Изучение ассоциаций между уровнем С-реактивного белка, традиционными факторами риска и ишемической болезнью сердца у москвичей в возрасте 55 лет и старше (популяционное исследование)

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Изучение ассоциаций между уровнем С-реактивного белка, традиционными факторами риска и ишемической болезнью сердца у москвичей в возрасте 55 лет и старше (популяционное исследование)

14.01.05 - "Кардиология"

Жукова Виктория Александровна

Москва - 2013

Работа выполнена в ФГБУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Шальнова Светлана Анатольевна,

доктор биологических наук, профессор Метельская Виктория Алексеевна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней ГБОУ ВПО "МГМСУ им. А.И. Евдокимова" Минздравсоцразвития России Остроумова Ольга Дмитриевна;

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой поликлинической терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России Барт Борис Яковлевич.

Ведущая организация: ФГБУ "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Минздравсоцразвития России (г. Москва).

Защита состоится "______" ___________________2013 г. в ________ часов на заседании диссертационного совета Д 208.016.01 при ФГБУ "ГНИЦПМ" Минздравсоцразвития России по адресу: 101990, Москва, Петроверигский пер., 10, стр.3.

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале "ГНИЦПМ".

Автореферат разослан "_____" _______________2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук Киселева Н.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Широкое распространение ССЗ во всем мире заставило говорить об "эпидемии" этих заболеваний, начиная со второй половины ХХ века. ССЗ занимают лидирующее положение в России и представляют собой серьезную социальную и медицинскую проблему, т.к. являются ведущей причиной смерти и потери трудоспособности. (Школьников В.М. 1999, Оганов Р.Г. и соавт., 2002, Шальнова С. А. и соавт., 2011).

В настоящее время концепция ФР является общепризнанной. С позиции контроля ССР эксперты ВОЗ выделяют модифицируемые или управляемые ФР. Сочетание 2-х и более ФР приводит к резкому возрастанию ССР поэтому в последние годы введено понятие общего или суммарного ССР. На основе доказанных ФР разработаны различные прогностические модели, адаптированные для разных стран. Среди них шкала Prospective Cardiovascular Muster study, PROCAM (Assman G 1996); Framingham Coronary Risk Score, FCRS, (Kannel W 2000); Adult Treatment Panel III, ATP III (Freeman WE 2001); Systematic Coronary Risk Evaluation system, SCORE, (De Backer G 2003); Reynolds Risk Score (Ridker P 2008); и др.

Вместе с тем, оценка индивидуального суммарного риска остается недостаточно точной. Использование Фремингемской шкалы достаточно хорошо предсказывает ССР, однако у 20 % лиц ССЗ развивались без ФР (Khot U, 2003). По данным Ridker P, 2004, среди 120 000 больных ССЗ 15 % мужчин и 19 % женщин не имели ни одного ФР, а у 50 % выявлялся только 1 ФР. Очевидно, что необходим поиск новых ФР или маркеров, позволяющих улучшить точность прогноза, то есть определить лиц со "скрытым" высоким сердечно-сосудистым риском из группы умеренного и низкого риска.

Начиная с 70-х годов прошлого столетия, стали появляться исследования, показывающие взаимосвязь между вялотекущим хроническим воспалением и прогрессированием атеросклероза (Rose G 1999). С появлением высокочувствительного метода определения СРБ, стало возможным анализировать уровень этого показателя в диапазоне низких значений (? 5-10 мг/л), превышение которых ассоциировалось с наличием субклинического воспаления. Результатом стало появление более чем 30 проспекствных исследований на популяциях разных стран и разной расовой принадлежности, и 3-х мета-анализов, в которых продемонстрировано влияние вч СРБ на ССР (Pearson, 2003). С точки зрения доказательной медицины этих данных достаточно, чтобы считать данную взаимосвязь достоверной. С позиции усовершенствования прогностических технологий вч СРБ продолжает представлять большой интерес. Показано, что при добавлении вч СРБ к известным прогностическим шкалам, FCRS (Koenig W, 2004), ATP III (Cook N, 2006), уменьшается разрыв между прогнозируемыми и реально развившимися событиями. Другими словами, удается лучше стратифицировать риск (перемещать лиц из группы среднего риска в группы высокого или низкого риска). Более того, в крупных клинических исследованиях установлено, что устранение субклинического воспаления, путем медикаментозного вмешательства приводит к снижению ССР (Ridker P, 2008, 2009). В то же время, в исследовании Heart Protection Study показано, что назначение статинов снижает ССР не зависимо от уровня вч СРБ, то есть эффект обусловлен скорее воздействием на уровень ХС (Heart Protection Study Collaborative Group 2011). Несмотря на то, что до настоящего времени нет четкого мнения относительно использования вч СРБ в клинической практике, данный маркер воспаления является наиболее перспективным и соответствует большинству критериев применимого в практике маркера (Morrow D, 2007). Большинство ССО происходит у пациентов старше 60 лет, поскольку этот возраст традиционно ассоциируется с увеличивающимся бременем атеросклероза (Дворецкий Л. И, 1995). Кроме того, пожилой возраст характеризуется социальной дезадаптацией, депрессией (Селезнева Л.М. 2005). Следует отметить, что в настоящее время во всех странах наблюдается увеличение доли пожилого населения. В 2010 г число пожилых людей составило 21,6 % от населения России (Демографический ежегодник 2010). Иными словами, каждый пятый житель страны находится в нетрудоспособном возрасте. Поэтому проблемы выявления состояний высокого риска среди этой части популяции приобретают актуальность.

Цель исследования. Изучить ассоциации вч СРБ, как наиболее значимого маркера воспаления, с социально-демографическими, поведенческими и традиционными ФР и оценить его влияние на смертность у москвичей ? 55 лет.

