Влияние различных доз аторвастатина на метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском и дислипидемией

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Влияние различных доз аторвастатина на метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском и дислипидемией

14.01.05 - Кардиология

Яковенко Екатерина Игоревна

Москва - 2014

Работа выполнена в отделе профилактики коморбидных состояний ФГБУ “Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины” Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Москва).

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Мамедов М. Н.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН, рук. отдела проблем атеросклероза Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава России Кухарчук В.В.

Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ Сидоренко Б.А.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России.

Защита состоится на заседании Диссертационного совета Д 208.016.01 при ФГБУ “Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины” Минздрава России по адресу: 101990, Москва, Петроверигский пер., 10, стр. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГБУ « ГНИЦПМ» Минздрава России

Автореферат разослан 2013г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук Н.В.Киселева

Список сокращений и условных обозначений

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертония

АГП - антигипертензивные препараты

АГТ - антигипертензивная терапия

AЛT - аланинаминотрансфераза

АС - андрогенный статус

AСT- аспартатаминотрансфераза

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГК - группа контроля

ГХС - гиперхолестеринемия

вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ДЛП - дислипидемия

ИИР - индекс инсулинорезистентности

ИМ - инфаркт миокарда

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

КЖ - качество жизни

КР - креатинин

КФК - криатинфосфокиназа

МИ - мозговой инсульт

МИЭФ - международный индекс эректильной функции

МК - мочевая кислота

МН - метаболические нарушения

МП - метаболические показатели

МТ - масса тела

ОКС - острый коронарный синдром

ОТ - объем талии

ОХС - общий холестерин

ПЭ - побочные эффекты

САД - систолическое артериальное давление

СД - 1 - сахарный диабет первого типа

СД - 2 - сахарный диабет второго типа

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССР - сердечно-сосудистый риск

ТГ - триглицериды

ФР - факторы риска

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эректильная дисфункция

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ЭФ - эректильная функция

AMS - Aging Males' Symptoms

ARIC - Atherosclerosis Risk inCommunities

SCORE - Systematic COronary Risk Evaluation

доза аторвастатин сердечный риск

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Известно, что нарушение липидного обмена является одним из важных ФР развития ССО (Перова Н.В., 2001, Оганов Р.Г. 2004). В международном исследовании INTERHEART было продемонстрировано, что среди 9 основных ФР ДЛП является самым мощным в развитии ОКС (Yusuf S, et al. 2005).

В крупных, международных, клинических исследованиях доказана роль статинов в первичной и вторичной профилактике ССЗ, связанных с атеросклерозом. Это послужило основанием для включения статинов в комплекс лечения и профилактики ССЗ (Ballantyne CM, et al. 2001).

Достижение целевых уровней липидов подразумевает применение различных доз статинов (Кухарчук В.В., 2007). В некоторых исследованиях было показано, что уже 10 мг аторвастатина снижает суммарный показатель ССО на 36%, тогда как увеличение дозы препарата приводит к еще более выраженному эффекту. (LaRosa JC et al. 2003).

В литературе опубликованы результаты клинических исследований, свидетельствующие о позитивных плейотропных эффектах статинов, но метаболические эффекты статинов изучены мало. В последние годы появились публикации о том, что статины могут увеличить число новых случаев СД и других видов гипергликемии (Ridker PM, 2009). С недавних пор в литературе широко обсуждается проблема влияния статинов на ЭФ мужчин (Мамедов М.Н., 2010, Saltzman ЕА et al. 2008, Solomon Н et al. 2008). Информация о влиянии статинов на ЭФ и МП противоречива. С одной стороны, в малочисленных исследованиях показано улучшение ЭФ у мужчин при снижении уровня ОХС в сочетании со снижением ХС ЛНП. С другой стороны, у мужчин с ССР липид-снижающая терапия статинами привела к ухудшению ЭФ. В литературе сообщения о влиянии различных доз статинов на МП и ЭФ малочисленны. Цель исследования. Изучить влияние трех доз аторвастатина на МП и ЭФ у мужчин с высоким ССР и ДЛП.

Задачи исследования:

Изучить влияние различных доз аторвастатина на параметры липидного спектра у пациентов с высоким ССР.

Проанализировать влияние различных доз аторвастатина на МП и вчСРБ у мужчин с высоким ССР.

Оценить действие трех доз аторвастатина на ЭФ у мужчин с высоким ССР.

