Взаимосвязь инфекционно-аллергической бронхиальной астмы и аллергического ринита у детей

Размещено на http://www.allbest.ru/

Взаимосвязь инфекционно-аллергической бронхиальной астмы и аллергического ринита у детей

Введение

Актуальность проблемы

Бронхиальная астма детского возраста является серьезной медицинской и социальной проблемой. По распространенности, тяжести течения, сложности диагностики, терапии и реабилитации, социальным и экономическим проблемам бронхиальная астма занимает ведущее место среди «заболеваний века» и недаром названа «парадоксом ХХ столетия» [Ласица О.И., 2001; Огородова Л.М., Астафьева Н.Г., 2001; Bousquet J., 2002]. Это определяется рядом обстоятельств, среди которых можно выделить наиболее важные.

Отмечается неуклонный рост заболеваемости и смертности детей с бронхиальной астмой. Эпидемиологические исследования в Европе и других регионах мира свидетельствуют, что в течение последних 2-3 десятилетий распространенность бронхиальной астмы стремительно прогрессирует. В частности, в России частота бронхиальной астмы у детей варьирует от 5 до 15% [Локшина Э.Э., Зайцева О.В., 2006]. В Украине, по данным официальной статистики, распространенность астмы за последнее десятилетие ХХ века увеличилась в 1,6 раза [Ласица О.И., 2001]. Эпидемиологические исследования, проведенные в северных областях Казахстана согласно требованиям программы ISAAC, выявили распространенность заболевания, равную 4,6-6,0% [Жаксылыкова Г.А., 2005].

Результаты исследований, касающихся бронхиальной астмы, указывают на рост смертности, в том числе у детей. Группу риска по неблагоприятному исходу бронхиальной астмы составляют главным образом пациенты с тяжелой формой заболевания и подростки [McNairn J.D. et al, 2007; Wilson D.H. et al, 2007].

Детская астма может возникнуть в любой период, однако дебют заболевания чаще отмечается в раннем возрасте и в 50-80% случаев - у детей до 7 лет [Verbruggen S.C. et al, 2006]. Именно этот период наиболее трудный в плане верификации диагноза бронхиальной астмы. С одной стороны, возникновению бронхиальной обструкции способствуют анатомо-физиологические особенности респираторного тракта ребенка, среди которых наиболее важными являются узость дыхательных путей, преобладание вазосекреторного компонента в развитии воспалительного процесса. С другой стороны, огромный перечень патологических состояний и заболеваний, сопровождающихся синдромом бронхообструкции, кашлем и свистящим дыханием у детей раннего возраста, усложняет дифференциальную диагностику [Смоленов И.В., Смирнов Н.А., 2001].

Известно, что развитие клинической картины бронхиальной астмы протекает на фоне широкого комплекса закономерных и хорошо исследованных изменений со стороны системы иммунитета [Schroder N.W. et al, 2007; Baraldo S., 2007], причем имеется общность иммунологических нарушений у больных с аллергическим ринитом и астмой [McGeady S.J., 2004]. Последнее способствует развитию бронхиальной астмы на фоне аллергического ринита, в результате чего его относят к числу важнейших факторов риска астмы у детей [Moverare R., 2003; Gerard N.P., Gerard C., 2002].

В то же время, вопросы иммунодиагностики бронхиальной астмы у детей, аспекты прогнозирования ее развития и течения до настоящего времени остаются недостаточно изученными и фактически не используемыми в клинической практике.

Диссертация выполнена собственно инициативно

Цель работы

Разработка клинико-иммунологических прогностических критериев развития бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом.

Задачи

Проанализировать состояние клеточного иммунитета у детей с развитием бронхиальной астмы на фоне аллергического ринита, в том числе в зависимости от степени тяжести течения заболевания.

Провести сравнительный анализ показателей гуморального звена иммунной системы у детей с бронхиальной астмой на фоне аллергического ринита и при неосложненном течении ринита.

Выявить особенности состояния неспецифических фагоцитарных механизмов иммунитета при развитии бронхиальной астмы на фоне аллергического ринита.

Определить особенности цитокиновой регуляции иммунной системы у детей с развитием бронхиальной астмы на фоне аллергического ринита.

Разработать клинико-иммунологические прогностические критерии развития бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом.

Научная новизна

В работе впервые проведен комплексный ретроспективный и проспективный анализ состояния различных факторов системы иммунитета у детей с аллергическим ринитом в зависимости от развития у них бронхиальной астмы. Впервые определен ряд особенностей иммунных нарушений, способствующих развитию астмы, в частности, дисбаланс состава иммунокомпетентных клеток, нарастание продукции IgE, ЦИК и В работе впервые проведен комплексный ретроспективный провоспалительных цитокинов в динамике, функциональная недостаточность фагоцитарной системы.

Впервые осуществлен сравнительный и корреляционный анализ динамики клинических и иммунологических показателей в группах детей с аллергическим ринитом в зависимости от риска развития бронхиальной астмы.

Практическая значимость

Предложен и практически апробирован на достаточном контингенте детей способ прогнозирования развития бронхиальной астмы у детей на фоне аллергического ринита, включающий анализ клинических показателей, состояния клеточного, гуморального и неспецифического фагоцитарного иммунитета в динамике. Предложенный способ позволяет формировать рекомендации для своевременной коррекции функционального состояния иммунной системы для профилактики развития осложнений аллергического ринита, включая бронхиальную астму у детей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Показатели клеточного звена системы иммунитета, в особенности содержание Cd4+ клеток и соотношение Cd4+/Cd8+лимфоцитов у детей с высоким риском развития бронхиальной астмы на фоне аллергического ринита повышены, в динамике имеется тенденция к снижению содержания Cd8+ лимфоцитов.

2. У детей с развитием бронхиальной астмы на фоне аллергического ринита наблюдается дисбаланс показатели гуморального иммунитета, выражающийся в повышении содержания иммуноглобулинов класса M и циркулирующих иммунных комплексов на фоне снижения IgA и нормальных показателей IgG. В динамике наблюдения у детей с развитием БА отмечался рост содержания ЦИК и IgE.

