Выявление андрогенного дефицита у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Выявление андрогенного дефицита у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском

14.01.05 - кардиология

Шарвадзе Георгий Гелаевич

Москва 2012

Работа выполнена в ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Мамедов М.Н.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Курбатов Д.Г.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории профилактики хронических неинфекционных заболеваний у детей и подростков ФГБУ «Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины» Минздрава России Александров Ал.А.

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой факультетской терапии Лечебного факультета ГБОУ ВПО Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова Кисляк О.А.

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова Минздрава России

Список сокращений и условных обозначений

АГ - артериальная гипертония

АГТ - антигипертензивная терапия

АО - абдоминальное ожирение

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГК - группа контроля

ГНИЦ ПМ - Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины

ГСПС - глобулин, связывающий половые стероиды

ГХС - гиперхолестеринемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ДЛП - дислипидемия

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

КА - коронарные артерии

КЖ - качество жизни

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МИЭФ - Международный индекс эректильной функции

МС - метаболический синдром

МТ - масса тела

НФА - низкая физическая активность

ОГ - основная группа

ОЖ - ожирение

ОТ - окружность талии

ОХС - общий холестерин

ПСА - простатспецифический антиген

СА - сонная артерия

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СД-1 - сахарный диабет Й типа

СД-2 - сахарный диабет ЙЙ типа

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССР - сердечно-сосудистый риск

ТГ - триглицериды

ТКИМ - толщина комплекса «интима-медиа»

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФА - физическая активность

ФР - факторы риска

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХС - холестерин

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЭД - эректильная дисфункция

AMS - Aging Male Symptoms (симптомы пожилого мужчины)

ATP III NCEP - Adult Treatment Panel III National Cholesterol Education Program

MMAS - Massachusetts Male Aging Study (Массачусетское Исследование Старения Мужчин)

PROCAM - Prospective Cardiovascular Munster (10-летний риск острых коронарных событий)

SCORE - Systematic Cоronary Risk Evaluation (европейская шкала оценки риска смертельных сердечно-сосудистых заболеваний).

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Ежегодно в России от ССЗ умирает >1 млн человек (?700 человек на 100 тыс. населения). Эти показатели в 2-3 раза выше, чем в развитых странах Европы, США и Японии, особенно высоки они у мужчин. (Оганов Р.Г., 2008). По данным ВОЗ продолжительность жизни мужчин в России составляет 58 лет, это на 13 лет меньше, чем у женщин. В структуре общей смертности мужчин 48% составляют осложнения ССЗ (WHO/Europe, European mortality database, 2007).

Одной из важных причин высокой смертности от ССО является несвоевременное выявление и неадекватная коррекция ФР ССЗ. Среди всех ФР ССЗ выделяют 7 основных, которые вносят больший вклад в развитие ССЗ: АГ, ГХС, курение, ОЖ, чрезмерное потребление алкоголя, НФА и СД (Yusuf S, et al., 2004). В реальной клинической практике у амбулаторных пациентов, как правило, имеет место сочетание ?2 ФР (Шальнова С.А., и др., 2007). В 90-х годах прошлого века возник термин суммарный ССР, который является интегральным показателем выраженности 5 основных ФР, что и позволяет прогнозировать риск развития смертельных и несмертельных ССО. В настоящее время существуют несколько методов оценки суммарного ССР: Фремингемская шкала, программа PROCAM, европейская шкала SCORE.

В последние годы возрастной гипогонадизм или возрастной андрогенный дефицит у мужчин рассматривается в качестве еще одного ФР ССЗ (Rosano G, 2009). По данным MMAS, концентрация общего тестостерона с 30-35-летнего возраста снижается на 0,8%, а биодоступного тестостерона - на 2-3% в год. Это приводит к изменениям во многих органах и тканях, что сопровождается снижением КЖ (Vermeulen A, et al., 2002). Наиболее ярким проявлением этого, по данным того же исследования, является ЭД. В работе (Phillips et al., 2004) была выявлена корреляция между уровнем свободного тестостерона в крови и степенью окклюзии КА. Sieminska L, et al., 2003 доказал, что уровень свободного тестостерона достоверно ниже у пациентов с коронарным атеросклерозом, а в исследовании (Muller M et al., 2004) было отмечено, что концентрация свободного тестостерона находится в обратной зависимости от увеличения ТКИМ СА. В ряде исследований была изучена связь андрогенного дефицита с некоторыми ФР ССЗ. В частности, в Tromso Study при обследовании 1548 мужчин в возрасте 25-84 лет, было показано, что концентрация общего тестостерона и ГСПС имеет отрицательную корреляцию с САД (р<0,001): у мужчин с уровнем САД>140 мм рт. ст. достоверно ниже содержание как общего, так и свободного тестостерона. Также выявлена взаимосвязь концентрации общего тестостерона и ММЛЖ (Svartberg J, et al., 2004). В проведенных клинических исследованиях (Аринина Е.Н., 2007; Калинченко С.Ю., 2008) продемонстрировано, что ЗГТ андрогенами позитивно влияет на некоторые ФР ССЗ.