Проанализировать динамику суммарного ССР по шкале SCORE на фоне применения различных доз аторвастатина.

Изучить динамику активности печеночных ферментов на фоне 6-месячной терапии с применением трех доз аторвастатина.

Научная новизна. Впервые изучены дозозависимые эффекты аторвастатина на гликемический статус и ИР у мужчин с высоким ССР. В сравнительном анализе было представлено влияние различных доз аторватстатина на маркеры пуриного обмена и воспаления. Впервые оценено влияние различных доз аторвастатина на ЭФ и андрогенный статус у мужчин с высоким ССР.

Практическая значимость. Результаты научной работы используются при разработке алгоритмов лечения мужчин с высоким ССР, с сопутствующими МН и ЭД, что в дальнейшем позволит улучшить КЖ и увеличить продолжительность жизни лиц с коморбидным состояниями.

Внедрение в практику. Результаты научной работы использовались для разработки схемы лечения мужчин с высоким ССР, МН, ДЛП и ЭД в лечебной работе ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН.

Диссертационное исследование «Влияние различных доз аторвастатина на метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском и дислипидемией» одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН (протокол № 3/13 от 24.04.2013г.) Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании межотделенческой научной конференции по апробациям кандидатских диссертаций ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России от 24 октября 2013г, протокол №11.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы, из них 3 - в журналах из перечня, рекомендованного ВАК.

Основные результаты работы были представлены на Международных и Всероссийских конгрессах и форумах: Российском национальном конгрессе кардиологов - (Москва, 2011г и 2012г), I и II Московских международных форумах кардиологов - (Москва, 2012г и 2013г), Всероссийском форуме с международным участием “Мужское здоровье” - (Санкт Петербург, 2013г), Всероссийской конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» - (Москва, 2013г), XXII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии - (Великобритания, 2012г), Национальном конгрессе кардиологов Турции - (Анталья, 2013г).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения; 4 глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения; заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 44 отечественных и 107 зарубежных источников. Работа изложена на 111 страницах печатного текста, иллюстрирована 28 таблицами и 17 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В открытое, рандомизированное, параллельное, сравнительное исследование, продолжительностью 24 недели, были включены 100 мужчин в возрасте 40 - 59 лет с высоким ССР, ДЛП, МН и ЭД.

Критерии включения: Наличие высокого ССР по шкале SCORE (>5%) и нарушение липидного обмена (ХС ЛНП > 3 ммоль/л. и/или, ТГ > 1,7 ммоль/л. и/или ХС ЛВП < 1 ммоль/л.) в сочетании с одним и более дополнительными МН:

· Нарушение углеводного обмена: высокая гликемия натощак от 5.6 ммоль/л (критерии МФД, 2006 г.),

· Нарушение пуринового обмена (уровень МК в крови > 415 мкмоль/л.)

· ЭД (суммарный балл МИЭФ ? 21).

Критерии исключения: Возраст до 40 и старше 59 лет; ХСН; стенокардия напряжения и покоя; нарушения ритма сердца высоких градаций по Lown; пороки сердца и сосудов; миокардиты, миокардиодистрофии; МИ любого генеза в анамнезе; ИМ в анамнезе; почечная, печеночная недостаточность; заболевания крови; дыхательная недостаточность; СД-1, СД-2; онкологические заболевания (3-4 ст.); коллагенозы; психические заболевания; алкогольная или наркотическая зависимость; прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа.

Клинические и инструментальные методы исследования

Протокол обследования включал:

· Измерение АД механическим тонометром на правой руке с точностью до 2 мм рт. ст., двукратно с 5-минутным перерывом, в положении сидя в покое. САД фиксировалось при появлении I тона Короткова (1 фаза), ДАД - при исчезновении тонов Короткова (V фаза). Для анализа использовалась средняя величина двух измерений. Измерение антропометрических параметров: роста с точностью до 0,5 см; МТ с точностью до 0,1 кг; ОТ с точностью до 1 см; ИМТ рассчитывался как отношение МТ (кг) к квадрату роста (м2).

· Проводился стандартный опрос по русифицированной версии опросника ARIC: семейный анамнез, статус курения, потребление алкоголя, диета, течение АГ, сопутствующие заболевания.

Биохимические методы исследования

Для биохимических анализов проводили забор крови из локтевой вены натощак после 12-часового голодания в пробирки, с минимальной венозной окклюзией (давление под жгутом не более 90 мм рт. ст. ?60 сек). Сыворотку крови получали центрифугированием крови в течение 15 минут при скорости 2500 об./мин и температуре 40 С.

