исследования использовались следующие модели ишемии головного мозга у животных:

1. Модель глобальной ишемии, вызываемой гравитационной перегрузкой в кранио-каудальном векторе (ГИ), воспроизводилась с помощью специально разработанной центрифуги (Гаевый М.Д., 2000). Об антиишемической активности исследуемых веществ судили по выраженности неврологического дефицита (Ганнушкина И.В.). Оценку когнитивных и мнестической функций животных проводили в стандартных психоневрологических тестах: «Условная реакция пассивного избегания» (УРПИ) (Воронина Т.А., 2001), «Тест экстраполяционного избавления» (ТЭИ) (Бондаренко Н.А., 1992.), «Открытое поле» (ОП) (Воронина Т.А, Островская Р.У, 2000).

2. Модель неполной переднемозговой ишемии головного мозга, вызываемой необратимой одномоментной билатеральной окклюзией общих сонных артерий у крыс. ( Мирзоян Р.С, 2000)

Животным под эфирным наркозом была осуществлена одномоментная двусторонняя перевязка общих сонных артерий (ОСА) (Р.С. Мирзоян, 2000) с регистрацией количества выживших животных через 3,12,24,48 и 72 часа после операции.

3. Модель преходящей тотальной ишемии головного мозга. (Мирзоян Р.С., 2001)

Животным под этаминаловым наркозом (50 мг/кг) производилось десятиминутное пережатие общих сонный артерий в сочетании с гипотонией, вызванной путем геморрагии (50 мм.рт.ст.)

4. Модель фокальной ишемии головного мозга у крыс путем интравазальной окклюзии средней мозговой артерии у крыс. (Суфианова Г.З., и соавт., 2001).

Регистрацию параметров мозгового кровотока (МК) проводили в теменной области головного мозга крыс (В.В. Александрин, Е.В. Луньшина, Р.С. Мирзоян, 2001), наркотизированных этаминалом натрия (40 мг/кг) с помощью ультразвукового допплерографа для исследования кровотока ММ-Д-К производства компании «Минимакс» Санкт-Петербург, Россия

Для оценки противогипоксического действия исследуемых веществ использовались модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией и гемической гипоксии, вызванной нитритной интоксикацией. (Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000).

Для анализа влияния курсового профилактического и лечебного введения исследуемых веществ на морфофункциональное состояние структур головного мозга животных, подвергшихся воздействию ГИ, забирали образцы головного мозга, которые фиксировали нейтральным 10% формалином в течение 24 часов, с дальнейшим обезвоживанием в батареи спиртов и изготовлением парафиновых блоков (Меркулов Г.А., 1969; Саркисов Д.С., Перов Ю.Л., 1996), затем окрашивали тионином по методу Ниссля (Лилли Р., 1969; Меркулов Г.А., 1969). Микрофотосъемку гистологических препаратов производили на микроскопе MICROS AUSTRIA (Австрия) цифровой фотокамерой «Olympus» (Япония).

Субстанции изучаемых химических соединений, а также препаратов позитивного контроля фенибута, пирацетама и фенотропила были получены с кафедры органической химии Российского государственного педагогического университета им. Н.И. Герцена (Санкт-Петербург). Соединения растворялись в физиологическом растворе ex tempore и после предварительного взвешивания животных вводились в дозах, составляющих 1/30 от LD₅₀ (мг/кг).

Статистическая обработка результатов исследования в зависимости от характера данных проводилась с использование непараметрического U-критерия Манна-Уитни, критерия хи-квадрат, методом однофакторного дисперсионного анализа, критериев Стьюдента с поправкой Бонферони, а также критерия Крускала-Уоллиса и критерия Данна для множественных сравнений. Статистически значимыми расценивались эффекты при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В качестве скрининговой модели для изучения церебропротекторного действия соединений в условиях ишемии головного мозга была выбрана модель нарастающих гравитационных перегрузок в течение пяти минут в кранио-каудальном векторе (Гаевый М.Д., 2000). Была выстроена шкала нарастания неврологического дефицита в зависимости от величины гравитационной перегрузки у животных с различными типами эмоционального реагирования (рис.1.), была определена перегрузка (9g) при которой изменения в неврологическом статусе СА животных носили необратимый характер, что подтверждалось единичными случаями гибели животных, а также перегрузка (12 g), при которой наблюдалась гибель 50% СА животных.