Представляется актуальным выявление андроген-дефицитного состояния у мужчин с высоким ССР и изучение влияния ЗГТ на метаболические и другие ФР ССЗ.

Цель исследования. Выявление андрогенного дефицита у мужчин в возрасте 30-59 лет с высоким ССР, а также оценка влияния ЗГТ андрогенами на основные ФР ССЗ.

Задачи исследования:

1. Выявить признаки андрогенного дефицита и ЭД у мужчин с высоким ССР.

2. Изучить связь андроген-дефицитного состояния с отдельными ФР ССЗ и их сочетаниями.

3. Определить влияние терапии тестостерона ундеканоатом на андрогенный статус и эректильную функцию у мужчин с гипогонадизмом и высоким ССР.

4. Изучить влияние терапии тестостерона ундеканоатом на основные ФР ССЗ у мужчин с гипогонадизмом и высоким ССР.

5. Оценить эффект терапии тестостерона ундеканоатом на ФР ССЗ и суммарный ССР опосредованно через влияние на андроген-дефицитное состояние.

6. Определить переносимость и безопасность тестостерона ундеканоата у мужчин с гипогонадизмом и высоким ССР.

Научная новизна. Впервые установлены нарушения андрогенного статуса и эректильной функции у мужчин с высоким ССР без клинических проявлений атеросклероза.

Выявлена связь андрогенного дефицита с основными ФР ССЗ.

Изучена эффективность ЗГТ андрогенами с применением тестостерона ундеканоата у пациентов с высоким ССР и возрастным андрогенным дефицитом не только в отношении андрогенного статуса, но и основных ФР ССЗ и уровня суммарного ССР.

Впервые оценена переносимость и безопасность применения ЗГТ у пациентов с высоким ССР.

Практическая значимость. В результате проведенного исследования установлена высокая эффективность опросника AMS в качестве скринингового метода для дальнейшей верификации диагноза у мужчин с высоким ССР.

Показано, что для назначения ЗГТ необходимо проведение комплексного обследования, включающего опрос, клинический осмотр, определение гормонального статуса.

Установлено, что применение ЗГТ улучшает гормональный статус, уменьшает выраженность ФР и уровень суммарного ССР у мужчин с андроген-дефицитным состоянием и высоким ССР, что, в свою очередь, позволяет рекомендовать ЗГТ, с использованием тестестерона ундеканоата, в составе комплексной терапии для лечения таких пациентов.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практическую работу «Научно-практического центра кардиоангиологии Департамента здравоохранения города Москвы» и «Городской поликлиники № 8 Департамента здравоохранения города Москвы».

Полученные данные легли в основу разработки методических рекомендаций по диагностике и лечению проблем мужского здоровья в кардиологической практике, утвержденные Ученым Советом ГНИЦ ПМ в 2011 г.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на заседании межотделенческой конференции ФГБУ «ГНИЦ ПМ» Минздравсоцразвития России по апробациям кандидатских диссертаций 20 сентября 2012 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 6 статей в журналах, входящих в Перечень ВАК. Изданы методические рекомендации «Сердечно-сосудистые заболевания и сексуальные расстройства у мужчин: диагностика и лечение коморбидных состояний».

Основные результаты работы представлены на Международных и Всероссийских конгрессах и форумах: Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010), Национальном конгрессе кардиологов Турции с международным участием (Стамбул, 2010), VI Всероссийском форуме с международным участием «Мужское здоровье» (Москва, 2010), Всероссийском научно-образовательном кардиологическом форуме (Москва, 2011), II Российско-кубинской конференции «Стратегия профилактики хронических неинфекционных заболеваний» (Куба, 2011), Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Италия, 2011), Международном конгрессе по сексуальной медицине (Великобритания, 2011), Конгрессе кардиологов Кавказа (Нальчик, 2011), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 98 страницах печатного текста, состоит из - введения, 4 глав: обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Содержит 46 таблиц, 23 рисунка и 2 приложения Библиография включает 154 источника литературы. Из них - 39 отечественных и 115 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования

андрогенный дефицит сердечный сосудистый

Характеристика материала. Настоящее исследование проводилось в период с 2008 по 2012 гг. и состояло из двух этапов.

Критерии включения. На первом этапе исследования, были отобраны 240 мужчин в возрасте 30-59 лет с наличием ФР ССЗ и высокими ССР ?5% согласно европейской шкале SCORE для стран высокого риска, что соответствовало наличию ?2 из ниже перечисленных ФР:

*АГ (по критериям Европейского общества гипертонии, 2009)

*высокий уровень ОХС >5 ммоль/л и ХС ЛНП > 3 ммоль/л

*курение

Критерии исключения. СД-1 и -2, ИБС, хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, хроническая почечная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени, хронический алкоголизм, онкологические заболевания, периферический атеросклероз, врожденные заболевания, сопровождающиеся гипогонадизмом, приобретенный первичный гипогонадизм.