· Содержание ОХС (ммоль/л), ТГ (ммоль/л), ХС ЛПВП (ммоль/л), ХС ЛПНП (ммоль/л), ХС ЛОНП (ммоль/л), АЛТ (Ед/л), АСТ (Ед/л), КФК (Ед/л) и КР (ммоль/л) в сыворотке крови определяли с помощью ферментных наборов фирмы «Диакон» на автоматическом анализаторе «Hitachi-912» (Япония).

· Уровень глюкозы (ммоль/л) в плазме венозной крови определяли на анализаторе глюкозы «ЕСО TWENTY» (Германия) глюкозооксидазным методом натощак.

· Содержание ИРИ (мкед/мл) в сыворотке крови оценивали натощак с использованием стандартных радиоиммунных наборов Abbott (США) на автоматическом иммуноанализаторе «Axcym» (США) иммуноферментным флюоресцентным поляризационным методом.

· ИИР рассчитывали по формуле НОМА IR (Matthews D., 1985г.): [инсулин натощак (мкед./мл) Ч глюкоза натощак (ммоль/л) ч 22,5]. Значение ?2,27 указывает на наличие ИР.

· Уровень МК (мкмоль/л) количественно определяли ферментативным методом с уриказой и пероксидазой на автоматическом анализаторе «LIVIA” -Польша.

· ВчСРБ (мг/л) анализировали иммунотурбидиметрическим методом с латексным усилением на анализаторе Bechman Coulter серии AU с помощью специфических наборов.

Оценка эректильной функции

ЭФ оценивалась с помощью опросника МИЭФ, позволяющего оценить 5 компонентов половой функции: эрекции, оргазма, полового влечения, удовлетворения от полового акта и общего сексуального удовлетворения. Опросник состоит из 5 вопросов, на каждый из которых предлагается 5 вариантов ответов. На основании ответов на вопросы суммируется общее число баллов, что позволяет определить норму (22-25 баллов) и различные степени нарушения ЭФ: 17-21 балл - легкая степень, 12-16 баллов - умеренно-легкая, 8-11 баллов - умеренная и 5-7 баллов - тяжелая степень нарушения ЭФ. Исследование АС включало клиническую оценку дефицита андрогенов с использованием стандартной международной анкеты AMS, состоящей из 17 вопросов с оценкой ответов по 5-балльной шкале, что позволяет выявить сексуальные, психологические и соматические нарушения у пациента. Симптомы дефицита андрогенов считаются невыраженными при количестве баллов 17 - 26, легкими - 27 - 36 баллов, выраженными - 37 - 49, а тяжелыми - при сумме баллов ?50.

Оценка ССР

Суммарный риск развития смерти от ССЗ в течение 10 лет рассчитывался по европейской шкале SCORE. Низкий риск <1%, средний риск - 1% - 5%, высокий риск - 5% - 10%, очень высокий риск - ?10%

Исследование состояло из 5 этапов

1 этап. Скрининг 162 мужчин в возрасте 40-59 лет с АГ 1-2 стадии. Обязательным условием для прохождения скрининга являлось наличие амбулаторной карты и развернутого биохимического анализа крови с показателями липидного спектра, МК и глюкозы не более чем за 2 мес до включения в исследование. Пациенты не должны принимать статины. Риск смерти от ССЗ в течение 10 лет рассчитывался по шкале SCORE и должен быть высоким или очень высоким.

2 этап. После предварительного скрининга 113 пациентов были включены в исследование. Они ответили на вопросы специальных опросников и прошли клиническое обследование, которое включало: измерение роста и МТ, ОТ, вычисление ИМТ, измерение АД, ЧСС, регистрацию ЭКГ. Определялись значимые факторы, имеющие большой вес в стратификации риска ССЗ, к ним относились статус курения, наличие ГЛЖ по данным Эхо-КГ и семейный анамнез ССЗ. Был выполнен биохимический анализ крови, включающий определение липидного спектра, МК, печеночных ферментов, вчСРБ, КР, базального уровня ИРИ и глюкозы натощак с последующим расчетом показателя ИИР по формуле НОМА IR. Была проведена оценка ЭФ по шкале МИЭФ и опроснику для оценки АС у мужчин AMS.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании и были обеспечены дневниками для регистрации побочных эффектов. В течение всего исследования пациенты не должны были менять АГТ, принимать липид-коррегирующие препараты, кроме назначенных по исследованию, гипогликемические препараты, а также лекарства для коррекции ЭФ.