Рис.1. Влияние нарастающих гравитационных перегрузок в кранио-каудальном векторе на степень неврологического дефицита ВА, СА и НА животных(* - p< 0.05 Данные достоверны по отношению к показателям СА группы животных, критерий Манна-Уитни).

Все изучаемые соединения, а также препараты контроля фенибут, фенотропил и пирацетам (таблица №1) в дозах, составляющих 1/30 от LD_50, оказывали достоверно выраженное нейропротекторное действие, проявляющееся в снижении степени неврологического дефицита у СА животных.

Таблица 1. Влияние курсового профилактического введения соединений на степень неврологического дефицита у среднеактивных животных, подвергшихся ишемии, вызванной воздействием продольных гравитационных перегрузок (9g) в кранио-каудальном векторе.

Обозначения:

*- p<0.05 Данные достоверны по отношению к показателям контрольной группы животных.

^ - p<0.05 Данные достоверны по отношению к показателям группы пирацетама.

⁺- p<0.05 Данные достоверны по отношению к показателям группы фенибута.

^#- p<0.05 Данные достоверны по отношению к показателям группы фенотропила. (Ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений).

Наиболее существенно снижал выраженность неврологической симптоматики у животных цитратсодержащий аналог фенибута - соединение РГПУ-147. Комбинированное профилактическое и лечебное введение соединения РГПУ-147, а также препаратов контроля - пирацетам, фенибут и фенотропил, оказывало выраженное церебропротекторное действие, что проявлялось в достоверном улучшении показателей когнитивной и мнестической функций у СА животных в стандартных психоневрологических тестах «открытое поле» (рис.2) и «условная реакция пассивного избавления» (рис.3)

Рис.2. Влияние соединения РГПУ-147, пирацетама, фенибута и фенотропила на двигательную активность ишемизированных СА животных в тесте «открытое поле»(*- p<0.05 Данные достоверны по отношению к показателям контрольной группы животных, ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений).

Рис.3. Влияние соединения РГПУ-147, пирацетама, фенибута и фенотропила на мнестическую функцию ишемизированных СА животных в тесте «условная реакция пассивного избегания»(*- p<0.05 Данные достоверны по отношению к показателям контрольной группы животных, ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений).

У животных, подвергшихся воздействию нарастающих гравитационных перегрузок, было выявлено достоверно более выраженное церебропротекторное действие соединения РГПУ-147 в сравнении с препаратами позитивного контроля: пирацетамом, фенибутом, фенотропилом. Это проявлялось в снижении степени неврологического дефицита у животных всех видов эмоционального реагирования. Курсовое профилактическое применение новых производных фенибута и фенотропила, а также препаратов позитивного контроля пирацетама, фенибута и фенотропила способствовало повышению выживаемости среднеактивных животных в условиях неполной переднемозговой ишемии.

Среди аналогов фенибута и фенотропила наибольшую активность проявило соединение РГПУ-147, курсовое профилактическое введение которого способствовало выживаемости 80% среднеактивных животных (таблица 2).

Таблица 2. Влияние соединения РГПУ-147,пирацетама, фенибута и фенотропила на выживаемость СА животных в условиях неполной переднемозговой ишемии, n/N-отношение числа погибших(n) из общего количества(N) животных.

Обозначения: * - p<0,05; ** - p<0,01 - достоверность различий по сравнению с ишемизированной контрольной группой животных

^ - p<0.05 Данные достоверны по отношению к показателям группы пирацетама.

⁺- p<0.05 Данные достоверны по отношению к показателям группы фенибута.

^#- p<0.05 Данные достоверны по отношению к показателям группы фенотропила (Критерий ч²).

Рис.4. Параметры локального мозгового кровотока у в норме и в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга у животных с различным типом эмоционального реагирования(*-p<0,05 Данные достоверны по отношению к показателям группы СА животных, однофакторный дисперсионный анализ, критерий Стьюдента с поправкой Бонферони для множественных сравнений)

При исследовании параметров МК у ВА, СА и НА животных в норме

и в условиях преходящей ишемии, было установлено, что исходный уровень кровотока и выраженность реперфузионных феноменов у животных данных типов является различной (рис.4)

Таким образом, разница в исходном уровне параметров МК у животных с различным типом эмоционального реагирования может обуславливать их различную чувствительность к воздействию ишемического повреждения, что подтверждает имеющиеся в литературе данные (Ганнушкина И.В. и соавт., 2004).