Задачи исследования:

1. Изучить распределение лиц в популяции москвичей 55 и старше по уровню вч СРБ.

2. Проанализировать частоту встречаемости высокого уровня вч СРБ в зависимости от пола, возраста и образования.

3. Оценить характер ассоциации вч СРБ с традиционными ФР, МС и ИБС.

4. Определить взаимосвязь высокого уровня вч СРБ и смертности среди пожилого населения Москвы.

Научная новизна. Впервые изучены эпидемиологические характеристики вч СРБ пожилого населения, включая частотное распределение вч СРБ в популяции; проведен анализ распространенности высокого уровня вч СРБ в популяции москвичей 55 лет и старше в зависимости от социально-демографических характеристик. Впервые в Российской популяции исследован тип зависимости уровня вч СРБ от традиционных ФР, определен характер ассоциаций повышенного значения вч СРБ с кластером традиционных ФР (МС). Впервые на популяционном уровне продемонстрирована статистически значимая связь повышенного уровня вч СРБ с ИБС и смертностью.

Практическая значимость: Полученные данные позволяют рекомендовать определение вч СРБ у пациентов в клинической практике, с целью уточнения прогноза жизни за счет выявления "скрытого" или "добавочного" ССР.

Вч СРБ целесообразно использовать в качестве дополнительного маркера при разработке более точных прогностических шкал оценки ССР, специфической для российской популяции данной возрастной категории.

Внедрение. Полученные результаты используются в клинической практике отдела эпидемиологии хронических неинфекционных заболеваний ФГБУ "ГНИЦПМ" Минздравсоцразвития России и в учебном процессе последипломного образования врачей ФГБУ "ГНИЦПМ".

Апробация диссертации: Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции по апробациям кандидатских диссертаций ГНИЦПМ 14.05.2012

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 4 в журналах Перечня ВАК. Основные материалы работы доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов в 2010, 2011 годах г. Москва, на научно-образовательном форуме "Практическая кардиология" 2010г, на 20 th European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Prevention, в Осло, 21 th European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Prevention, в Милане, 22 th European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Prevention, в Лондоне. А также Euro Prevent Congress 2010 в Праге, Euro Prevent Congress 2012 в Дублине.

Структура и объем работы: Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы, результаты исследований, обсуждения), выводов, практических рекомендаций, приложений и указателя литературы, содержащего 24 отечественных и 234 зарубежных источников. Диссертация изложена на 138 страницах, иллюстрирована 24 рисунками и 20 таблицами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящая работа является частью проспективного исследования по изучению биологических механизмов стресса у пожилого населения г. Москвы, выполненного при поддержке Института демографических исследований Макса Планка (Германия). Общая продолжительность исследования 5 лет.

Формирование выборки. Исследование выполнено на случайной выборке из когорты лиц, обследованных в разные годы в ГНИЦ ПМ. После верификации списков участников на предмет жизненного статуса и места проживания в Центральном адресном бюро, разослано 3075 писем потенциальным участникам. В исследовании приняли участие 1876 человек, отклик составил 64 %. За время наблюдения за период 2008 г - 2012 (3,7 года) зарегистрировано 118 смертей, из них 78 человек умерли от СС причин.

Программа обследования. Все обследованные опрашивались по стандартной анкете, разработанной специалистами ГНИЦ ПМ с участием международных экспертов. Анкета включала в себя информацию о социально-демографических показателях: пол, возраст, образование; анамнестические данные: наличие заболеваний, поведенческие привычки: статус курения и употребления алкоголя. К курящим относили лиц, выкуривающих хотя бы одну сигарету в день. Для анализа пациенты были разделены на группы: никогда не курившие, бросившие курить, курящие в настоящее время. В связи с малым число курящих женщин, анализ числа выкуриваемых сигарет проводился только у мужчин. Были выделены следующие группы: мало курящие (1-9 сиг/день), умеренно - (10-19 сиг/день) и много - (> 20 сиг/день). Статус потребления алкоголя оценивали по следующим критериям: I - никогда не употребляли алкоголь в течение последнего года, II - не употребляли алкогольные напитки в течение последней нед., III - употребляли в течение последней недели: не более 84 г чистого этанола (мужчины) и 42 г (женщин). IV - умеренно (84 г-168 г в неделю чистого этанола для мужчин и 42 г-84 г для женщин), V - употребляли чрезмерно: >168 г чистого этанола в неделю для мужчин и 84 г - для женщин. По содержанию алкоголя употребляемые спиртные напитки разделялись на крепкие - водка, коньяк, домашние настойки, и слабоалкогольные - пиво, вино.

Взятие крови из вены осуществляли утром натощак. ОХС и ХС ЛВП в сыворотке крови оценивали иммуноферментным методом на автоанализаторе "Sapphire-400" (Япония). Концентрацию последних в крови устанавливали после осаждения из сыворотки апо В-содержащих ЛНП Na-солью фосфовольфрамовой кислоты. В анализе использовали ИА, рассчитанный по формуле ОХС-ХС ЛВП/ХС ЛВП Уровень глюкозы измеряли глюкозооксидазным методом на том же анализаторе. Кроме того анализировали инсулин, HbA1c и индекс НОМА, рассчитанный по формуле [глюкоза натощак (моль/л)* инсулин натощак (мк.ед./мл.)]/22,5. Концентрацию С-реактивного белка в крови регистрировали высокочувствительным методом иммунонефелометрии с применением антисывороток фирмы "Behring" (Германия). Повышенным считался уровень вч СРБ > 3 мг/л согласно рекомендациям AHA 2003.