Все участники исследования были рандомизированы с помощью специально подготовленных таблиц в четыре группы

· I группа (n =28) получала аторвастатин в дозе 10 мг/сут.

· II группа (n =27) получала аторвастатин в дозе 20 мг/сут.

· III группа (n =28) получала аторвастатин в дозе 40 мг/сут.

· IV группа (n = 30), группа контроля не получала аторвастатин.

Пациенты должны были принимать препарат вечером ежедневно.

3 этап. Первый промежуточный визит проходил через 1 мес. Проводилось МТ, ОТ, АД и ЧСС, вычисление ИМТ. Мониторировались биохимические параметры безопасности лечения: ОХС, ХС ЛВП, ХС ЛНП, ТГ, глюкоза, АЛТ, АСТ, КФК. По дневникам регистрации ПЭ оценивалась переносимость лечения.

4 этап. Второй промежуточный визит состоялся через 3 мес от начала исследования и проводился по тому же протоколу, что и первый промежуточный визит.

5 этап. Через 6 мес от начала исследования проведено повторное обследование пациентов по протоколу 2 этапа с оценкой гиполипидемического и метаболических эффектов препарата, его влияния на ЭФ и динамику ССР.

Исследование завершили 100 человек: в 1 группе - 25, во 2 группе - 26, в 3 группе - 25 человек и в ГК - 24 человека. Исследование не завершили 13 пациентов: с 2 была утрачена связь, 9 отказались от дальнейшего участия в исследовании, 2 значительно нарушали протокол исследования.

Статистическая обработка: Ввод данных, их редактирование и статистический анализ осуществлялись исходно в пакете Stat, а затем в системе статистического анализа данных и извлечения информации SAS (Statistical Analysis System). Описательные числовые характеристики исследуемых переменных: средние, частоты, стандартные отклонения и стандартные ошибки - получали с помощью процедур PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ. Обобщенный дисперсионно-ковариационный анализ проводился с помощью процедур PROC GLM, PROC REG и PROC LOGISTIC использовался для оценки эффектов лечения на непрерывные (показатели Эхо-КГ) или двоичные (показатели эффективности) переменные (в качестве основных эффектов рассматривались индивидуум, «визит» и т.п.) Использовались стандартные критерии значимости: 2, t-тест Стьюдента (двухвыборочный и парный) и критерий Фишера (F-тест) дисперсионного анализа. Строились 95% ДИ для показателей эффективности.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно данным сравнительного анализа по основным параметрам, таким как возраст, АД, уровни ОХС, ТГ, МТ, ИР и уровень суммарного ССР ГК и группы исследования между собой были сопоставимы. Наряду с этим, исходный уровень некоторых показателей в различных группах имел статистически достоверное различие, это показатели ЭФ по МИЭФ, АС по AMS, уровни МК и ХС ЛВП. В условиях рандомизации неоднородность групп по некоторым показателям обусловлена небольшим числом пациентов, вошедших в анализируемые группы.

Влияние различных доз аторвастатина на параметры липидного спектра у мужчин с высоким ССР

Одной из задач исследования было изучение дозозависимого влияния аторвастатина на основные параметры липидного спектра, т.к. плейотропные эффекты статинов имеют тесную связь с их гиполипидемическим действием.

По средним показателям во всех группах преобладала умеренная ГХС. В группах пациентов, принимающих аторвстатин в различных дозах, отмечается постепенное снижение ОХС. В зависимости от дозы, курсовая терапия аторвастатином по сравнению с ГК приводит к снижению ОХС на 28,7% в 1 группе, на 32,8% во 2 группе и на 35,8% в 3 группе. Необходимо подчеркнуть, что полученные данные достоверно значимы как по сравнению с ГК, так и с исходным уровнем.

Основной мишенью статинов является наиболее атерогенные липиды, то есть ХС ЛНП. В настоящем исследовании было обнаружено, что имеется дозозависимое статистически достоверное снижение ХС ЛНП на фоне лечения. Причем этот эффект более выражен по сравнению с динамикой ОХС. В конце 6-месячной курсовой терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут уровень ХС ЛНП снизился на 37,8% по сравнению с исходным уровнем и на 45,6% по сравнению с ГК, аторвастатином в дозе 20 мг/сут - на 44,1% и 54,2% соответственно, а аторвастатином 40 мг/сут - на 48% и 51,2% соответственно (рисунок 1).