3. У детей с аллергическим ринитом характерно повышение активности фагоцитарных механизмов системы иммунитета в сочетании с их функциональным дисбалансом.

4. Для аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей характерно наличие выраженного дисбаланса регуляторных факторов иммунной системы, выражающегося в повышении содержания в крови цитокинов классов IL-4 и IL-6 в сочетании со снижением концентрации противовоспалительного цитокина IL-10.

5. Клиническим признаком бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом является снижение показателей функции внешнего дыхания в динамике, иммунологическими - повышение соотношения Cd4+/Cd8+ более 2,0, повышение содержания IgE более 60 МЕ/мл и рост в динамике более чем в 2 раза, увеличение концентрации ЦИК в крови, увеличение соотношения IL-4/IL-10 более 1,5 и снижение соотношения ФЧ1/ФЧ2 до уровня менее 2,0.

Апробация работы

Основные научные результаты апробированы и доложены на:

1. Заседании научно-практической конференции для врачей Регионального диагностического центра г. Алматы, 29.10.2009 г.

2. VII съезде аллергологов и иммунологов СНГ. II всемирном форуме по астме и респираторной аллергии г. Санкт-Петербург (25-28 апреля 2009г).

3. Мастер класс: «Лицом к пациенту: свобода от астмы и ХОБЛ» 20 октября 2009 г.

4. Заседании научного семинара кафедры иммунологии и аллергологии КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова. 17.11.2009 г.

5. Научно-практической конференции посвященной к Всемирному дню борьбы с аллергией «Аллергия - болезнь цивилизации». Алматы, ноябрь 2009 г.

6. Заседании научно-плановой проблемной комиссии «Научные основы эпидемиологии, иммунологии инфекционных и неинфекционных процессов (этиопатогенез, диагностика, профилактика, лечение, разработка новых подходов)». 13.01.2010 г.

7. На конкурсе молодых ученых НИР КазНМУ им. С.Д.Асфендирова. Алматы, апрель, 2010г.

Внедрение результатов работы

Представленные в диссертации диагностические и прогностические критерии внедрены в клинических условиях в РДЦ г. Алматы.

Научные положения, обоснованные в диссертации, используются в преподавании предмета «Клиническая иммунология и аллергология» на кафедре клинической иммунологии и аллергологии» КазНМУ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 разделов основной части, заключения, включающего выводы и практические рекомендации, списка использованных источников из 156 наименований. Текст изложен на 104 страницах компьютерного набора, содержит 45 таблиц, 11 рисунков.

Основная часть

Материалы и методы исследования

В рамках работы проведено комплексное клинико-иммунологическое обследование 445 детей в возрасте от 4 до 14 лет, страдающих аллергическим ринитом и проспективное наблюдение за 218 детьми из их числа.

Распределение обследованных детей группы проспективного наблюдения в зависимости от возраста и пола представлено в таблице 1.

Таблица 1 - Распределение обследованных детей с аллергическим ринитом группы проспективного наблюдения по возрасту

Возрастная группа	Число обследованных
	всего	в т.ч. мальчиков	девочек
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
4-6 лет	65	29,8	31	29,8	34	29,8
7-10 лет	81	37,2	40	38,5	41	36,0
11-14 лет	72	33,0	33	31,7	39	34,2
Итого	218	104	47,7	114	52,3
К той или иной возрастной группе дети отнесены на момент первичного обследования

Численность подгрупп обследованных детей группы проспективного наблюдения по возрастно-половым признакам была примерно равной. Ни одна из выделенных подгрупп по числу включенных в нее детей не была меньше 30 человек. Сроки проспективного клинического и амбулаторного наблюдения за обследованными находились в пределах от 2 лет до 6 лет (средний срок 4,5±0,2 года).

В зависимости от развития в ходе исследования у детей с аллергическим ринитом симптоматики бронхиальной астмы они были распределены на две подгруппы - без развития астмы и с ее наличием. Число детей с развитием БА на фоне аллергического ринита составляло в возрастных группах от 40,3% до 43,2%. Среди мальчиков (45,2%) оно было недостоверно выше, чем среди девочек (38,6%). Следует указать, что данные показатели не соответствуют частоте развития астмы в популяции детей с аллергическим ринитом и были связаны с условиями подбора больных в ретроспекции. Диагноз аллергического ринита устанавливался согласно Международному консенсусу по лечению АР (2000 г.). Клинические проявления заболевания заключались в ринорее, заложенности носа, зуде в полости носа, повторяющемся чихании. Дополнительная симптоматика в ряде случаев включала головную боль, нарушение обоняния и проявления конъюнктивита.

Диагностика бронхиальной астмы у детей основывалась на критериях ISAAC (1991 г.).

Методы исследования

Определялись следующие показатели системы иммунитета:

Содержание лимфоцитов, в 1 мкл, Т-лимфоциты (Cd3+), в 1 мкл; Cd4+ лимфоциты; Cd8+ лимфоциты; соотношение Cd4+/Cd8+; Cd16+ лимфоциты (методом моноклональных антител); содержание в сыворотке крови IgA, IgM, IgG; содержание иммуноглобулина (IgE, МЕ/мл), циркулирующие иммунные комплексы в сыворотке (ЦИК); процент фагоцитирующих клеток (ФАГ); фагоцитарное число (ФЧ), содержание цитокинов в сыворотке крови (IL-4, IL-6, IL-10, пг/мл). В качестве показателей функции внешнего дыхания с помощью компьютерной спирометрии определялись: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная ЖЕЛ (ФЖЕЛ), объём форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁), а также максимальные объёмные скорости на уровне 25%, 50% и 75% от уровня форсированной ЖЕЛ (МОС₂₅, МОС₅₀, МОС₇₅).