Отрезные точки лабораторных показателей, использованных в анализе, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Повышенные значения изучаемых биохимических показателей

Показатель	Значение
ОХС	?5,0 ммоль/л
ХС ЛНП	?3 ммоль/л
ХС ЛВП	<1,0 для муж/1,2 для жен, ммоль/л
ТГ	?1,7 ммоль/л
ИА	> 4 ммоль/л
Глюкоза	? 6,1 ммоль/л
Инсулин	? 25 мкед/мл
HOMA	? 2,85
HbA1с	? 6 %

В ходе обследования измерялись, рост (м), вес (кг), ОТ (см), регистрировалась ЭКГ в 12 стандартных отведениях. Анализ ЭКГ осуществлялся согласно Миннесотскому коду. АД измеряли дважды с помощью электронного прибора Омрон 4М на правой руке в положении сидя после 5-ти минутного отдыха, учитывалось среднее двух измерений.

АГ диагностировали при уровнях АД ?140/90 мм рт.ст., и/или при приеме АГП в течение последних 2 недель. По статусу лечения выборка была поделена на группы:

· Нормотоники или лица без АГ: АД < 140/90 мм рт.ст., нет приема АГП

· Адекватное лечение или контролируемая АГ: АД < 140/90 мм рт.ст., на фоне приема АГП.

· Не адекватное лечение или не контролируемая АГ: АД ? 140/90 мм рт.ст., несмотря на прием АГП.

· Не леченная АГ: АД ? 140/90 мм рт.ст., без лечения.

Диагноз ИБС устанавливали при наличии хотя бы одного из следующих критериев: перенесенный ИМ (Значения Миннесотского кода 111-127), ишемия без ГЛЖ (41,2 и/или 51,2 без 31,33), стенокардия напряжения по кардиологическому вопроснику (ВОЗ).

МС фиксировали при наличии ? 3-х из 5 перечисленных компонентов (Alexander C, 2003)

· ОТ >102 см у мужчин и > 88 см у женщин;

· ТГ сыворотки крови ? 1,7 ммоль/л;

· ХС ЛВП <1 ммоль/л у мужчин или <1,3 ммоль/л у женщин;

· АД ?130/85 мм рт.ст.;

· глюкоза плазмы крови ?6,1 ммоль/л

Проспективное наблюдение за смертностью в когорте продолжалось в течение 3,7 лет (последний контакт - апрель 2012).

Статистическая обработка материала. При статистическом анализе результатов использовали систему статистического анализа и извлечения информации SAS (Statistical Analysis System). Применялись методы как стандартной описательной статистики - вычисление средних, стандартных отклонений и стандартных ошибок, квинтилей и ранговых статистик, так и известные критерии значимости: ч², t-критерий Стьюдента, F-критерий Фишера. Кроме того, были использованы методы аналитической статистики: дисперсионно-ковариационный анализ в версии процедур SAS PROC GLM (обобщенный линейный анализ), метод логистической регрессии (PROC LOGISTIC). Анализ смертности проводился с использованием метода пропорционального риска (Кокса). Статистическая обработка полученных данных была выполнена в лаборатории биостатистики ФГБУ "ГНИЦПМ" Минздравсоцразвития России, руководитель, к.ф. -м.н. Деев А.Д.

При статистической обработке данных использовались 3 модели:

Модель 1 стандартизована по полу и возрасту

Модель 2 стандартизована по полу, возрасту и уровню образования

Модель 3 стандартизована по полу, возрасту, уровню образования и ФР.

Подобное деление проводилось с целью оценки степени влияния ФР на изучаемые ассоциации.

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ГНИЦПМ. Все участники исследования подписывали информированное согласие.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Общая характеристика обследуемого контингента. В таблице 2 представлены показатели, характеризующие выборку населения г. Москвы в возрасте ? 55 лет и старше. Мужчины составили 47,9 %, женщины - 52,1 %. Средний возраст мужчин - 67,7 ±7,3, женщин 68,9 ± 8,2 лет. Выборку можно охарактеризовать как высокообразованную: 56,2 % женщин и половина мужчин имели образование выше среднего. Курили 25,3 % мужчин и 8,5 % женщин. Частота АО не различалась между полами 55,0 % vs. 54,5 % у женщин и мужчин, соответственно.

Таблица 2. Характеристика обследованной выборки

Параметры	Мужчины n= 887	Женщины n= 964	Все n= 1851
	n	%	n	%	n	%
Средний возраст (лет) М±m)	69,4 ± 0,27	67,7 ± 0, 23	69,8 ± 8
55-65 лет	286	32,2	345	35,8	631	34,1
65-74 лет	321	36,2	460	47,7	781	42,2
75+ лет	280	31,5	159	16,5	439	23,7
Образование выше среднего	467	52,6	542	56,2	1009	54,5
Не употребляет спиртное в течение года	255	28,7	646	67,0	901	48,7
Употребляет чрезмерно	96	10,0	6	0,62	102	5
Курение в настоящее время	219	24,8	82	8,5	301	16,3
АГ	673	75	704	72,3	1377	73,4
АО	489	54,5	556	57,1	1045	55,7
ИБС	336	37,5	434	44,5	770	41
ГХС	622	70,1	848	88	1694	79,8
Низкий уровень ХС ЛВП	227	25,3	334	34,3	561	29,9
Гипергликемия	347	38,6	297	30,5	644	34,4
ИА > 4	355	39,6	390	40,0	745	39,7
Высокий уровень Инд.HOMA	271	30,3	348	36,0	619	33

Злоупотребляли спиртным 10,0 % мужчин и только 6 (0,6 %) женщин, тогда как не употребляли спиртное ни разу в течение года 28,7 % мужчин и 2/3 женщин. ГХС выявлена у 70 % мужчин и 88 % женщин, в то время как повышенный ИА > 4 отмечался с одинаковой частотой (40 %) у лиц обоего пола. Низкие значение ХС ЛВП отмечены у каждого четвертого мужчины и каждой третьей женщины. Гипергликемия присутствовала чаще у мужчин 38,6 % vs. 30,5 % р. Частота ИР, оцениваемая, как высокий индекс НОМА, наблюдалась у 36 % женщин и 30 % мужчин. Распространенность АГ среди пожилых москвичей достоверно не различалась у мужчин и женщин, соответственно 75,0 % vs. 72,3 %. АО чаще диагностировали у женщин, чем у мужчин: соответственно, 57,1 % и 54,5 %. ИБС наблюдали чаще у женщин, по сравнению с мужчинами: 44, 7 % vs. 36,8 %.