С целью достижения поставленных задач на первом этапе: выявления признаков андрогенного дефицита, ЭД у мужчин с высоким ССР, а так же определения связи андроген-дефицитного состояния с отдельными ФР ССЗ у всех 240 пациентов были собраны данные, которые заносились в специально разработанную анкету, определены антропометрические параметры, АД, ЧСС, биохимические показатели, в т.ч. - компоненты липидного профиля, уровень гликемии, ИРИ (расчет индекса ИР), СРБ, общий тестостерон, ГСПС, необходимый для расчета уровня свободного тестостерона. Пациенты были опрошены по опросникам AMS и МИЭФ.

Полностью программу выполнили 239 мужчин (1 пациент выбыл из исследования в связи с переездом в другой город).

Во второй этап исследования было включено 40 пациентов, с выявленным андроген-дефицитным состоянием и высоким ССР, отобранные на первом этапе. Критерием андрогенного дефицита являлся уровень общего тестостерона <12 нмоль/л и/или свободного тестостерона < 0,225 нмоль/л.

С целью изучения эффективности, переносимости и безопасности ЗГТ тестостерона ундеканоатом мужчины были рандомизированы в две группы:

- Первая (Й) - ГК (n=20) - продолжала получать прежнюю терапию, проводимую до исследования (в большинстве случаев АГТ).

- Вторая группа (ЙЙ) - ОГ на фоне прежней терапии получала препарат (тестостерон ундеканоат в дозе 1000 мг). Препарат вводится внутримышечно по схеме (4 инъекции): первая инъекция - 0 точка начало терапии, вторая инъекция через 6 нед, интервал перед третьей и четвертой инъекциями 12 нед. Продолжительность исследования 30 нед (рисунок 1).

Рис. 1 Протокол исследования

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Таблица 1

Исходная клиническая характеристика обследованных больных

Показатель	Значения
Длительность АГ(лет)	4,8±0,4
САД (мм рт. ст.)	158,3±2,4
ДАД (мм рт. ст.)	100,3±1,5
ЧСС (уд/мин)	71,8±1,2
ИМТ (кг/мІ)	30,7±0,6
ОТ (см)	104,0±0,6
Курение	36,2%
Злоупотребление алкоголем	11,7%
НФА	33,3%
Нарушение питания	11,0%
Наследственная отягощенность по ССЗ	31,7%
Препараты, принимаемые на момент включения в исследование: -ИАПФ -антагонисты кальция -в-АБ -диуретики -статины	36,% 0% 16,7% 8,3% 10,0%

Методы исследования

-Стандартный опрос проводился по специально разработанной для данного исследования анкете (на основании анкет ARIC, ВОЗ и ГНИЦ ПМ): паспортные данные, антропометрические данные (рост, МТ, ИМТ, ОТ), статус курения, употребление алкоголя, сведения о наследственной отягощенности по ССЗ и СД, ФА, питание, психологический статус, анамнез по состоянию основных систем и органов, наличие хронических заболеваний.

-К курящим относили лиц, выкуривающих каждый день хотя бы одну сигарету в сут. Статус курения - никогда не курившие, курившие в прошлом, курящие в настоящее время.

-Статус потребления алкоголя - никогда не употребляли алкоголь в течение последнего года, мало и умеренно - <168 г этанола в нед, много - > 168 г этанола в нед.

-Физическая активность - нормальная ФА - в положении сидя <5 ч в нед и ходьба пешком ежедневно >30 мин и/или занятия физкультурой не менее 2 ч в нед) и НФА (в положении сидя >5 ч в нед и ходьба пешком ежедневно <30 мин и/или занятия физкультурой <2 ч в нед или ходьба пешком ежедневно <30 мин и занятия физкультурой <2 ч в нед).

-Оценка питания проводилась по опроснику ВОЗ, включающему вопросы по частоте питания, приему поваренной соли, углеводов, животных жиров и белков. Нарушения питания подразделялись по степеням тяжести: на легкую степень: один из видов нарушения углеводного, жирового и минерального обменов, среднюю степень: два вида нарушения питания, выраженную степень: все три вида нарушения и здоровое питание: в случае отсутствия вышеуказанных нарушений.

-Эректильная дисфункция оценивалась с помощью опросника МИЭФ (Rosen RC et al., 1997), который позволяет в баллах оценить 5 компонентов половой функции: эрекция, оргазм, половое влечение, удовлетворение от полового акта и общее сексуальное удовлетворение. Нормальной эректильной функцией считалось количество баллов 22 - 25, легкой степенью нарушения эрекции 17 - 21 баллов, умеренно-легкой степенью 12 - 16 баллов, умеренной степенью 8 - 11, тяжелой степенью нарушений считалась сумма баллов 5 - 7.

-Исследование андрогенного статуса включало клиническую оценку дефицита андрогенов с использованием стандартной международной анкеты AMS, состоящей из 17 вопросов с оценкой ответов по 5-балльной шкале. Симптомы дефицита андрогенов считали невыраженными при количестве баллов 17 - 26, легкими 27 - 36, выраженными 37 - 49 и тяжелыми >50.