При изучении влияния однократного внутривенного профилактического введения новых производных фенибута и фенотропила на параметры мозгового кровотока, в условиях тотальной преходящей ишемии головного мозга, вызванной комбинацией 10-минутной окклюзии общих сонных артерий и геморрагической гипотонии, было установлено, что все исследуемые вещества, кроме пирацетама и глутаматсодержащего аналога фенотропила РГПУ-158 вызывали небольшое (в пределах 10%) или выраженное (более 10%- соединения РГПУ-147, РГПУ-189, РГПУ-154, РГПУ-138, фенотропил) увеличение параметров мозгового кровотока у среднеактивных животных.

В условиях 10-ти минутной окклюзии общих сонных артерий в сочетании с геморрагической гипотонией, соединение РГПУ-147 и фенотропил способствовали сохранению параметров МК в период ишемии, а также сглаживанию выраженности стадий постишемической гипер - и гипоперфузии в реперфузионный период (рис.5. а, б).

а)

б)

Рис.5. Влияние соединения РГПУ-147 и фенотропила на параметры МК в норме и в условиях преходящей ишемии головного мозга у высоко - (а) и низкоактивных (б) животных(*-p<0,05 Данные достоверны по отношению к показателям контрольной группы животных, однофакторный дисперсионный анализ, критерий Стьюдента с поправкой Бонферони для множественных сравнений)

Рис.6. Влияние соединения РГПУ-147 и фенотропила на степень неврологического дефицита у СА животных в условиях фокальной ишемии головного мозга (**- p<0,01 Данные достоверны по сравнению с контрольной группой, #- p<0,05 Данные достоверны по сравнению с группой фенотропила,U- критерий Манна-Уитни).

При оценке влияния соединения РГПУ-147 в сравнительном аспекте

с препаратами позитивного контроля пирацетамом, фенибутом и фенотропилом на модели интравазальной окклюзии средней мозговой артерии (Суфианова Г.З. и соавт., 2001) было выявлено четкое нейропротекторное действие, проявляющееся в достоверном по сравнению с контрольной группой и группой фенотропила снижении степени неврологического дефицита, а также в предотвращении случаев гибели среднеактивных животных в постоперационный период (рис.6). Комплексное исследование влияния соединения РГПУ-147, фенибута и фенотропила на состояние морфофункциональных структур головного мозга СА животных, подвергшихся ГИ, показало их протекторное действие на ткань головного мозга. Наиболее выраженное защитное действие вышеуказанных веществ прослеживалось в отношении коры головного мозга, гиппокампа, амигдалярного комплекса, зрительного бугра, мелкоклеточных ядер гипоталамуса, в меньшей степени крупноклеточных ядер гипоталамуса, некоторых ядер стволовой части головного мозга (таблица 3)

Таблица 3 Степень поражения нейронов центральной нервной системы у среднеактивных животных, при моделировании гравитационной ишемии, на фоне введения соединения РГПУ-147, фенибута и фенотропила (M+m)

Обозначения * - p<0,05 Данные достоверны по отношению к показателям животных контрольной группы (критерий Манна-Уитни)

Таким образом, сравнительное изучение церебропротекторной активности новых аналогов фенибута и фенотропила на различных моделях ишемии головного мозга позволило выявить соединение РГПУ-147, являющееся по химической структуре цитратсодержащим производным фенибута, обладающее наибольшим церебропротекторным действием в условиях ишемии мозга, среди всех соединений ряда, а также превосходящее препараты позитивного контроля пирацетам, фенибут и фенотропил. Подобная эффективность цитратсодержащего аналога фенибута может объясняться его непосредственным позитивным влиянием на параметры локального мозгового кровотока в условиях ишемии головного мозга, противогипоксическим эффектом, улучшением реологических свойств крови (Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., 2000; Воронков А.В., 2003), антиоксидантным действием, заключающемся в подавлении интенсивности ПОЛ (Гречко О.Ю., 2000), активации биоантиоксидантной системы и улучшении процессов окислительного фосфорилирования (Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., 2001). Полученные данные позволяют считать целесообразным продолжить разработку на основе соединения РГПУ-147 нового нейропротекторного средства для лечения ишемических состояний мозга.