Рис. 1. Влияние различных доз аторвастатина на уровень ХС ЛНП у мужчин с высоким ССР

Примечание: *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем; p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

При анализе дозозависимого эффекта аторвастатина на концентрацию ХС ЛВП были выявлены следующие изменения. В 1 группе пациентов аторвастатин в конце курса терапии увеличил ХС ЛВП на 8.9% (рисунок 2). Во 2 группе через 1 мес отмечалось увеличение ХС ЛВП на 8,6%, через 3 мес эта тенденция сохранялась.

В конце курса терапии концентрации ХС ЛВП повысилась на 9,5%. В целом, увеличение дозы аторвастатина не привело к значительному росту концентрации ХС ЛВП. В 3 группе пациентов через 1 мес приема препарата ХС ЛВП увеличился на 7,35%, на промежуточном этапе и в конце терапии динамика увеличения его концентрации стала в пределах 10%. По сравнению с ГК изменения ХС ЛВП составили не более 5%, однако, эти изменения статистически значимы.

Рис. 2. Изменения ХС ЛВП у мужчин с высоким ССР на фоне статинотерапии

Примечание: *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем; p<0,005, p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК. Во всех группах пациентов с высоким ССР, получавших аторвастатин в различных дозах, отметилось достоверное снижение концентрации ТГ как по сравнению с исходным уровнем, так и относительно ГК (рисунок 3). Наибольшее снижение наблюдалось в 3 группе пациентов. В конце курса терапии концентрация ТГ в крови уменьшилась на 28% по сравнению с исходным уровнем и на 14,2% по сравнению с ГК. В 1 группе пациентов на всех визитах выявлено снижение уровня ТГ на 20%, тогда как по сравнению с ГК эти изменения оказались на 8-9% достоверно больше. Во 2 группе пациентов наблюдалось уменьшение ТГ на 24% через 6 мес по сравнению с исходным уровнем. По сравнению ГК эти изменения составили в среднем 20%. Все изменения носят статистически значимый характер.



Рис. 3. Изменение уровня ТГ на фоне приема статинов у лиц с высоким ССР

Примечание: *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем; p<0,01, p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Анализ влияния различных доз аторвастатина на АД, МП и вчСРБ у мужчин с высоким ССР

В рамках исследования изучали дозозависимый эффект аторвастатина на основные гемодинамические показатели: САД и ДАД. За время наблюдения пациентам к базовой терапии не добавляли новые АГП. Исходные средние показатели САД соответствовали АГ 2 степени. На фоне приема аторвастатина в дозе 10 мг отмечалось постепенное, небольшое, но статистически значимое снижение САД на 5,9%, а по сравнению с ГК - на 4,7%. Аналогичная тенденция выявилась и по уровню ДАД (таблица 1). На фоне приема аторвастатина в дозе 20 мг/сут САД по сравнению с исходным уровнем снизилось на 7%, по сравнению с ГК динамика этого показателя составила 7,4%. ДАД на фоне применения аторвастатина в дозе 20 мг/сут через 1 мес опустилось на 4,2%, а через 3 и 6 мес этот эффект удвоился. На фоне аторвастатина в дозе 40 мг/сут отметилось снижение САД на 6,85%. При сопоставлении с аналогичными данными ГК на всех визитах различие составило в среднем 8,3%. Все эти изменения носят достоверный характер. Снижение ДАД также происходит медленно: от 3,7% через 1 мес до 5% в конце курсовой терапии. При этом, по сравнению с ГК эти изменения имеют статистическую достоверность.

Табл. 1. Динамическое изменение АД под действием 6-месячной липидснижающей терапии (Mm).