Ассоциации повышенного уровня вч СРБ с социально-демографическими характеристиками. Распределение популяции по уровню вч СРБ практически одинаково у мужчин и женщин смещено в сторону низких значений. Размах значений вч СРБ от минимального до максимального составляет у мужчин: 0,5-69,5 мг/дл, для женщин: 0,5-75 мг/л, медиана равна 1,5 мг/л. Различия средних уровней вч СРБ между мужчинами и женщинами статистически недостоверны, и составляют 3,4±0,19 и 3,1±0,15, соответственно. Треть (33,3 %) населения старше 55 лет имели повышенный уровень вч СРБ > 3 мг/л, т.е относились к категории высокого и очень высокого риска по уровню вч СРБ

Частота повышенного уровня вч СРБ (>3 мл/дл) у мужчин и женщин с высшим образованием - 24,6 % и 29,0 %, соответственно, была ниже в сравнении лицами, имеющими низкий образовательный статус - 40,4 %, (р=0,0001) и 42,9 %, (р=0,015), соответственно (рисунок 1).

Рис. 1. Распространенность высокого вч СРБ (>3 мг/л) в зависимости от уровня образования

После стандартизации по полу и возрасту низкий образовательный уровень остается значимым индикатором повышенного уровня вч СРБ. У лиц с низким образовательным цензом повышенный уровень вч СРБ отмечался на 40 % чаще по сравнению с теми, кто имел среднее образование (р=0,003), и на 80 % выше, чем у закончивших институт (р=0,0004) (таблица 3).

Таблица 3. ОШ высокого уровня вч СРБ (>3 мг/л) в зависимости от пола, возраста и образования у пожилых москвичей

Независимые переменные *	ОШ	95 % ДИ	p
Пол мужчины	1,119	0,912; 1,373	0,28
Возраст 65-74	0,917	0,725; 1,158	0,47
75+	1,239	0,941; 1,630	0,13
Образование среднее	1,400	1,124; 1,744	0,003
н/среднего	1,795	1,298; 2,486	0,0004

Примечание: * референсными называются группы, с которыми проводится сравнение, в данном случае - этими группами являются женский пол, возраст 55-64 года, образование выше среднего.

Ассоциации повышенного уровня вч СРБ с поведенческими ФР. В исследовании обнаружена положительная зависимость между повышенным уровнем вч СРБ и курением. Стандартизованный по полу и возрасту (Модель 1) повышенный уровень вч СРБ у курящих встречается в полтора раза чаще в сравнении с никогда не курившими - ОШ 1,506; 95 %ДИ 2,045-1,109 (p<0,01), у бросивших курить этот показатель составил - 1,299; 95 % ДИ 1,696-0,994 (р=0,06). Включение в модель образования (Модель 2) практически не изменило зависимости между вч СРБ и курением (рисунок 2).



Рис. 2. Уровень вч СРБ > 3 мг/л достоверно ассоциируется с курением

Распространенность повышенного уровня вч СРБ возрастает с увеличением числа выкуриваемых сигарет. В то же время достоверные различия наблюдались только между умеренно курящими (10-19 сиг/день) и никогда не курившими, что, вероятно обусловлено малым числом курильщиков, выкуривавших ? 20 сигарет. ОШ вч СРБ > 3 мг/л у лиц, выкуривающих 10-19 сиг/день, в сравнении с никогда не курившими составил в модели 1-1,873; 95 %ДИ 1,214-2,890 (p<0,005) и в модели 2-1,761; 95 %ДИ 1,138-2,726 (p<0,01) (рисунок 2).

Распространенность вч СРБ > 3 мг/л в зависимости от количества и частоты употребления алкоголя имеет U - образный характер, однако различия статистически не значимы (рисунок 3). В то же время получены отрицательные ассоциации между вч СРБ > 3 мг/л и употреблением слабоалкогольных напитков. Лица, употребляющие только слабоалкогольные спиртные напитки чаще и в больших количествах (третья терциль распределения слабоалкогольных напитков) достоверно чаще имели повышенный уровень вч СРБ > 3 мг/л относительно референсной группы (p=0,0007). Референсной группой в данном анализе являлись лица, не употребляющие спиртное ни разу в течение года.

Рис. 3. Распространенность повышенного значения СРБ >3 мг/л в зависимости от алкогольного статуса

Ассоциации повышенного уровня вч СРБ с уровнями САД, ДАД, АГ. У населения ? 55 лет с увеличением уровня САД (рисунок 4) распространенность повышенного уровня вч СРБ > 3 мг/л возрастала. Умеренное повышение САД до 160 мм рт.ст. (1-4 квинтили) сопровождалось повышением распространенности вч СРБ > 3 мг/л в большей степени у женщин с 20,4 % до 37,8 %(p=0,001), чем у мужчин c 16,5 % до 35,5 % (p=0,009).