Андроген-дефицитное состояние или гипогонадизм диагностировался при наличии ниже перечисленных признаков:

· клинические симптомы гипогонадизма

· ?37 баллов по опроснику AMS

· уровень общего тестостерона <12 нмоль/л и/или свободного тестостерона < 0,225 нмоль/л)

Инструментальные методы исследования

-Антропометрическое обследование. Рост измерялся в положении стоя при помощи ростомера, с точностью до одного см МТ фиксировалась с точностью до 200 г на электронных весах. ИМТ (индекс Кетле) рассчитывали как отношение МТ в кг росту в квадрате в м по формуле (ИМТ=м/рІ). Для оценки АО измеряли ОТ. Критерием АО считалась ОТ ?94 см (ATP III NCEP).

-АД измеряли стрелочным сфигмоманометром в положении сидя после 5 - мин состояния покоя на правой руке 2 раза с интервалом 2 - 3 мин. В анализ включалось среднее из двух измерений. За АГ принимали уровень АД > 140/90 мм рт. ст., или по анамнезу при приеме больными АГТ. Исходно принимаемая АГТ в ходе исследования не менялась.

Лабораторные методы исследования

Выполнялись централизованно в лабораториях государственных учреждений Департамента здравоохранения города Москвы: Клинико-диагностического центра №4 и «Научно-практического центра кардиоангиологии».

Кровь из локтевой вены брали утром натощак после 12 - часового голодания с минимальной венозной окклюзией в вакутейнеры.

-Липиды крови. Содержание ОХС и ТГ (ммоль/л) в сыворотке определяли на автоанализаторе «Architect c8000» (США); ХС ЛВП (ммоль/л) определяли колориметрическим методом после полианионной адсорбции из сыворотки ЛНП и ЛОНП. ХС ЛНП вычисляли по формуле Fridwald W. (1972): ХС ЛНП (ммоль/л) = ОХС - (ТГ/2,2 + ХС ЛВП).

-Уровень глюкозы в ммоль/л определяли в плазме венозной крови на анализаторе «Architect с8000» (США) гексокиназным методом.

-Уровни тестостерона и ГСПС в сыворотке крови определяли натощак с 8 до 10 ч утра радиоиммунологическим методом на анализаторе Strategy electronic sr 300 (Germany).

-Уровень свободного тестостерона определялся с помощью электронного калькулятора-конвертера, разработанного Fiers Т и Kaufman JM (на сайте http://issam.ch/freetesto.htm).

Динамика ФР, уровня общего тестостерона, ГСПС, маркеров безопасности приема препарата, а также выраженности клинических проявлений андрогенного дефицита, эректильной функции и показателей КЖ отслеживались до лечения, через 18 нед - промежуточный визит и через 30 нед от начала терапии - в конце лечения. Для оценки эффективности проводимой терапии до и после исследования пациентам определяли суммарный ССР (SCORE), сумму баллов по опроснику AMS, опроснику МИЭФ. С целью контроля безопасности перед назначением тестостерона ундеканоата и на 18 и 30 нед от начала терапии пациентам проводилось УЗИ предстательной железы, определение ПСА и пальцевое ректальное исследование.

Статистический анализ

Ввод полученных показателей проводился с помощью программы Microsoft Exell 2000 for Windows XP. Редактирование и статистический анализ осуществлялся программой SAS (Statistical Analysis System). Описательные числовые характеристики исследуемых переменных (средние, частоты, стандартные отклонения и стандартные ошибки) вычислялись с помощью процедур PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ. Для оценки эффективности лечения использовался обобщенный дисперсионно-ковариационный анализ с помощью процедур PROC GLM и PROC REG. Эффекты делились на непрерывные или двоичные (показатели эффективности) переменные. Применялись стандартные критерии значимости: І, t-тест Стьюдента и критерий Фишера. ДИ для показателей эффективности составлял 95%.

Результаты исследования и обсуждение.

Признаки андрогенного дефицита у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском

Согласно полученным данным, из 239 мужчин с высоким ССР у 24 (20,5%) был выявлен гипогонадизм только на основании уровня общего тестостерона, тогда как по данным опросника АМS этот показатель составлял 38 (32,5%) человек. Более детальный анализ продемонстрировал, что пациенты с положительным результатом по АМS в 47,4% (n=18) случаев имели низкую концентрацию тестостерона в крови, тогда как у 52,6% (n=20) была выявлена нормальная концентрация общего тестостерона. У мужчин с невыраженными симптомами дефицита андрогенов по опроснику АМS при сумме баллов до 36 в 7% (n=6) случаев получен низкий уровень тестостерона.

Эректильная дисфункция у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском

Распространенность ЭД определялась у лиц с гипогонадизмом как по уровню тестостерона, так и по опроснику AMS. В целом, у мужчин с низким уровнем тестостерона в крови ЭД установлена в 87,5% случаев, тогда как у пациентов с нормальным уровнем тестостерона - в 28% случаев. Среди лиц без гипогонадизма ЭД встречалась 6 раз реже и составляла 12,6%.

Связь андроген-дефицитного состояния с отдельными ФР ССЗ

Согласно данным, представленным в таблице 2, такие ФР ССЗ, как - курение, наследственная отягощенность по ССЗ, уровень образования, НФА и нарушение питания у мужчин с андроген-дефицитным состоянием по уровню общего и свободного тестостерона не отличаются от таковых у мужчин без андрогенного дефицита.