ВЫВОДЫ

1. Новые производные фенибута и фенотропила РГПУ-147, РГПУ-138, РГПУ-149, РГПУ-154 в большей степени и соединений РГПУ-150, РГПУ-151, РГПУ-152, РГПУ-156, РГПУ-155, и, РГПУ-158 в меньшей степени оказывают при профилактическом и лечебном введении церебропротекторное действие у животных, на различных моделях ишемии головного мозга, что проявляется в увеличении выживаемости, снижении степени неврологического дефицита, сохранении мнестической и когнитивных функций, уменьшении патоморфологических изменений в структурах головного мозга.

2. Применение однократного внутривенного введения фенибута, фенотропила их новых производных РГПУ-147, РГПУ-138, РГПУ-149, РГПУ-154 в большей степени и соединений РГПУ-150, РГПУ-151, РГПУ-152, РГПУ-156, РГПУ-155, и, РГПУ-158 в меньшей степени, на модели преходящей глобальной ишемии головного мозга у животных, препятствует снижению уровня мозгового кровотока в период ишемии, а также сглаживанию выраженности феноменов гипер- и гипоперфузии в постишемическом периоде.

3. По выраженности церебропротекторного действия соединение РГПУ-147 достоверно превосходит все другие соли и композиции с фенибутом и фенотропилом, а также препараты контроля: пирацетам, фенибут и фенотропил.

4. Высокоактивные в поведенческих тестах животные являются менее чувствительными к ишемии головного мозга различного генеза, чем низкоактивные, что определяет необходимость предварительного типирования животных по степени чувствительности к ишемическому повреждению при фармакологическом поиске веществ с цереброваскулярной активностью. В качестве теста-предиктора может выступать тест «эмоциональный резонанс».

5. Церебропротекторный эффект соединения РГПУ-147, пирацетама, фенибута и фенотропила в условиях экспериментальной ишемии головного мозга в большей степени выражен у низко - и среднеактивных животных, в меньшей - у высокоактивных.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные данные о наличии церебропротекторного действия новых производных фенибута и фенотропила в условиях моделирования экспериментальной ишемии головного мозга позволяет считать перспективным фармакологический поиск в данном ряду веществ, обладающих противоишемической активностью.

2. Рекомендовать соединение РГПУ-147 к последующему углубленному изучению с целью возможного внедрения в клиническую практику в качестве нейропротекторного препарата.

3. Рекомендовать проведение предварительного типирования по типу эмоционального реагирования в качестве обязательного метода отбора животных при фармакологическом поиске веществ, обладающих противоишемическим действием.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Багметов М.Н. Влияние соединения РГПУ-147 на мнестическую функцию, двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность крыс в условиях ишемии головного мозга. / М.Н. Багметов, В.В. Епишина, И.Н. Тюренков, Л.Е. Бородкина, А.В. Воронков // Микроциркуляция в клинической практике: материалы Всероссийской научной конференции / Ангиология и сосудистая хирургия. - Москва, 2004. - Т.10, №3. - С.75.

2. Багметов М.Н. Изучение действия соединения РГПУ-147 в условиях одно- и двусторонней ишемии головного мозга крыс / М.Н. Багметов, В.В. Епишина, И.Н. Тюренков, Л.Е. Бородкина, А.В. Воронков // Микроциркуляция в клинической практике: материалы Всероссийской научной конференции / Ангиология и сосудистая хирургия. - Москва, 2004. - Т.10, №3. - С.75.

3. Багметов М.Н. Изучение нейропротекторного действия производных фенибута в условиях ишемии головного мозга крыс на моделях билатеральной окклюзии общих сонных артерий и гравитационной перегрузки / М.Н. Багметов, В.В. Епишина, А.В. Воронков, Л.Е. Бородкина, // IX Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области: Тезисы докладов./ Под ред. В.Б. Писарева, М.Е. Стаценко / ВолГМУ - Волгоград, 2005. - С. 14-18.

4. Багметов М.Н. Влияние нового производного ГАМК РГПУ-147 на выживаемость животных и на скорость мозгового кровотока в условиях гипоксии и глобальной ишемии головного мозга у крыс / М.Н. Багметов, И.Н. Тюренков, Л.Е. Бородкина, А.В. Воронков, В.В. Епишина // Успехи современного естествознания. - Москва: «Академия естествознания», 2004. - .№12. - С. 34 - 35.

5. Багметов М.Н. Изучение нейропротекторного действия нового производного фенибута в условиях ишемии головного мозга крыс на модели гравитационной перегрузки / М.Н. Багметов, И.Н. Тюренков, Л.Е. Бородкина, А.В. Воронков // Человек и лекарство: тезисы докладов 12-го Российского национального конгресса 18-22 апреля 2005г. - Москва, 2005. - С.640.