Рис. 4. Распространенность повышенного вч СРБ (>3,0 мг/л) в квинтилях САД у мужчин и женщин

При высоком САД (>160 мм рт.ст.) распространенность повышенного уровня вч СРБ была выше у мужчин и составила 39 %, тогда как у женщин только 37,7 %. Схожая тенденция прослеживается при подъеме уровня ДАД (рисунок 5). При низких значениях ДАД < 80 мм рт.ст. (1-2-я квинтиль) различия между полами по распространенности вч СРБ > 3 мг/л были недостоверны. При дальнейшем повышении уровня ДАД 80-90 мм рт.ст., (3-4-я квинтили) повышенный уровень вч СРБ чаще наблюдали у мужчин. При уровне > 90 мм рт.ст. (5-я квинтиль) различия между полами по распространенности вч СРБ > 3 мг/л отсутствовали.

Рис. 5. Распространенность повышенного вч СРБ (>3,0 мг/л) в квинтилях ДАД у мужчин и женщин

Распространенность повышенного уровня вч СРБ у мужчин и женщин с АГ значимо не различается, и составляет 34,1 % и 33,3 %, соответственно (таблица 4).

Таблица 4. Распространенность повышенного уровня вч СРБ и стандартизованные по возрасту и полу отношения шансов у лиц с АГ

	Распространенность повышенного СРБ (%)	ОШ	95 % ДИ	P
Мужчины (n=886)	33,3	1,615	1,136; 2,296	<0,008
Женщины (n=964)	34,9	1,737	1,249; 2,415	<0,001
Вся выборка (n=1850)	34,1	1,678	1,320; 2,134	<0,0001

Стандартизованная по возрасту, частота вч СРБ > 3 мг/л у женщин с АГ была на 12 % выше, чем у мужчин с АГ - ОШ (95 %ДИ) вч СРБ > 3 мг/л составило 1,737; 1,249-2,415 (p<0,001) для женщин с АГ и 1,615; 1,136-2,296 (p<0,008) для мужчин с АГ. Иначе говоря, у женщин с АГ субклиническое воспаление регистрируется несколько чаще, чем у мужчин с АГ, не зависимо от возраста. В логистическом анализе одновременно обоих полов, после стандартизации по полу и возрасту, повышенный уровень вч СРБ среди гипертоников отмечали в 1,7 раза чаще (p=0,0001) в сравнении с лицами без АГ. Другими словами, выявленная ассоциация не зависит от пола и возраста.

У лиц, с нелеченой АГ вч СРБ > 3 мг/л выявлялся в 3 раза чаще, чем у лиц без АГ, (ОШ = 2,85; 95 % ДИ 1,31-3,96 (p=0,0001), при неадекватном лечении повышенный вч СРБ наблюдался в 2 раза чаще, чем в референсной группе (лица без АГ), (ОШ = 1,83; 95 %ДИ 1,43;2,36 (p=0,003). Статистически значимых различий между лицами с адекватным лечением АГ и референсной группой по распространенности вч СРБ > 3 мг/л не было выявлено (p=0,17). Таким образом, прием АГП снижает уровень вч СРБ у пациентов, даже если не удается достигнуть целевых цифр АД.

Ассоциации повышенного уровня вч СРБ с метаболическими нарушениями. Распространенность АО в квинтилях распределения вч СРБ градиентно возрастает среди женщин от 27,5 % в 1-й квинтили до 75,8 % - в 5-й (p=0,001). В то же время в 1-3-я квинтили распределения вч СРБ частота АО у мужчин была выше, чем у женщин, а при повышенных цифрах вч СРБ, (от 4-й до 5-й квинтили распределения вч СРБ), АО чаще выявлялась у женщин, достигая статистической значимости в 5-й квинтили (75,8 % vs. 64,8 %, у мужчин и женщин, соответственно, p=0,05) (рисунок 6).

Результаты логистического анализа показали, что при стандартизации по полу и возрасту вч СРБ > 3 мг/л в 2 раза чаще регистрировалась, у пациентов, страдающих АО, в сравнении с лицами без АО (ОШ = 2,204; 95 % ДИ 1,785-2,722, р=0,0001) и практически не зависело от уровня образования, ОШ = 2,172;95 % ДИ 1,758-2,685, p=0,0001).

В настоящем исследовании ассоциаций между уровнями ОХС, ХС ЛНП и повышенным значением вч СРБ не обнаружено. В то же время протективные свойства в отношении субклинического воспаления продемонстрировал ХС-ЛВП. У лиц, с низким уровнем ХС ЛВП ?1,1 ммоль/л (1-я квинтиль), распространенность вч СРБ> 3 мг/л была в 1,5 раза выше, в сравнении с 3-й квинитилью (1,17-1,34 ммоль/л), p=0,0001 (таблица 6).

Рис. 6. Распространенность АО в квинтилях вч СРБ у мужчин и женщин

Дальнейшее увеличение уровня ХС ЛПВП, сопровождалось снижением распространенности вч СРБ> 3 мг/л. Так, при высоких значениях ХС ЛВП, соответствующих 5-й квинтили или ? 1,53 ммоль/л, вч СРБ > 3 мг/л отмечался на 70 % реже, чем у лиц с низким значением ХСЛВП (1-я квиниль) p=0,0001.

Таблица 5. Ассоциации повышенного уровня вч СРБ (>3,0 мг/л) с показателями липидного обмена, стандартизованные по полу, возрасту и образованию

	ХС ЛВП	ТГ
Квинтили	Модель 1 ОШ (95 %ДИ)	Модель 2 ОШ (95 %ДИ)	Модель 1 ОШ (95 %ДИ)	Модель 2 ОШ (95 %ДИ)
II	0,716 (0,528;0,969	0,723 (0,533;0,980)	1,392 (0,992;1,956)	1,412 (1,004;1,985)
III	0,490 (0,358; 0,670)	0,503 (0,367;0,689)	1,625 (1,161;2.275)	1,607 (1,146; 2,252)
IV	0,509 (0,372; 0,698)	0,530 (0,386; 0,728)	2,050 (1,469;2,859)	2,024 (1,449; 2,828)
V	0,339 (0,243; 0,473)	0,360 (0,257; 0,504)	2,188 (1,569; 3,052)	2,220 (1,589;3,101)

Напротив, повышение уровня ТГ сочеталось с увеличением частоты вч СРБ > 3 мг/л, уже начиная со 2-й квинтили распределения ТГ (p<0,05). У лиц с повышенным уровнем ТГ, соответствующим значению этого показателя 1,35-1,78 ммоль/л (4-я квинтиль) вч СРБ > 3 мг/л наблюдали в 2 раза чаще в сравнении с референсной группой (в данном анализе 1-я квинтиль) (p<0,0001). У лиц с максимально высоким уровнем ТГ ? 1,78 ммоль/л распространенность повышенного уровня вч СРБ была в 2,2 раза выше, в сравнении с референсной группой.