Таблица 2

Выявление связи андрогенного дефицита, определенного по уровням общего и свободного тестостерона, с социальными и поведенческими ФР ССЗ

ФР	Пациенты без гипогонадизма n/%	Пациенты с гипогонадизмом n/%	Достоверность различия р
Курение	57/74,0%	30/75,0%	н/д
Наследственная отягощенность по ССЗ	48/65,4%	28/70,0%	н/д
Злоупотребление алкоголем	21/27,3%	7/17,5%	н/д
Образование	Высшее-42/54,55% Специальное-11/14,3% Среднее-24/31,2%	Высшее-23/57,5% Специальное-9/22,5% Среднее-8/20,0%	н/д
Семейное положение	Женаты-68/88,3% Холосты-2/2,6% Разведены-7/9,1% Вдовцы-0/0	Женаты-27/28,4 Холосты-1/2,5% Разведены-10/25,0 Вдовцы-2/5,0%	0,020
Нарушение питания	легкой степени-21/27,3% умеренной степени-34/44,16% выраженной степени-17/22,1%	легкой степени-11/27,5% умеренной степени-14/35,0% выраженной степени-9/22,5%	н/д
НФА	51/66,23%	29/72,5%	н/д
Испытывают хронический стресс	выраженный стресс-16/20,8% умеренный стресс-51/66,2% незначительный стресс-10/13,0%	выраженный стресс-13/32,5% умеренный стресс-24/60,0% незначительный стресс-3/7,5%	н/д

Сравнительный анализ распространенности основных ФР ССЗ среди лиц с гипогонадизмом и без него продемонстрировал, что уровни САД и ДАД достоверно выше у мужчин с андрогенным дефицитом (таблица 3). Средние показатели ОТ у мужчин с гипогонадизмом и без него оказались высокими. В целом, средние значения МТ и ИМТ являлись достоверно большими у мужчин с гипогонадизмом по сравнению с пациентами без гипогонадизма. Аналогичная картина прослеживается и в отношении средних концентраций ОХС и ХС ЛНП, тогда как уровни ТГ, ХС ЛВП и глюкозы между пациентами с гипогонадизмом и без него не различались. При этом концентрация ИРИ оказалась достоверно выше у пациентов с гипогонадизмом. Уровень СРБ у мужчин с андрогенным дефицитом и нормальным уровнем андрогенов был в пределах референсных значений, однако мужчины с низким уровнем общего и свободного тестостерона имели достоверно более высокое его содержание. У пациентов с гипогонадизмом уровень суммарного ССР оказался достоверно выше по сравнению с пациентами без него.

Таблица 3

Связь андрогенного дефицита, определенного по уровням общего и свободного тестостерона, с основными ФР ССЗ у мужчин с высоким ССР

ФР ССЗ	Пациенты без гипогонадизма n/%	Пациенты с гипогонадизмом n/%	Достоверность различия р
САД, мм рт ст	157,9±2,02	158,8±2,82	0,0001
ДАД, мм рт ст	100,14±1,28	0,46±1,78	0,01
ОТ, см	102,7±1,59	105,4±1,14	н/д
МТ, кг	93,7±2,38	99,8±1,71	0,0403
ИМТ, кг/м2	29,9±0,66	31,5±0,47	н/д
ОХС, ммоль/л	6,2±0,12	6,8±0,16	0,0164
ТГ, ммоль/л	2,2±0,22	2,7±0,31	н/д
ХС ЛВП, ммоль/л	1,2±0,02	1,1±0,03	0,0481
ХС ЛНП, ммоль/л	3,9±0,12	4,4±0,17	0,0219
Инсулин натощак, >15 мкед/мл	16±0,31 25,8%	20±0,23 45,8%	0,037
Глюкоза натощак, >6 ммоль/л	5,5±0,06 34,4%	5,6±0,08 45,8%	н/д
СРБ>3 мг/л	3,96±0,24 52,7%	4,9±0,18 83,3%	0,001
Суммарный ССР, SCORE %	4-5% - 38,7% 6-9% - 36,6% 10-14% - 24,7% 7,7±0,36	4-5% - 16,7% 6-9% - 20,8% 10-14% - 62,5% 10,3±0,50	0,001 0,001

Более детальный анализ продемонстрировал, что у мужчин без гипогонадизма доля лиц со средним и высоким риском оказалась в 2 раза больше, чем у мужчин с андрогенным дефицитом, тогда как лица с очень высоким ССР в 2,5 раза чаще встречались среди мужчин с гипогонадизмом (рисунок 2).

Примечание:***p<0,001 достоверность различия между группами по градации суммарного ССР

Рис. 2 Частота различных градаций суммарного ССР среди лиц с гипогонадизмом и без него

Влияние терапии тестостерона ундеканоатом на андрогенный статус и эректильную функцию у мужчин с ФР ССЗ

Согласно протоколу, второй этап исследования был посвящен изучению эффективности и безопасности ЗГТ у пациентов с гипогонадизмом и высоким ССР. Исходный уровень общего тестостерона в ОГ и в ГК был сопоставимым. Однако на промежуточном визите мы наблюдали увеличение концентрации общего тестостерона у пациентов ОГ, которая стала достоверно выше, чем у ГК (Рисунок 3).