Группы	Исходно	через 1 мес	через 3 мес	через 6 мес
	САД	ДАД	САД	ДАД	САД	ДАД	САД	ДАД
1 группа	174,0±1,5	86,9±1,46	170,5 ± 1,69 ***	84,8 ± 1,53 ***	167,2 ± 1,79 ***	85,1 ± 1,74 ***	163,8± 1,56 ***	83,0 ± 1,3 ***
2 группа	171,7± 2,98	99,8± 1,41	165,7 ± 3,49 ***	94,4 ± 1,35 ***	160,4 ± 3,09 ***	92,7 ± 1,33 ***	159,1 ± 2,8 ***	92,4 ± 1,29 ***
3 группа	168,8± 2,19	94,8± 1,38	156,6 ± 2,29 ***	91,5 ± 1,29 ***	159,0 ± 2,52 ***	91,3 ± 1,6 ***	157,2± 2,12 ***	90,0 ± 1,34 ***
ГК	172,2± 1,9	91,5± 1,44	171,3 ±2,38	90,0 ±1,48	171,8 ± 2,13	91,0± 1,21*	172,0± 1,26	90,7 ± 1,25

Примечание: * p<0,05, *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем; p<0,001, p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК. Одним из анализируемых МП являлся ИИР, определяемый соотношением глюкозы и ИРИ натощак. В отличие от ГК во всех трех группах лечения наблюдалось увеличение ИИР. В 1 группе пациентов определялось увеличение ИИР на 20,4%, подобное изменение наблюдалось и по сравнению с ГК. При увеличении дозы аторвастатина значение ИИР увеличилось в 2 раза и составило 43%, а по сравнению с ГК эта разница составила 34,7%. В 3 группе пациентов отмечалась аналогичное увеличение ИИР в сравнение как с исходным уровнем, так и с ГК: 44% и 36,7%, соответственно (рисунок 4). Согласно литературным данным высокие дозы статинов могут ухудшить показателей углеводного обмена, однако это не является противопоказанием к их назначению больным СД-1 и СД-2.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 4. Динамика ИИР под влиянием курсовой терапии тремя дозами аторвастатина

Примечание: *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем; p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

В рамках исследования проводилась оценка влияния различных доз аторвастатина на уровень вчСРБ. Исходно его концентрация в группах наблюдения оказалась в среднем не более 4 мг/л, при этом между группами были выявлены различия. В группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут, через 6 мес уровень вчСРБ снизился на 15% по сравнению с исходным уровнем и это статистически значимо. Во 2 группе уровень вчСРБ снизился на 18%, а в третьей группе отмечено уменьшение содержания в крови вчСРБ на 22%. В ГК достоверные изменения не были выявлены (рисунок 5). Снижение содержания вчСРБ можно рассматривать как один из позитивных плейотропных эффектов статинов.

Рис. 5. Влияние различных доз аторвастатина на концентрацию вчСРБ

Примечание: *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем; p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Оценка действия трех доз аторвастатина на ЭФ и АС у мужчин с высоким ССР и ДЛП

Наиболее значимой частью исследования было изучение влияния различных доз аторвастатина на показатели мужского здоровья. С этой целью в начале и в конце курсовой терапии проводили анкетирование мужчин с высоким ССР по вопросникам для оценки ЭФ и АС.

Исходные средние показатели МИЭФ в 3 группах лечения соответствовали легкой степени ЭД.

Необходимо отметить, что в ГК нарушение ЭФ оказалось несколько выше в сравнении с группами исследования и соответствовало умеренно-легкой степени ЭД. В ГК за 6 мес наблюдения не было отмечено динамики изменения ЭФ.

Аналогичная тенденция отмечена и в 1 группе (таблица 2). При курсовой терапии продолжительностью 6 мес средней и высокой дозами аторвастатина отмечалось небольшое ухудшение ЭФ, что носит статистически значимый характер по сравнению с исходным уровнем.

На фоне приема аторвастатина 20 мг/сут ЭФ ухудшилась на 6,9%, а в группе мужчин, принимающих аторвастатин в дозе 40 мг/сут, этот показатель снизился на 13% от исходного уровня.

Табл. 2 Суммарное количество баллов по анкете МИЭФ под влиянием статинотерапии (Mm)

Группы	Исходно	через 6 мес.
1 группа	19,92 ± 0,43	20,00 ± 0,48
2 группа	17,3 5± 0,82	16,12 ± 0,75***
3 группа	17,4 ± 0,73	15,16 ± 0,66***
ГК	14,79 ± 0,79	14,88 ± 0,81

Примечание: *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем; p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Также определяли АС мужчин с высоким ССР по опроснику AMS. Исходно этот показатель в группах мужчин, получавших аторвастатин в различных дозах, соответствовал слабовыраженной степени андрогенного дефицита, а в ГК - андрогенному дефициту средней выраженности (таблица 3) В ГК и в 1 группе за 6 мес наблюдения динамики АС по опроснику AMS не выявлено.