Основные результаты исследования и их обсуждение

Исходные показатели иммунной реактивности у детей с аллергическим ринитом и их влияние на риск развития бронхиальной астмы. Исследование показателей иммунной реактивности у детей с аллергическим ринитом было проведено в зависимости от возраста и последующего развития бронхиальной астмы. Данные, характеризующие исследованные показатели содержания иммунокомпетентных клеток в периферической крови детей с АР, представлены в таблице 2.

Таблица 2 - Показатели клеточного звена системы иммунитета у детей с АР в зависимости от возраста

Показатель	Возрастная группа
	4-6 лет	7-10 лет	11-14 лет
	контроль	дети с ринитом	контроль	дети с ринитом	контроль	дети с ринитом
Лимфоциты, в 1 мкл	1628±39	1572± 41	1276±44	1290± 49	1313±40	1205± 42
Т-лимфоциты (Cd3+), в 1 мкл	775±16	728± 17*	713±16	693± 17	692±14	617± 14*
Т-лимфоциты (Cd3+), %	47,6±2,1	46,3± 2,5	55,9±2,3	53,7± 2,2	52,7±2,0	51,2± 2,1
Cd4+, в 1 мкл	391±11	415± 13	375±12	408± 14	369±11	387± 13
Cd4+, %	24,0±0,9	26,4± 1,1	29,4±1,3	31,6± 1,5	28,1±1,2	32,1± 1,5*
Cd8+, в 1 мкл	278±10	275± 11	254±9	251± 10	242±7	207± 9*
Cd8+, %	17,1±0,7	17,5± 0,8	19,9±0,7	19,5± 0,8	18,4±0,5	17,2± 0,5
Cd4+/Cd8+	1,41± 0,08	1,51± 0,09	1,48± 0,09	1,63± 0,11	1,52± 0,10	1,87±0,13*
Cd16+, в 1 мкл	512±23	604± 30*	479±20	538± 25	435±19	516± 25*
Cd16+ лимфоциты, %	31,4±1,6	38,4± 2,2*	37,5±1,9	41,7± 2,3	33,1±1,5	42,8± 2,1*
* - различия с показателями контрольной группы здоровых детей достоверны, p<0,05

При анализе парадоксальным на первый взгляд кажется выявленное увеличение абсолютного и относительного содержания Cd4+ клеток или Т-лимфоцитов хелперов. В то же время, следует указать, что оно встречается при атопиях, как и при БА, и данные изменения были более выражены при повышенном риске развития последней, что будет показано в дальнейших разделах. Достоверное превышения показателя контрольной группы было зарегистрировано только по относительному содержанию Cd4+ клеток (на 14,3%, p<0,05).

Снижение абсолютного и относительного содержания Cd8+ отмечалось только в одной возрастной группе - 11-14 лет, причем достоверное - только по абсолютному уровню клеток данной субпопуляции (на 14,5%, p<0,05). Отмечалась общая тенденция к росту соотношения Cd4+/Cd8+ клеток, но достоверные различия с контролем отмечались только в старшей группе - на 22,6% (p<0,05).

Абсолютное содержание В-лимфоцитов (Cd16+) имело общую тенденцию к превышению у детей с аллергическим ринитом над показателями контрольной группы. Его степень достигала 18,0% (p<0,05), 12,3% (p>0,05) и 18,6% (p<0,05) по абсолютным значениям и 22,2% (p<0,05), 11,1% (p>0,05) и 29,3% (p<0,05) по относительным в соответствующих возрастных группах.

Таким образом, хотя уровень отклонений от контрольных показателей в во всех возрастных подгруппах обследованных детей с АР был небольшим, все зарегистрированные тенденции были общими для всех подгрупп, что подчеркивает их закономерность.

Имелись существенные различия в показателях клеточного звена системы иммунитета у детей с нетяжелым и тяжелым течением АР. Они заключались главным образом в резком превышении числа Т-хелперов (CD4+) над Т-супрессорами (CD8+), выраженном росте иммунорегуляторного индекса у детей с тяжелым течением заболевания (рисунок 1).



Рисунок 1 - Сравнительные показатели иммунорегуляторного индекса у детей с аллергическим ринитом

Особенности показателей гуморального звена в тех же группах обследованных детей представлены в таблице 3.

Для детей с АР была характерна также умеренная дисиммуноглобулинемия.

Таблица 3 - Показатели гуморального звена системы иммунитета у детей с аллергическим ринитом в зависимости от возраста

Показатель	Возрастная группа
	4-6 лет	7-10 лет	11-14 лет
	контроль	дети с ринитом	контроль	дети с ринитом	контроль	дети с ринитом
IgA, г/л	1,56± 0,08	1,49± 0,08	1,61± 0,09	1,63± 0,10	1,57± 0,10	1,50± 0,11
IgM, г/л	1,38± 0,07	1,55± 0,09	1,43± 0,06	1,91± 0,09*	1,77± 0,07	2,03± 0,09*
IgG, г/л	9,83± 0,45	10,25± 0,52	10,66± 0,51	12,09± 0,64	11,98± 0,48	12,42± 0,55
IgE, МЕ/мл	18±2	35± 5*	23±3	46± 6*	27±5	51± 6*
ЦИК	0,015± 0,001	0,016± 0,001	0,018± 0,002	0,024± 0,002*	0,021± 0,002	0,035± 0,003*
* - различия с показателями контрольной группы здоровых детей достоверны, p<0,05

Так, содержание в сыворотке крови IgA в двух из трех возрастных групп имело тенденцию к снижению. В то же время, концентрация IgM во всех подгруппах была повышена, в том числе у детей 7-10 лет и 11-14 лет - достоверно (на 33,6% и 14,7% соответственно, p<0,05 в обоих случаях).

Уровень IgG имел недостоверное превышение у детей с АР, более выраженное в возрастной группе 7-10 лет (на 13,4%).