Примечание: ****p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем, p<0,001 достоверность различия по сравнению с ГК

Рис. 3 Изменение уровня общего тестостерона на фоне ЗГТ

В конечной точке отмечалось сохранение этой тенденции в обеих группах мужчин с гипогонадизмом и высоким ССР.

В ходе промежуточного визита отмечалось двукратное увеличение концентрации свободного тестостерона в крови. В конце терапии это увеличение сохранялось. А в ГК концентрация свободного тестостерона не изменилась.

Оценивали динамику суммарного показателя анкеты AMS на фоне проведенной терапии. Исходные суммарные показатели между группами не различались. В ОГ сумма баллов AMS снизилась, в среднем, на 25%, что было статистически значимо. А в ГК суммарный показатель достоверно увеличился по сравнению с исходным. Проведенное курсовое лечение в ОГ способствовало достоверному увеличению суммарного показателя МИЭФ на 12%, тогда как в ГК средние показатели не подверглись статистически значимым изменениям.

Влияние тестостерона ундеканоата на основные ФР ССЗ у мужчин с гипогонадизмом и высоким ССР

Большинство пациентов обеих групп на втором этапе исследования исходно имели высокий и очень высокий суммарный ССР, что обусловлено сочетанием нескольких ФР различной степени выраженности. В частности, у многих пациентов с высоким ССР и гипогонадизмом была диагностирована АГ 1-2 степени. На промежуточном визите, показано, что терапия тестостерона ундеканоатом привела к статистически значимому снижению САД на 10%, и эта тенденция сохранилась до конца лечения. В ГК изменений практически не наблюдалось. Аналогичная картина отмечалась в отношении ДАД: оно снизилось в среднем на 10% в ОГ, что является достоверным в отношении исходного уровня и ГК. ЗГТ способствовала небольшому, но достоверному снижению МТ. Исходно у пациентов с высоким ССР и гипогонадизмом в ОГ средняя МТ пациентов составила 94,93,5 кг, на промежуточном визите отмечено ее снижение в среднем на 1,3 кг, а в конце ЗГТ - на 2,8 кг. В ГК наблюдалось небольшое, но достоверное увеличение МТ (таблица 4).

Таблица 4

Динамика показателей МТ (кг), у мужчин с высоким ССР и гипогонадизмом

	ОГ	ГК
МТ, кг исходно	94,903,49	92,303,54
МТ, кг промежуточный визит	93,653,35**	93,553,62**
МТ, кг в конце исследования	92,103,36***	94,153,65***

Примечание: **p<0,01, *** p<0,001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем показателей

На фоне терапии отмечалась аналогичная динамика ИМТ (таблица 5).

Таблица 5

Динамика показателей индекса массы тела

	ОГ	ГК
ИМТ, кг/м2 исходно	30,310,78	29,541,00
ИМТ, кг/м2 промежуточный визит	29,920,74*	29,941,02*
ИМТ, кг/м2 после лечения	29,420,74***	30,131,03***

Примечание:*p<0,05, *** p<0.001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем

Оценка терапии с применением тестостерона ундеканоата на промежуточном визите показала снижение ОТ в среднем на 1,7 см, в процессе дальнейшей терапии, также, отмечалась тенденция к незначительному, но достоверному его снижению. В ГК была получена противоположная динамика.

Все пациенты с высоким ССР и гипогонадизмом имели мягкую и умеренную ГХС. Проведенная терапия способствовала снижению концентрации ОХС в среднем на 11%. В ГК за время наблюдения не выявлена динамика уровня ОХС. Концентрация ХС ЛНП подверглась достоверному снижению в среднем на 12%. В ГК отмечалась противоположная тенденция. ЗГТ способствовала снижению концентрации ТГ по сравнению с исходным уровнем на 22%. В ГК изменения концентрации ТГ отсутствовали. Концентрация ХС ЛВП до исследования в обеих группах находилась в пределах нормы. Курсовая ЗГТ не повлияла на уровень ХС ЛВП в крови. В ГК уровень ХС ЛВП в крови также не изменился. (Рисунок 4)



Примечание: **p<0,01, **** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем показателей

Рис. 4 Изменение параметров липидного спектра после курсовой терапии тестостерона ундеканоатом

На фоне терапии тестостерона ундеканоатом отмечалось достоверное снижение уровня инсулина в ОГ, а в ГК изменения отсутствовали. Проведенная терапия, также, способствовала небольшому, но статистически значимому снижению концентрации глюкозы в крови. А в ГК наблюдали обратную тенденцию. У пациентов с высоким ССР и гипогонадизмом уровень СРБ на момент обследования был выше нормы. ЗГТ способствовала незначительному, статистически не значимому снижению концентрации этого маркера воспаления. В ГК концентрация СРБ не изменилась.