Таблица 6. Ассоциации повышенного уровня вч СРБ (>3мг/л) с уровнем глюкозы натощак

Уровень глюкозы *	Модель 1 ОШ 95 % ДИ	Модель 2 ОШ 95 % ДИ
2-я квинтиль	0,737 (0,533;1,019)	0,746 (0,538;1,034)
3-я квинтиль	0,751 (0,542;1,039)	0,750 (0,541; 1,040)
4-я квинтиль	1,094 (0,795;1,505)	1,127 (0,817;1,554)
5-я квинтиль	1,456 (1,068;1,985)	1,459 (1,068;1,993)

Примечание: *референсная группа - 1 квинтиль распределения глюкозы.

Полученные результаты не зависели от пола и возраста (модель 1) и образовательного ценза (модель 2) (таблица 5).

У пожилых обследованных только высокие значения глюкозы крови натощак достоверно ассоциировались с повышенным уровнем вч СРБ (таблица 6). При гипергликемии ?6,6 ммоль/л (5-я квинтиль) вч СРБ > 3 мг/л выявляется в 1,5 раза чаще, в сравнении с 1-й квинтилью распределения.

При значениях глюкозы 5,2-6,6 ммоль/л, (2-3-я квинтили распределения) распространенность повышенного уровня вч СРБ > 3 мг/л, была примерно на 25 % ниже, в сравнении с пациентами, имеющими уровень глюкозы < 5,2 ммоль/л (1-я квиниль) (p=0,008).

У лиц, с наличием признаков ИР, оцениваемый, как высокий HOMA IR, вч СРБ > 3 мг/л встречался на 90 % чаще, в сравнении с пациентами с нормальным HOMA IR. (ОШ = 1,942; 95 % ДИ 1,571-2,401), независимо от пола и возраста. Достоверные ассоциации между этими показателя ми не зависели от образования ОШ = 1,89; 95 % ДИ 1,524-2,34, (р=0, 0001 в обоих случаях).

В исследовании обнаружено, что сочетание нескольких ФР сопровождалось резким увеличением распространенности вч СРБ > 3 мг/л, т.е. чем больше ФР выявлялось у пациента, тем чаще отмечался повышенный вч СРБ.

Таблица 7. Ассоциации повышенного уровня вч СРБ > 3 мг/л с МС

МС	Модель 1 ОШ 95 % ДИ	Модель 2 ОШ 95 % ДИ	p
любой 1 критерий	1,754 (1,025; 3,001)	1,739 (1,015;2,980)	0,05
любых 2 критерия	2,463 (1,456; 4,168)	2,417 (1,426; 4,097)	0,001
любых 3 критерия	3,430 (2,026; 5,809)	3,326 (1,960; 5,644)	0,0001
любых 4 критерия	4,168 (2,400; 7,240)	4,084 (2,346; 7,110)	0,0001
любых 5 критериев	9,531 (4,933; 18,418)	9,379 (4,842; 18,165)	0,0001

При наличии любого, хотя бы одного критерия МС распространенность вч СРБ > 3 мг/л возрастала на 70 %, в сравнении с обследованными без ФР (p<0,05). Наличие 2-х критериев, повышало шанс обнаружить вч СРБ > 3 мг/л в 2 раза (p<0,001), сочетание 3-х критериев МС - в 3,4 раза (p<0,0001), 4-х - в 4 раза (p<0,0001). При наличии 5-и критериев распространенность повышенного вч СРБ увеличивалась в 9 раз по сравнению со здоровыми людьми (p<0,0001) (таблица 7). Полученные результаты не зависели от пола, возраста и образования.

Ассоциации повышенного уровня вч СРБ с ИБС в популяции пожилых москвичей. У пациентов при наличии ИБС вч СРБ > 3 мг/л выявлялся значимо чаще, чем при отсутствии ИБС. Так, у 37,1 % обследованных, страдающих ИБС, выявлялся повышенный уровень вч СРБ vs. 27,7 % у лиц без ИБС (p=0,001).

Рис. 7. Распространенность ИБС в квинтилях вч СРБ у мужчин и женщин

Распространенность ИБС значимо увеличиваясь в квинтилях распределения вч СРБ, у мужчин (p=0,001) и женщин (p=0,02).

После стандартизации по полу, возрасту и образованию частота повышенного вч СРБ у лиц с ИБС превышала таковую у лиц без ИБС почти на 50 %, ОШ 1, 485; 95 %ДИ 1,205-1,83).

В полной модели логистической регрессии (таблица 8), включающей пол, возраст, образовательный уровень, потребление слабоалкогольных спиртных напитков, курение, ДЛП, АГ и АО, ОШ вч СРБ > 3 мг/л у лиц с ИБС снизилось до 1,391 (1,125;1,721), однако осталась статистически значимым (p=0,002). Другими словами, ассоциации повышенного уровня вч СРБ с ИБС является независимой от традиционных ФР.