Наиболее существенные особенности имели место у обследованных с ринитом в отношении содержания IgE. Во всех подгруппах было определено достоверное превышение показателя над практически здоровыми детьми (на 94,4%, 100,0% и 88,9% соответственно, p<0,05 во всех подгруппах).

В первой возрастной подгруппе не было зарегистрировано существенных особенностей по показателю содержания ЦИК в плазме крови. Однако у детей с ринитом в старших возрастных группах данный показатель достоверно повышался и имел превышение на 33,3% - у детей 7-10 лет и на 66,7% - 11-14 лет (p<0,05 в обоих случаях).

Таким образом, видно, что для детей с АР характерными особенностями гуморального звена системы иммунитета являются такие, которые считаются многими авторами характерными для бронхиальной астмы.

В таблице 4 представлены некоторые показатели фагоцитарных механизмов иммунитета у детей с АР общей группы в зависимости от возраста.

Таблица 4 - Показатели фагоцитарного звена системы иммунитета у детей с аллергическим ринитом в зависимости от возраста

Показатель	Возрастная группа
	4-6 лет	7-10 лет	11-14 лет
	контроль	дети с ринитом	контроль	дети с ринитом	контроль	дети с ринитом
ФАГ	26,2±1,5	30,5± 1,9	30,8±1,9	31,9± 2,2	28,5±1,6	32,7± 2,0
ФЧ 1	4,3±0,2	5,2± 0,3*	4,0±0,2	4,6± 0,3	4,5±0,3	4,7± 0,3
ФЧ 2	1,1±0,1	1,8± 0,1**	1,3±0,1	2,2± 0,2*	1,3±0,1	2,4± 0,2**
* - различия с показателями контрольной группы здоровых детей достоверны, p<0,05, ** - p<0,01

Видно, что ни в одной из выделенных подгрупп обследованных показатель числа фагоцитирующих клеток не имел достоверных различий с контрольным уровнем, хотя имел общую тенденцию к превышению, в наибольшей степени выраженную в младшей возрастной группе.

Фагоцитарное число 1 также имело направленность на повышение относительно практически здоровых детей. Для этого показателя достоверное превышение над уровнем контроля было зарегистрировано в первой возрастной подгруппе (на 20,9%, p<0,05). Особенно значительный уровень различий был выявлен по среднему уровню ФЧ 2, отражающего переваривающую способность фагоцитов. Оно во всех подгруппах было достоверно повышено, что свидетельствует о снижении этого показателя функциональной активности фагоцитирующих клеток. Различия со средним значением у здоровых детей были прямо пропорциональны возрастной группе и составили 63,6% (p<0,01), 69,2% (p<0,05) и 84,6% (p<0,01) соответственно.

Таким образом, для фагоцитарного звена иммунитета у детей с АР была наиболее характерно снижение не поглотительной, но переваривающей способности фагоцитов. Эти изменения могут являться не только последствием хронической патологии, но и, судя по наличию их у детей младшей возрастной группы, с относительно небольшой продолжительностью анамнеза заболевания - одной из возможных причин.

Зарегистрированные в группе детей с тяжелым течением АР нарушения фагоцитарного звена были существенно более выраженными и достоверными. Так, в возрастных подгруппах 4-6 лет и 11-14 лет наблюдалось достоверное превышение процента фагоцитирующих клеток над показателями контрольной группы (p<0,05), в первой из указанных групп - ФЧ 1 (p<0,05), а ФЧ 2 было высокодостоверно увеличено во всех трех возрастных подгруппах (на 127,3%, 123,1% и 146,2% соответственно, p<0,01 во всех случаях).

Таким образом, со стороны фагоцитарного звена у детей с тяжелым течением аллергического ринита отмечалась функциональная активация в сочетании с недостаточностью второго этапа реакции фагоцитоза.

В таблице 5 сведены данные, характеризующие показатели интерлейкиновой регуляции у обследованных детей.

Таблица 5 - Показатели интерлейкиновой регуляции у детей с аллергическим ринитом в зависимости от возраста

Показатель	Возрастная группа
	4-6 лет	7-10 лет	11-14 лет
	контроль	дети с ринитом	контроль	дети с ринитом	контроль	дети с ринитом
IL-4, пг/мл	5,3±0,3	7,8± 0,5*	5,1±0,3	9,6± 0,7**	5,8±0,4	10,3± 0,7**
IL-6, пг/мл	7,9±0,6	8,8± 0,6	8,2±0,8	11,3± 1,2*	9,6±0,5	13,0± 1,4*
IL-10, пг/мл	5,8±0,3	5,2± 0,5	6,2±0,7	5,5± 0,4	6,1±0,6	4,9± 0,5
* - различия с показателями контрольной группы здоровых детей достоверны, p<0,05, ** - p<0,01

Заметно, что наиболее выраженные различия с контрольной группой практически здоровых детей были выявлены по содержанию в крови провоспалительного цитокина IL-4. Даже в подгруппе 4-6 лет степень его превышения составила 47,2% (p<0,05), а в старших подгруппах была высокодостоверной - на 88,2% (7-10 лет) и 77,6% (11-14 лет), p<0,01 в обоих случаях.

Увеличение в подгруппах обследованных с ринитом отмечалось также по содержанию в крови IL-6. При этом у детей младшей возрастной группы оно было недостоверным, а в двух остальных - достигало степени достоверности (на 37,8% и 35,4% соответственно, p<0,05).

Тенденция к уменьшению содержания противовоспалительного цитокина IL-10 была зарегистрирована также во всех обследованных подгруппах. Однако выраженность ее была значительно меньшей, чем относительный рост содержания провоспалительного цитокина IL-4, и различия с контролем ни в одной из подгрупп не достигали степени достоверности.

Таким образом, оценивая в целом состояние иммунной системы у детей с аллергическим ринитом, следует указать на превышение активности систем, стимулирующих воспалительные реакции, над супрессорными. Это выражалось как на уровне особенностей состава иммунокомпетентных клеток, так и при анализе цитокиновой регуляции и явно отражалось на показателях гуморального и фагоцитарного звеньев.