В завершении изучения влияния ЗГТ на ФР ССЗ, была проанализирована динамика суммарного ССР. Высокий суммарный ССР являлся одним из критериев включения пациентов в исследование. Курсовая терапия с применением тестостерона ундеканоата достоверно привела к снижению уровня суммарного ССР на 30%, по сравнению как с исходным уровнем, так и с ГК (рисунок 5). Однако среднестатистические показатели суммарного ССР после ЗГТ по-прежнему оставались в диапазоне высокого риска.

Примечание: ****p<0,0001 достоверность различия с исходным уровнем и с ГК

Рис. 5 Влияние курсовой ЗГТ на уровень суммарного ССР

Переносимость и безопасность тестостерона ундеканоата у мужчин с гипогонадизмом и высоким ССР

Одной из задач настоящего исследования являлось изучение безопасности применения курсовой терапии тестостерона ундеканоатом. На промежуточном визите после 18-недельного курса ЗГТ отмечалось достоверное небольшое увеличение уровня гемоглобина. Эта тенденция сохранялась и в конце терапии. В ГК подобные изменения не зарегистрированы. Аналогичная динамика наблюдалась и по количеству эритроцитов и уровня гематокрита. В ходе исследования было показано, что ЗГТ ассоциируется с небольшим, но достоверным увеличением уровня общего билирубина. Причем это увеличение отмечалось на промежуточном визите и сохранилось до конца терапии. ЗГТ, также, способствовала небольшому транзиторному увеличению активности двух печеночных ферментов в крови: АЛТ и АСТ. В ГК подобные изменения не зарегистрированы. Аналогичная картина наблюдалась и по динамике основных показателей почечной функции. Уровень креатинина увеличился не более чем на 2%, однако эти изменения были статистически значимыми. В ГК, также, наметилась тенденция к увеличению концентрации креатинина крови. На промежуточном визите определялось увеличение уровня ПСА в ОГ на 30%, это носило транзиторный характер. В ГК уровень ПСА не менялся. Курсовое лечение с применением ЗГТ, также, сопровождалось небольшим и обратимым увеличением объема предстательной железы по данным УЗИ. Это увеличение происходило в пределах нормальных значений. В ГК также отмечена тенденция к увеличению объема предстательной железы. В ГК и ОГ при ректальном осмотре изменения отсутствовали.

Заключение

Результаты настоящей работы, их анализ и сопоставление с данными отечественных и зарубежных исследований позволяют сделать следующее заключение: возрастной гипогонадизм или андроген-дефицитное состояние встречается довольно часто. Опросник AMS выявляет признаки гипогонадизма в 2 раза чаще, чем лабораторные методы, поэтому опросник AMS целесообразно использовать для массового обследования населения, в отличие от лабораторного метода, по определению уровня тестостерона в крови, который является более дорогостоящим методом, хотя и более точным, позволяющим подтвердить диагноз. Поэтому рекомендуется использовать определение уровня тестостерона лабораторным методом у лиц с клиническими проявлениями гипогонадизма.

У большинства мужчин с гипогонадизмом определяестся ЭД. В целом, среди лиц с гипогонадизмом ЭД встречается в 3 раза чаще по сравнению с мужчинами с высоким ССР без гипогонадизма. Пациенты с гипогонадизмом и высоким ССР имеют более выраженную АГ, ГХС, низкий уровень ХС ЛВП, избыточную МТ/ОЖ и ИР по сравнению с мужчинами без гипогонадизма но с высоким ССР. При этом основные социально-демографические и поведенческие показатели между группами сопоставимы.

Курсовая ЗГТ с применением тестостерона ундекаоната приводит к нормализации концентрации общего и свободного тестостерона у мужчин с андроген-дефицитным состоянием и высоким ССР. Наряду с этим отмечается статистически значимое улучшение эректильной функции. Терапия с применением тестостерона ундекаоната также способствует снижению уровня АД, ОХС и ХС ЛНП. Она благоприятно влияет на метаболические показатели: концентрацию ИРИ, глюкозы, ТГ и ИМТ. В конечном итоге, курсовая терапия привела к снижению суммарного ССР.

Применение тестостерона ундекаоната у лиц с андроген-дефицитным состоянием и высоким ССР не сопровождается серьезными побочными эффектами. Повышение некоторых параметров, включая гематокрит, печеночные и почечные показатели и ПСА носит транзиторный характер и не превышает верхней границы нормы.

Таким образом возрастной гипогонадизм встречается у каждого пятого мужчины с высоким ССР. У пациентов с гипогонадизмом основные ФР более выражены, что отражается в суммарном показателе ССР. Применение ЗГТ не только нормализует уровень общего и свободного тестостерона, но позитивно влияет на основные ФР ССЗ и является относительно безопасным методом лечения.

1. У мужчин трудоспособного возраста с высоким сердечно-сосудистым риском возрастной андрогенный дефицит, диагностированный двумя методами - по опроснику AMS и уровням общего и/или свободного тестостерона, диагностируются в 20% случаев, тогда как по результатам международного опросника AMS изолированно гипогонадизм определяется в 2 раза чаще. Опросник AMS предназначен для широкого использования в отличие от лабораторных тестов, которые целесообразно использовать при клинических проявлениях гипогонадизма.