Таблица 8. Регрессионный анализ ассоциаций ИБС и повышенным уровнем вч СРБ

Показатели *	ОШ 95 % ДИ
Пол	0,952 (0,760; 1,191)
Возрастные группы
65-74	0,877 (0,684; 1,125)
75+	1,113 (0,827; 1,498)
Образование
н/среднего	1,590 (1,136; 2,226)
среднее	1,243 (0,991; 1,559)
алкогольный статус
2 терциль слабоалкогольных напитков	0,861 (0,670; 1,108)
3 терциль слабоалкогольных напитков	0,695 (0,534; 0,903)
Курение в настоящее время	1,439 (1,079; 1,920)
АО	1,959 (1, 573; 2,440)
АГ	1,450 (1,127; 1,864)
ИА ?4	1,327 (1,076; 1,637)
Наличие ИБС	1,391 (1,125; 1,721)

Примечание: *референсные группы мужской пол, возраст 55-64 года, образование выше среднего, 1 терциль легких спиртных напитков, никогда не курил, нет АГ, индекс атерогенности < 4, отсутствие ИБС.

Взаимосвязь между вч СРБ и смертностью. За период наблюдения, составивший в среднем 3,7 лет, зарегистрировано 118 (6,3 %) случаев смерти от всех причин из них 78 (4,2 %) случаев составила смертность от сердечно сосудистых причин.

Частота случаев смерти возрастала ? в 4 раза от 4,5 % до 17,6 % (p=0,001) от 1-й к 5-й квинтили распределения вч СРБ (рисунок 8).

Рис. 8. ОС и СС смертость у пожилых москвичей в квинтилях распределения вч СРБ

Выявлен достоверный вклад высоких значений вч СРБ (5-я квинтиль, или вч СРБ?10 мг/л) в ОС, ОР =2,058; 95 % ДИ 1,120;3,782, (р<0,02) для 5-й квинтили вч СРБ по сравнению с 1-й. Достоверной зависимости сердечно-сосудистой смертности от уровня вч СРБ не отмечалось (таблица 9).

Таблица 9. Стандартизованный по полу и возрасту ОР смерти у москвичей ? 55 лет в квинтилях вч СРБ

Квинтили вч СРБ (мг/л)	ОС	Смертность от ССЗ
	ОР	95 % ДИ	ОР	95 % ДИ
2	1,044	0,510	2,137	1,166	0,495	2,748
3	0,701	0,322	1,527	0,653	0,248	1,717
4	0,757	0,354	1,619	0,652	0,248	1,716
5	2,058	1,120	3,783*	1,561	0,719	3,388

Примечание * - p<0,02; референсная группа - 1-я квинтиль.

Для оценки независимости взаимосвязи вч СРБ и смертности использовалась модель, в которую дополнительно включили параметры, показавшие ранее достоверный вклад в смертность (таблица 10).

Таблица 10. Стандартизованный по полу, возрасту и другим факторам ОР ОС у пожилых москвичей с высоким значением вч СРБ > 10 мг/л

Показатель*	ОР	95 % ДИ	p
пол	0,404	0,234	0,697	0,0011
возраст	1,054	1,021	1,088	0,0013
Индекс МТ	0,165	0,026	1,049	0,0562
курение	1,924	1,077	3,037	0,0270
ЧСС > 80 уд./мин	1,893	1,180	3,037	0,0144
Низкая динамометрия	1,961	1,143	3,364	0,0144
Всего ИБС	2,230	1,321	4,110	0,0035
вч СРБ > 10 мг/л	2,677	1,373	5,222	0,0039

Примечание: * референсные группы: мужской пол, возраст 55-64 года, никогда не курил, ЧСС < 80 уд./мин, высокий показатель мышечной силы, нет ИБС, СРБ ? 10 мг/л.

При коррекции на указанные факторы ОР ОС у лиц с уровнем вч СРБ > 10 мг/л составил 2,677 95 % ДИ 1,373-5,222 (p=0,0039) в сравнении с пациентами с уровнем вч СРБ ? 10 мг/л. Иными словами, добавление в модель дополнительных факторов не повлияло на вклад острого воспаления в ОС. высокочувствительный реактивный белок смертность

ВЫВОДЫ

1. Впервые изучены эпидемиологические характеристики высокочувствительного С-реактивного белка в популяции пожилого населения. Средние уровни и распространенность повышенного уровня этого маркера воспаления (> 3 мг/л) не различались по полу и не зависели от возраста. В то же время в 1,7 раза чаще выявлялись у лиц с низким образовательным цензом. Треть населения ? 55 лет относились к категории высокого и очень высокого риска по уровню высокочувствительного С-реактивного белка.

2. Поведенческие факторы риска показали неоднозначные ассоциации с субклиническим воспалением. У курящих и экс-курильщиков повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка выявлялся достоверно чаще по сравнению с никогда не курившими. Между уровнем высокочувствительного С-реактивного белка и количеством употребляемого алкоголя достоверных ассоциаций не обнаружено. Употребление слабоалкогольных напитков в больших количествах (третья терциль) ассоциировалось с меньшей распространенностью повышенного высокочувствительного С-реактивного белка (p=0,0007) относительно первой терцили.

3. У пациентов с артериальной гипертензией в 1,7 раза чаще отмечался повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка в сравнении с лицами без артериальной гипертензии (p=0,0001). Выявлены положительные достоверные ассоциации уровня высокочувствительного С-реактивного белка > 3 мг/л с абдоминальным ожирением. Низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и высокий уровень триглицеридов являлись высоко достоверными предикторами повышенного уровня высокочувствительного С-реактивного белка (p=0,0001). Низкие значения глюкозы крови натощак (p=0,008) как и гипергликемия (p=0,0001) являлись предикторами повышенного уровня высокочувствительного С-реактивного белка > 3 мг/л.