Особенности показателей системы иммунитета у детей с аллергическим ринитом при последующем развитии бронхиальной астмы

С целью выявления особенностей иммунного статуса детей с АР, способствующих (или определяющих) развитие БА, нами в рамках ретроспективного анализа были выделены дополнительно две группы детей. В первую из них вошли дети всех трех обследованных возрастных категорий, у которых в срок от 1 года до 5 лет после первичного обследования наблюдалось развитие симптоматики БА, и был установлен соответствующий диагноз. Во вторую группу включены дети, у которых в процессе наблюдения БА не развилась. Был проведен статистический анализ каждого из исследованных иммунологических показателей в обеих группах. Результаты его представляют основное содержание нашей работы.

В таблице 6 представлены показатели содержания в крови у детей первой группы иммунокомпетентных клеток, определенные в момент первичного их обследования.

В отличие от общей группы обследованных, у детей с АР, на фоне которого впоследствии развивалась БА, отмечалось умеренное снижение абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови, степень которого достигала 7,4% (p<0,05) в возрастной подгруппе 4-6 лет и 9,9% (p<0,05) в подгруппе 11-14 лет. Только во второй подгруппе различия с контролем по данному показателю полностью отсутствовали.

Напротив, абсолютное и относительное содержание в крови Т-лимфоцитов наиболее значительно снижалось именно в возрастной подгруппе 7-10 лет (на 14,2%, p<0,05). В остальных двух подгруппах достоверным было только уменьшение абсолютного содержания Cd3+ клеток (на 8,8% и 9,1%, p<0,05), в то время как относительные значения не имели различий с контролем.

Таблица 6 - Особенности исходных показателей клеточного звена системы иммунитета у детей с АР, у которых впоследствии развилась БА

Показатель	Возрастная группа
	4-6 лет	7-10 лет	11-14 лет
	контроль	дети с АР и развитием БА	контроль	дети с АР и развитием БА	контроль	дети с АР и развитием БА
Лимфоциты, в 1 мкл	1628±39	1508± 35*	1276±44	1277± 29	1313±40	1183± 34*
Т-лимфоциты (Cd3+), в 1 мкл	775±16	707± 15*	713±16	612± 16*	692±14	629± 12*
Т-лимфоциты (Cd3+), %	47,6±2,1	46,9± 2,1	55,9±2,3	47,9± 2,0*	52,7±2,0	53,2± 1,7
Cd4+, в 1 мкл	391±11	447± 12*	375±12	433± 10*	369±11	415± 9*
Cd4+, %	24,0±0,9	29,6± 0,8*	29,4±1,3	33,9± 0,9*	28,1±1,2	35,1± 0,8**
Cd8+, в 1 мкл	278±10	190± 6**	254±9	188± 6**	242±7	168± 4**
Cd8+, %	17,1±0,7	12,6± 0,5**	19,9±0,7	14,7± 0,5**	18,4±0,5	14,2± 0,4**
Cd4+/Cd8+	1,41± 0,08	2,35± 0,12**	1,48± 0,09	2,30± 0,13**	1,52± 0,10	2,47± 0,15**
Cd16+, в 1 мкл	512±23	651± 27*	479±20	510± 19	435±19	469± 19
Cd16+ лимфоциты, %	31,4±1,6	43,2± 2,0*	37,5±1,9	39,9± 1,8	33,1±1,5	39,6± 1,6*
* - различия с показателями контрольной группы здоровых детей достоверны, p<0,05, ** - p<0,01

В то же время, абсолютное содержание Cd4+ лимфоцитов было достоверно повышено в сравнении с контрольным показателями. Различия при этом были наиболее значительными в возрастной подгруппе 7-10 лет, где составляли 15,5% (p<0,05), в младшей подгруппе (4-6 лет) они находились практически на том же уровне - 14,3% (p<0,05), а в старшей - были минимальными и составили 12,5% (p<0,05). Анализ относительного показателя дал обратную картину. Поскольку содержание лимфоцитов в крови имело в средней возрастной группе минимальные различия с контролем, превышение относительного содержания Cd4+ клеток в ней было минимальным (на 15,4%, p<0,05), а в подгруппах 4-6 и 11-14 лет - более значительным (на 23,4% и 24,8%, p<0,05, p<0,01).

Абсолютное и относительное содержание Cd8+ лимфоцитов у детей с АР, у которых впоследствии развилась БА, напротив, было достоверно снижено относительно контрольной группы. Это проявлялось примерно в равной степени во всех трех возрастных подгруппах. По абсолютным значениям различия составили 31,7%, 26,0% и 30,6% соответственно (p<0,01 во всех возрастных категориях), по относительным - 26,2%, 26,0% и 22,9% (также, p<0,01).

Повышение содержания Cd4+ клеток и снижение - Cd8+ привело к значительному и высокодостоверному увеличению значений иммунорегуляторного индекса. В группах обследованных детей с АР оно составило 67,3%, 56,0% и 62,0% соответственно (p<0,01 для всех пар значений).

Кроме того, отмечалось значительное превышение абсолютного и относительного содержания в крови Cd16+ клеток у детей младшей возрастной группы (на 27,1% и 37,3% соответственно, p<0,05). Кроме этой группы отмечалось только достоверное повышение относительного содержания Cd16+ лимфоцитов в старшей возрастной группе (на 19,7%, p<0,05).

Таким образом, в целом результаты проведенного анализа показали значительно большую выраженность отклонений показателей клеточного звена системы иммунитета у детей с аллергическим ринитом, у которых впоследствии развилась бронхиальная астма, от контрольных показателей практически здоровых детей в сравнении с общей группой. При этом тенденции направленности этих отклонений по каждому конкретному показателю были одинаковыми в общей группе и выделенной подгруппе.

В таблице 7 представлены аналогичные данные, характеризующие состояние гуморального звена иммунитета.