2. Эректильная дисфункция - одно из основных нарушений у лиц с возрастным андрогенным дефицитом и высоким сердечно-сосудистым риском. Ее частота в три раза превышает аналогичные показатели у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском без андрогенного дефицита.

3. Пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском и проблемами мужского здоровья, связанными с нарушениями гормонального статуса, чаще имеют избыточную массу тела, инсулинорезистентность, более высокий уровень общего холестерина, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, они чаще страдают артериальной гипертонией по сравнению с мужчинами без гормональных нарушений. При этом ассоциация основных социально-демографических и поведенческих показателей с возрастным андрогенным дефицитом отсутствует.

4. Курсовая терапия с применением тестостерона ундекаоната по стандартной схеме способствует нормализации уровней общего тестостерона, свободного тестостерона и достоверному снижению глобулина, связывающего половые стероиды. По результатам опросника МИЭФ, гормон-заместительная терапия приводит к улучшению эректильной функции на 12%.

5. У мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском и гипогонадизмом назначение тестостерона ундекаоната приводит к достоверному снижению - артериального давления, массы тела, объема талии, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и инсулинорезистентности, что ассоциируется со снижением суммарного сердечно-сосудистого риска на 30%.

6. Применение тестостерона ундекаоната у лиц с андроген-дефицитным состоянием и высоким сердечно-сосудистым риском не сопровождается серьезными побочными эффектами. Повышение уровня гематокрита, печеночных и почечных показателей, а также простатспецифического антигена носит транзиторный характер и не превышает верхний предел референсных значений.

Практические рекомендации

1. В план обследования мужчин трудоспособного возраста с высоким ССР рекомендуется включить анкетирование с целью определения эректильной функции и клинических признаков андроген-дефицитного состояния. При положительном тесте опросника AMS в дальнейшем рекомендуется определение уровней общего и свободного тестостерона в крови.

2. Рекомендуется применять ЗГТ у мужчин с высоким ССР при наличии клинических и лабораторных признаков гипогонадизма.

3. Рекомендуется мониторировать показатели безопасности терапии, такие как: уровень гематокрита, печеночные ферменты, почечные параметры, ПСА и объема предстательной железы. Транзиторное повышение этих показателей до верхней границы нормы не является причиной прерывания ЗГТ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мамедов М.Н., Шарвадзе Г.Г., Поддубская Е.А., Аушева А.К. Практические аспекты применения ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа у пациентов с эректильной дисфункцией и сердечно-сосудистыми заболеваниями в общетерапевтической практике. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2010, № 6(5):691-696

2. Шарвадзе Г.Г., Курбатов Д.Г., Поддубская Е.А., Мамедов М.Н. Является ли эректильная дисфункция маркером сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленные атеросклерозом? Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2010, № 7:79-84

3. Шарвадзе Г.Г., Курбатов Д.Г., Поддубская Е.А., Мамедов М.Н. Андроген-дефицитное состояние и сердечно-сосудистые заболевания: актуальные вопросы коморбидности в клинической практике. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2010, № 6(4):532-538

4. Мамедов М.Н., Шарвадзе Г.Г. Эректильная дисфункция и андроген-дефицитное состояние: взгляд кардиолога. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009, № S82, 32b-33

5. Мамедов М.Н., Поддубская Е.А., Шарвадзе Г.Г. Сердечно-сосудистые заболевания и сексуальная расстройства у мужчин: диагностика и лечение коморбидного состояния. Методические рекомендации 2011, Москва

6. Мамедов М.Н., Шарвадзе Г.Г., Поддубская Е.А., Дидигова Р.Т. Проблемы мужского здоровья с точки зрения кардиолога. Кардиология 2011; № 11: 91-96.

7. Мамедов М.Н., Шарвадзе Г.Г., Поддубская Е.А., Салек Б.Г., Мехтиев Т.В., Мехтиев С.Х. Междисциплинарный подход к проблемам мужского здоровья с целью улучшения качества и продолжительности жизни. Профилактическая медицина 2011, № 5: 30-35

8. Шарвадзе Г.Г., Поддубская Е.А., Мамедов М.Н. Андроген-дефицитное состояние и эректильная дисфункция у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2010, №9(6), приложение 2

9. Mamedov M, Sharvadze G, Poddubskaya E, Kontsevaya A. Erectile dysfunction in men with high cardiovascular risk and metabolic disorders. The journal of Sexual Medicine 2011; 8(suppl): 84-85

10. Мамедов М.Н., Шарвадзе Г.Г., Строева М.В., Дигигова Р.Т., Ковригина М.Н., Угурчиева З.О. Выявление эректильной дисфункции и особенности ее лечения у мужчин с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с ишемической болезнью сердца. Кардиология 2010; № 11: 85-90

11. Мамедов М.Н., Поддубская Е.А., Шарвадзе Г.Г. Эффективность и безопасность ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа у пациентов с эректильной дисфункцией и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Consilium medicum 2009; № 5:110-113

Размещено на Allbest.ru

...