4. Наличие 3-х компонентов метаболического синдрома в 3 раза чаще сопровождалось повышением частоты высокочувствительного С-реактивного белка > 3 мг/л; у лиц с полным метаболическим синдрома уровень высокочувствительного С-реактивного белка > 3 мг/л регистрировался в 9 раз чаще, по сравнению с лицами без метаболического синдрома (p<0,0001).

5. У лиц, страдающих ишемической болезнью сердца, повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка определялся в 1,5 раза чаще в сравнении с обследованными без ишемической болезни сердца. После стандартизации по факторам риска ассоциации оставались статистически значимыми (p=0,002).

6. При очень высоком уровне высокочувствительного С-реактивного белка, соответствующим острому воспалению, смертность от всех причин была в 2 раза выше (р<0,02), в сравнении с лицами без острого воспаления. При коррекции на другие факторы относительный риск общей смертности оставался статистически значимым (p=0,0039).

Практические рекомендации:

1. При обследовании больных с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний целесообразно определять концентрацию в сыворотке крови высокочувствительного С-реактивного белка для оценки дополнительного "скрытого" сосудистого риска и назначения адекватной адресной терапии

2. Повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка рекомендуется в качестве дополнительного маркера риска при разработке более точных прогностических шкал оценки ССР, специфической для российской популяции данной возрастной категории.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Жукова В.А., Шальнова С. А., Метельская В.А., Деев А.Д., Худяков М.Б., Александри А.Л., Баланова Ю.А., Капустина А.В., Константинов В.В., Кукушкин С. К., Лельчук И.Н., Платонова Е.В., Школьникова М.А. Взаимосвязь С-реактивного белка как маркера хронического воспаления с метаболическим синдромом у мужчин и женщин в популяции пожилых москвичей. Материалы российского национального конгресса кардиологов 2010. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010; 9(6); Приложение 1; 117.

2. Zhukova V., Shalnova S., Deev A., Metelskaya V., Kapustina A., Balanova J., Timofeeva T., Konstantinov V., Khudakov M., Andreev E. Relationship between markers of inflammation and blood pressure in Russians aged 55 and older. 20 th European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Prevention. Journal of Hypertension Vol 28. e-supplement A, June 2010; e326.

3. Жукова В.А. Шальнова С.А^. Метельская В.А. С-реактивный белок - современное состояние проблемы. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011; 10(1);90-95.

4. Zhukova V., Shalnova S., Deev A., Metelskaya V., Andreev E., Kapustina A, Balanova J., Timofeeva T, Konstantinov V., Khudakov M. Association C - reactive protein with arterial hypertension and abdominal obesity in elderly Muscovites. 21 th European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Prevention. Journal of Hypertension Vol 29. e-Supplement A, June 2011; e289.

5. Шальнова С. А., Жукова В.А., Метельская В.А., Деев А.Д., Худяков М.Б., Александри А.Л., Баланова Ю.А., Капустина А.В., Константинов В.В., Кукушкин С. К., Лельчук И.Н., Платонова Е.В., Школьникова М.А. Ассоциации между С-реактивным белком и социально-демографическими показателями у москвичей 55 лет и старше. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011; 10(6);64-69.

6. Жукова В.А., Шальнова С. А., Метельская В.А., Деев А.Д., Худяков М.Б., Александри А.Л., Баланова Ю.А., Капустина А.В., Константинов В.В., Кукушкин С. К., Лельчук И.Н., Платонова Е.В., Школьникова М.А. Ассоциации C-реактивного белка с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением у пожилых москвичей. Материалы российского национального конгресса кардиологов 2011. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011; 10(6); Приложение 1, 117.

7. Zhukova V., Shalnova S., Deev A., Metelskaya V., Kapustina A., Balanova J., Timofeeva T., Konstantinov V., Khudakov M. Positive association of High hs CRP and hypertension is persisted even after traditional risk factors adjustment in elderly. 22 th European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Prevention. Journal of Hypertension Vol 30. e-Supplement A, April 2012, e246-e247.

8. Шальнова С. А., Жукова В.А., Метельская В.А., Деев А.Д., Худяков М.Б., Александри А.Л. Баланова Ю.А., Капустина А.В., Константинов В.В., Кукушкин С. К., Платонова Е.В., Школьникова М.А. Ассоциации между С-реактивным белком и артериальным давлением в когорте пожилых москвичей (эпидемиологическое исследование). Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012; 11(4); 65-69.

9. Жукова В.А., Шальнова С. А., Метельская В.А., Деев А.Д., Худяков М.Б., Александри А.Л., Баланова Ю.А., Капустина А.В., Константинов В.В., Кукушкин С. К., Лельчук И.Н., Платонова Е.В. Результаты популяционного исследования "Стресс, Старение и Здоровье". Кремлевская медицина, 2012; 1: 136-138.

10. Shalnova S., Deev A., Kapustina A., Shkolnikova M., Balanova J., Timofeeva T., Konstantinov V., Zhukova V., Kukushkin S. Prognostic values of elevated Interleukin-6 and C - reactive protein for all-cause mortality in the elderly. European Journal of Preventive Cardiology (May 2012) 19 (Supplement 1), S49.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АГП - антигипертензивные препараты

АО - абдоминальное ожирение

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГХС - гиперхолестеринемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ДЛП - дислипидемия

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

МС - метаболический синдром

ОР - относительный риск

ОС - общая смертность

ОТ - окружность талии

ОХС - общий холестерин

ОШ -отношение шансов

РФ - Российская Федерация

САД - систолическое артериальное давление

СС - сердечно-сосудистый

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССР - сердечно-сосудистый риск

вч СРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ТГ - триглицериды

ФР - факторы риска

ХС - холестерин

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ Электрокардиография

HbA1c - гликированный гемоглобин

AHA- American Heart Association

HOMA IR - индекс HOMA

Размещено на Allbest.ru

...