6. Тюренков И.Н. Влияние фенотропила и его нового производного на степень неврологического дефицита и выживаемость животных в условиях экспериментальной ишемии мозга у крыс / И.Н. Тюренков, Л.Е. Бородкина, М.Н. Багметов // Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии: материалы научной конференции с международным участием 12-19 июня 2005г., Тунис / Фундаментальные исследования. Научно-теоретический журнал. - Москва: «Академия естествознания», 2005. - №5. - С.95-96.

7. Тюренков И.Н. Перспектива поиска нейропротекторных средств для лечения ишемического инсульта в ряду новых производных ГАМК / И.Н. Тюренков, Л.Е. Бородкина, А.В. Воронков, М.Н. Багметов, В.В. Епишина // Успехи современного естествознания №12, материалы научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» 15 - 25 Января 2005 г. Паттая, (Таиланд), с. 41.

8. Tyurenkov I.N. Search for neuroprotective substances among the derivatives of gaba for treating ischemic stroke / I.N.Tyurenkov, L.E. Borodkina, M.N. Bagmetov, V.V. Еpishina, A.V. Voronkov // European neuropsychopharmacology. - April 2005. - Volume 15, supplement 2. - S.202.

9. Багметов М.Н. Влияние фенотропила и его нового производного на параметры локального мозгового кровотока у высоко - и низкоактивных крыс при ишемии головного мозга /Багметов М.Н., Епишина В.В., Тивон Я.В., Тюренков И.Н., Остроглядов Е.С., Берестовицкая Е.М., Зобачева М.М., Васильева О.С.. // Человек и лекарство: тезисы докладов 13-го Российского национального конгресса 03-07 апреля 2006г. - Москва, 2006. - С.774.

10. Багметов М.Н. Изучение противоишемической активности фенотропила и его нового производного на низкоактивных в поведенческих тестах крысах в условиях экспериментальной ишемии головного мозга / М.Н. Багметов, В.В. Епишина, С.А. Воскресенский, Д.В. Куркин, И.Н. Тюренков // Человек и лекарство: тезисы докладов 13-го Российского национального конгресса 03-07 апреля 2006г. - Москва, 2006. - С.774.

11. Воскресенский С. А. Влияние фенотропила и его производных на выживаемость и локальный мозговой кровоток животных в условиях гравитационной ишемии и билатеральной окклюзии общих сонных артерий / С. А. Воскресенский, Д. В. Куркин, М. Н. Багметов, В.В. Епишина // Х Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области, направление «Экспериментальные аспекты медицины», 8-11 ноября 2005 г.: Тезисы докладов / Под ред. Проф. М.Е. Стаценко. / Издательство ВолГМУ: Волгоград, 2005. - С.10-12.

12. Куркин Д.В. . Нейропротекторные свойства фенотропила и его новых производных в условиях гравитационной ишемии. / Д.В. Куркин, С.А. Воскресенский, М.Н. Багметов, В.В. Епишина // Х Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области, направление «Экспериментальные аспекты медицины», 8-11 ноября 2005 г.: Тезисы докладов / Под ред. Проф. М.Е. Стаценко. / Издательство ВолГМУ: Волгоград, 2005. - С.28-29.

13. М.Н Багметов Нейропротекторное действие нового производного ГАМК в зависимости от типа эмоционального реагирования животных./М.Н Багметов., В.В. Епишина, А.А Литвинов, И.Н Тюренков, В.М. Берестовицкая. // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам: тезисы докладов 4-й Международной конференции 13-16 марта 2006г., д./о Подмосковье. - Москва, 2006. - С.10.

14. Тюренков И.Н. Сравнительная оценка нейропротекторного действия фенибута и пирацетама в условиях экспериментальной ишемии мозга у крыс / И.Н. Тюренков, М.Н. Багметов, В.В. Епишина, Л.Е. Бородкина, А.В. Воронков // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2006. - Т.69, №3. - С.19-22.

15. Тюренков И. Н. Теоретическое обоснование применения ГАМК-ергических средств для лечения ишемии мозга / И.Н. Тюренков, М.Н. Багметов, В.В. Епишина, В.М. Берестовицкая., О.С. Васильева // Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и биомедицине: материалы научно-практической конференции 19-20 сентября 2006 г., Ростов-на-Дону / Биомедицина. - 2006. - №4. - С.117-119

16. азмещено на Allbest.ru