Таблица 7 - Особенности исходных показателей гуморального звена системы иммунитета у детей с АР, у которых впоследствии развилась БА

Показатель	Возрастная группа
	4-6 лет	7-10 лет	11-14 лет
	контроль	дети с ринитом	контроль	дети с ринитом	контроль	дети с ринитом
IgA, г/л	1,56± 0,08	1,45± 0,07	1,61± 0,09	1,48± 0,08	1,57± 0,10	1,41± 0,08
IgM, г/л	1,38± 0,07	1,42± 0,07	1,43± 0,06	1,79±0,07*	1,77± 0,07	1,93± 0,07
IgG, г/л	9,83± 0,45	10,56± 0,44	10,66± 0,51	12,42± 0,54*	11,98± 0,48	12,65± 0,46
IgE, МЕ/мл	18±2	43± 4**	23±3	59± 5**	27±5	63± 6*
ЦИК	0,015± 0,001	0,017± 0,001	0,018± 0,002	0,027± 0,001*	0,021± 0,002	0,040± 0,002**
* - различия с показателями контрольной группы здоровых детей достоверны, p<0,05, ** - p<0,01

Содержание IgA и IgG не имело существенных различий с контролем.

Уровень IgM имел достоверное превышение только в одной из возрастных подгрупп, а именно - 7-10 лет - на 25,2% (p<0,05), в остальных двух существенных различий с контролем не отмечено.

В то же время, имелись существенные особенности по уровню IgE и ЦИК в исследованных биологических средах у детей данной группы.

Превышение по обоим этим показателям было высокодостоверным во всех случаях. Так, уровень IgE в подгруппе 4-6 лет был выше, чем в контроле, на 138,9%, 7-10 лет - на 156,5% и в старшей подгруппе - на 133,3% (p<0,01 по всем парам проанализированных значений).

Не было достоверных различий по содержанию ЦИК в крови детей первой возрастной подгруппы. Во второй степень превышения среднего значения показателя над контрольным достигла 50,0% (p<0,05), в третьей подгруппе - 90,5% (p<0,01).

Таким образом, при сохранении общей направленности исследованных показателей, уровень нарушений, по крайней мере, по двум из них был более выраженным в группе детей, у которых впоследствии развилась БА.

Данные, характеризующие показатели фагоцитарного звена в сравниваемых группах детей, представлены в таблице 8.

Из представленных данных видно, что достоверные различия с контрольной группой были зарегистрированы по показателям процента фагоцитирующих клеток - в подгруппах 4-6 лет (превышение на 29,4%, p<0,05) и 11-14 лет (на 21,1%, p<0,05), фагоцитарное число 1 - в младшей подгруппе - на 16,3% (p<0,05). ФЧ 2 имело достоверное превышение над контрольным уровнем во всех возрастных подгруппах, причем более чем вдвое (на 118,2% - в младшей, 107,7% - в средней и 130,8% - в старшей, p<0,01 во всех случаях).

Таблица 8 - Особенности исходных показателей системы фагоцитоза у детей с АР, у которых впоследствии развилась БА

Показатель	Возрастная группа
	4-6 лет	7-10 лет	11-14 лет
	контроль	дети с ринитом	контроль	дети с ринитом	контроль	дети с ринитом
ФАГ	26,2±1,5	33,9± 1,8*	30,8±1,9	33,1± 1,9	28,5±1,6	34,5± 1,8*
ФЧ 1	4,3±0,2	5,0± 0,2*	4,0±0,2	4,3± 0,2	4,5±0,3	4,6± 0,2
ФЧ 2	1,1±0,1	2,4± 0,2**	1,3±0,1	2,7± 0,1**	1,3±0,1	3,0± 0,2**
* - различия с показателями контрольной группы здоровых детей достоверны, p<0,05, ** - p<0,01

Таким образом, более значительными, чем в общей группе детей с АР, в подгруппе последующего развития БА были различия только по последнему показателю.

Данные, определяющие особенности показателей интерлейкиновой регуляции в выделенной группе детей, представлены в таблице 9.

Таблица 9 - Особенности исходных показателей интерлейкиновой регуляции у детей с АР, у которых впоследствии развилась БА

Показатель	Возрастная группа
	4-6 лет	7-10 лет	11-14 лет
	контроль	дети с ринитом	контроль	дети с ринитом	контроль	дети с ринитом
IL-4, пг/мл	5,3±0,3	8,3± 0,9*	5,1±0,3	10,1± 1,1*	5,8±0,4	11,5± 1,4*
IL-6, пг/мл	7,9±0,6	8,4± 1,0	8,2±0,8	10,9± 1,3	9,6±0,5	12,2± 1,3
IL-10, пг/мл	5,8±0,3	5,1± 0,6	6,2±0,7	5,2± 0,5	6,1±0,6	4,3± 0,5*
* - различия с показателями контрольной группы здоровых детей достоверны, p<0,05, ** - p<0,01

Как и в общей группе обследованных с аллергическим ринитом, наиболее существенные и достоверные различия по концентрации исследованных цитокинов отмечались в отношении уровня провоспалительного интерлейкина-4. Степень превышения по данному показателю в анализируемой группе составила 56,6% (p<0,05) - в подгруппе 4-6 лет, 98,0% (p<0,05) в подгруппе 7-10 лет и 98,3% (p<0,05) - 11-14 лет. В то же время, более значительное, чем в общей группе, хотя и недостоверное превышение было зарегистрировано и в отношении содержания IL-6 (в средней и старшей возрастных подгруппах - на 32,9% и 27,1% соответственно).

Уровень противовоспалительного цитокина IL-10 снижался в младшей и средней подгруппах - недостоверно, а в старшей - достоверно по отношению к контрольной группе практически здоровых детей (на 29,5%, p<0,05).

Таким образом, при одинаковой направленности тенденций показателей иммунной реактивности в общей группе детей с АР и в выделенной группе развития БА, в последней они были более выраженными (причем по всем проанализированным компонентам иммунитета) и достоверными.

Динамика показателей иммунной системы у детей с аллергическим ринитом и ее взаимосвязь с риском развития бронхиальной астмы

В рамках исследования был проведен анализ динамики показателей клеточных, гуморальных, фагоцитарных механизмов системы иммунитета и интерлейкиновой регуляции в зависимости от распределения их по группам - развития бронхиальной астмы или отсутствия прогрессирования нарушений бронхиальной проводимости. Повторное комплексное обследование было проведено в срок через 1 год после первичного обследования.

Данные, характеризующие динамику показателей клеточного звена иммунной системы через 1 год после первичного обследования у детей в группе последующего развития бронхиальной астмы, представлены в таблице 10.

Из представленных данных следует, что снижение абсолютного содержания лимфоцитов в периферической крови имелось только в младшей подгруппе (на 10,7%, p<0,05), а Cd3+ клеток - напротив, только в старшей (на 12,2%, p<0,05). Относительное содержание Т-лимфоцитов достоверно не менялось.

Таблица 10 - Показатели клеточного звена системы иммунитета у детей с АР (группа развития БА) через 1 год после первичного обследования

Показатель	Возрастная группа
	4-6 лет	7-10 лет	11-14 лет
	контроль	дети с АР и развитием БА	контроль	дети с АР и развитием БА	контроль	дети с АР и развитием БА
Лимфоциты, в 1 мкл	1628±39	1454± 40*	1276±44	1353± 35	1313±40	1248± 33
Т-лимфоциты (Cd3+), в 1 мкл	775±16	739± 14	713±16	678± 12	692±14	607± 13*
Т-лимфоциты (Cd3+), %	47,6±2,1	50,8± 2,1	55,9±2,3	50,1± 2,4	52,7±2,0	48,7± 2,4
Cd4+, в 1 мкл	391±11	442± 13*	375±12	429± 12*	369±11	388± 11
Cd4+, %	24,0±0,9	30,4± 1,1*	29,4±1,3	31,7± 1,1	28,1±1,2	31,1± 1,3
Cd8+, в 1 мкл	278±10	224± 9*	254±9	203± 7*	242±7	166± 7**
Cd8+, %	17,1±0,7	15,4± 0,6	19,9±0,7	15,0± 0,9*	18,4±0,5	13,3± 0,6**
Cd4+/Cd8+	1,41± 0,08	1,97± 0,08*	1,48± 0,09	2,11± 0,07*	1,52± 0,10	2,34±0,10**
Cd16+, в 1 мкл	512±23	625± 29*	479±20	568± 26*	435±19	519± 18*
Cd16+, %	31,4±1,6	43,0± 1,8**	37,5±1,9	42,0± 2,1	33,1±1,5	41,6± 2,0*
* - различия с показателями контрольной группы здоровых детей достоверны, p<0,05

Отмечалось лишь умеренное (хотя и достоверное в младшей и средней возрастных группах) превышение абсолютного содержания Cd4+ клеток над контрольным показателем, составившее 13,1% и 14,4% соответственно (p<0,05). Относительное количество этих же клеток достоверно повышалось только в первой из выделенных возрастных подгрупп (на 26,6%, p<0,05). Таким образом, в динамике у детей со склонностью к развитию БА нами была отмечена тенденция не к росту, а к относительному снижению содержания клеток с хелперным фенотипом.

По количеству Cd8+ клеток в периферической крови также следует сделать заключение о его снижении в динамике. Уровни их абсолютного содержания был ниже, чем контрольные показатели, во всех подгруппах, и различия составили, соответственно, 19,4%, 20,1% и 31,4% (p<0,05, p<0,05, p<0,01). Относительное содержание клеток-супрессоров было достоверно снижено в двух последних подгруппах, где различия с контролем составили 24,6% и 27,8% (p<0,05, p<0,01). Во всех подгруппах сохранялось значимое превышение соотношения Cd4+/Cd8+, степень которого составила 40,3% (4-6 лет), 43,1% (7-10 лет) и 53,2% (11-14 лет) (p<0,05, p<0,05, p<0,01). Однако заметно, что абсолютный уровень и различия с контролем данного показателя в динамике снизились.

Абсолютное содержание в крови Cd16+ на этом этапе исследования имело достоверное превышение во всех возрастных подгруппах (на 22,0%, 18,5% и 19,3% соответственно, p<0,05 во всех случаях). Относительный уровень этого показателя имел достоверные различия с контрольным только у детей 4-6 лет (превышение на 36,7%, p<0,05) и 11-14 лет (на 25,5%, p<0,05).

Таким образом, в динамике через 1 год у детей подгруппы развития БА отмечалось относительное снижение содержания в крови Т-лимфоцитов с хелперным и супрессорным фенотипом, уменьшение иммунорегуляторного индекса (остающегося, тем не менее, достоверно более высоким, чем в контроле), умеренное увеличение содержания В-лимфоцитов (только в старших возрастных группах).

Данные, характеризующие состояние гуморальных механизмов иммунной реактивности у обследованных детей группы развития БА в динамике через 1 год, представлены в таблице 11.

Таблица 11 - Показатели гуморального звена системы иммунитета у детей с аллергическим ринитом (группа развития БА) через 1 год после первичного обследования

Показатель	Возрастная группа
	4-6 лет	7-10 лет	11-14 лет
	контроль	дети с АР и развитием БА	контроль	дети с АР и развитием БА	контроль	дети с АР и развитием БА
IgA, г/л	1,56± 0,08	1,26± 0,04*	1,61± 0,09	1,52± 0,04	1,57± 0,10	1,46± 0,05
IgM, г/л	1,38± 0,07	1,76± 0,05*	1,43± 0,06	2,10±0,06**	1,77± 0,07	2,36±0,09**
IgG, г/л	9,83± 0,45	10,54± 0,56	10,66± 0,51	12,84±0,64*	11,98± 0,48	11,72± 0,64
IgE, МЕ/мл	18±2	75± 6**	23±3	133± 14**	27±5	167± 21**
ЦИК	0,015± 0,001	0,020± 0,001*	0,018± 0,002	0,040± 0,002**	0,021± 0,002	0,049± 0,004**
* - различия с показателями контрольной группы здоровых детей достоверны, p<0,05

Снижение концентрации IgA в крови детей с АР, отмеченное в младшей возрастной группе, имелось главным образом у тех из них, у кого впоследствии отмечалось развитие БА. Различия по данному показателю с контролем составили 19,1% (p<0,05).

Во всех подгруппах отмечалось выраженное и достоверное превышение содержания IgM над контрольным (на 27,3%, 46,9% и 33,6%, p<0,05, p<0,01, p<0,01). Этот показатель оставался наиболее существенным признаком атопической патологии верхних и нижних дыхательных путей среди содержания в крови иммуноглобулинов основных классов.

Кроме того, было выявлено более умеренное, но достоверное повышение концентрации в крови IgG у детей возрастной группы 7-10 лет (на 20,4%, p<0,05).

Наиболее значительное и достоверное превышение было зарегистрировано у детей группы с развитием бронхиальной астмы по содержанию IgE (уровень его составил 314,8% - в младшей возрастной категории, 477,8% - в средней и 518,9% - в старшей, p<0,01 во всех случаях).

Впервые среди исследованных групп было отмечено достоверное превышение содержания ЦИК в крови у детей младшей возрастной категории (на 36,3%, p<0,05), а в средней и старшей подгруппах оно было высокодостоверным (на 124,1% и 131,2% соответственно, p<0,01).

Таким образом, через 1 год был зарегистрирован существенный рост уровня характерных нарушений гуморального звена системы иммунитета у детей в группе последующего развития БА.

Аналогичной динамикой характеризовались исследованные показатели фагоцитарного звена иммунной системы (таблица 12).

Таблица 12 - Показатели системы фагоцитоза у детей с аллергическим ринитом (группа развития БА) через 1 год после первичного обследования

Показатель	Возрастная группа
	4-6 лет	7-10 лет	11-14 лет
	контроль	дети с АР и развитием БА	контроль	дети с АР и развитием БА	контроль	дети с АР и развитием БА
ФАГ	26,2±1,5	32,5± 1,9*	30,8±1,9	35,4± 1,7	28,5±1,6	36,6± 1,6*
ФЧ 1	4,3±0,2	4,9± 0,3	4,0±0,2	4,5± 0,2	4,5±0,3	4,7± 0,2
ФЧ 2	1,1±0,1	2,4± 0,1**	1,3±0,1	3,1± 0,1**	1,3±0,1	3,3± 0,2**
* - различия с показателями контрольной группы здоровых детей достоверны, p<0,05, ** - p<0,01

Процент фагоцитирующих клеток был достоверно повышен в младшей и старшей подгруппах (на 23,9% и 28,4%, p<0,05 в обоих случаях).

Уровень ФЧ 1 повышался только в первой и второй возрастных подгруппах, причем недостоверно. В то же время, ФЧ 2 имело высокодостоверное превышение над контрольными показателями (на 117,2% в младшей подгруппе, 141,0% - в средней и 154,7% - в старшей, p<0,01 во всех случаях), что свидетельствует о прогрессирующем снижении функциональной активности фагоцитов у детей с развитием БА.

Данные, характеризующие состояние интерлейкиновой регуляции у детей с аллергическим ринитом при повторном обследовании через 1 год, представлены в таблице 13.

Таблица 13 - Показатели интерлейкиновой регуляции иммунитета у детей с АР (группа развития БА) через 1 год после первичного обследования

Показатель	Возрастная группа
	4-6 лет	7-10 лет	11-14 лет
	контроль	дети с АР и развитием БА	контроль	дети с АР и развитием БА	контроль	дети с АР и развитием БА
IL-4, пг/мл	5,3±0,3	9,1± 0,7*	5,1±0,3	11,5± 1,1*	5,8±0,4	12,2± 1,4*
IL-6, пг/мл	7,9±0,6	10,1± 1,0	8,2±0,8	14,1± 1,3*	9,6±0,5	16,6± 1,7*
IL-10, пг/мл	5,8±0,3	4,8± 0,6	6,2±0,7	4,9± 0,6	6,1±0,6	4,2± 0,4*
* - различия с показателями контрольной группы здоровых детей достоверны, p<0,05, ** - p<0,01

Среди всех групп и сроков обследования у детей с аллергическим ринитом и развитием бронхиальной астмы через 1 год наблюдались наиболее выраженные отклонения показателей интерлейкиновой регуляции.

Так, превышение содержания провоспалительного цитокина IL-4 в крови составило в младшей возрастной группе 70,9%, в средней - 124,8%, а в старшей - 109,6% (p<0,05 по отношению к контрольно группе во всех парах показателей).

Достоверное превышение было зарегистрировано и по уровню концентрации в крови IL-6. причем более выраженное, чем в общей группе обследованных детей через 1 год после исходного обследования, однако, только в средней и старшей возрастных группах (на 71,5% и 72,8% соответственно).

В отличие от исходного уровня и показателей общей группы обследованных детей, в подгруппах последующего развития БА было зарегистрировано достоверное снижение содержания противовоспалительного цитокина IL-10. В возрастной группе 4-6 лет его степень составила 17,4% (p>0,05), 7-10 лет - 21,1% и 11-14 лет - 31,1% (p<0,05 в двух последних случаях).

Таким образом, анализируя в целом данные, полученные при исследовании показателей иммунной системы в группах детей с развитием БА через 1 год следует указать на тот факт, что по большинству параметров (гуморального, фагоцитарного звена, интерлейкинового метаболизма) степень исходно имевшихся нарушений увеличивалась, и только относительное содержание субпопуляций Т-лимфоцитов имело тенденцию к нормализации за счет снижения содержания как Cd4+, так и Cd8+ клеток.

Клиничес...