Во 2 группе пациентов выявлено снижение АС на 5,9%, что носит статистически значимый характер по сравнению с исходным уровнем. В 3 группе АС ухудшился на 10%.

Табл. 3 Динамика изменения АС по опроснику AMS в баллах на фоне 6-тимесячного приема аторвастатина (Mm)

Группы	Исходно	через 6 мес.
1 группа	34,6 ± 1,43	34,72 ± 1,47
2 группа	30,58 ± 1,74	28,73 ± 1,63***
3 группа	32,88 ± 1,6	29,64 ± 1,48***
ГК	39,54 ± 1,44	39,63 ± 1,38

Примечание: *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем; p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Анализ динамики суммарного ССР по шкале SCORE на фоне применения различных доз аторвастатина

Исходно во всех группах пациентов уровень суммарного ССР соответствовал высокой и очень высокой степени, и по этому показателю группы были сопоставимы. В ГК за 6 мес наблюдения суммарный ССР по шкале SCORE практически не изменился. (рисунок 6).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 6. Динамика суммарного ССР по шкале SCORE на фоне трех режимов статинотерапии

Примечание: *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем; p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Курсовая терапия с применением аторвастатина 10 мг/сут способствовала снижению суммарного ССР на 37% по сравнению с исходным уровнем, а по сравнению с ГК эта разница составила 43,4%.

При увеличении дозы аторвастатина отмечалось более значимое снижение суммарного ССР. На фоне дозы 20 мг/сут анализируемый показатель снизился на 42,9% относительно начала лечения, а по сравнению с ГК эта разница составила 53,8%. Наибольшее снижение суммарного ССР выявлено в 3 группе пациентов. По сравнению с исходным уровнем снижение суммарного ССР составило 45,8%. Различие между ГК и пациентами 3 группы проявилось в снижении ССР в пределах 52%. Все изменения были статистически достоверны

Динамика показателей безопасности применения аторвастатина в различных дозах в течение 6 мес

В исследовании также изучено дозозависимое влияние аторвастатина на активность печеночных ферментов, являющихся параметрами мониторинга безопасности статинотерапии. С этой цель проведен сравнительный анализ динамики активности АЛТ, АСТ и КФК до и после курсовой терапии аторвастатином в трех различных дозах.

Как и предполагали, в ГК активность АЛТ, АСТ и КФК не изменилась. На фоне терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут активность АЛТ через 1, 3 и 6 мес практически не изменилась. Во 2 группе наблюдалась аналогичная тенденция. А в 3 группе пациентов на последнем визите отмечено небольшое статистически значимое увеличение активности АЛТ.

По результатам анализов, взятых не всех визитах, прием аторвастатина дозе 10 мг/сут не ассоциировался с изменением активности АСТ. Аналогичная картина наблюдалась и во 2 группе. Прием высокой дозы аторвастатина вызывал небольшое увеличение активности АСТ. Через 1 мес отмечено увеличение активности АСТ на 1,2% по сравнению с исходным уровнем, через 3 мес - на 4,5% (р<0,05), а через 6 мес - на 7,95% (р<0,0001). В конце курсовой терапии различие по сравнению с ГК составило 9,8% (р<0,0001).

Мониторинг активности КФК продемонстрировал, что в 1 группе пациентов на последнем визите несколько повысился. Однако это изменение было статистически недостоверным. Аторвастатин в дозе 20 мг/сут вызвал снижение активности КФК на 2% после 6 мес приема. В группе пациентов, принимающих аторвастатин в дозе 40 мг/сут, активность КФК практически не изменялось на всем протяжении исследования.

Заключение

Результаты исследования, их анализ и сопоставление с данными отечественных и зарубежных исследований позволяют сделать следующее заключение. Согласно существующим рекомендациям применение статинов является неотъемлемой частью профилактики ССЗ. В последние годы все чаще обсуждается применение в клинической практике высоких доз статинов, так как достижение целевых уровней липидов является залогом успеха в снижение количества ССЗ и их осложнений. Однако в литературе появились данные о негативных метаболических эффектах статинов, что вызывало вопросы о целесообразности их применения у лиц с коморбидными состояниями.

В настоящем исследовании было продемонстрировано, что применение аторвастатина в трех различных дозах на протяжении 6 мес у мужчин с высоким ССР приводит к дозозависимому снижению уровней ОХС, ХС ЛНП и ТГ, а следовательно, и риска развития ССО. Но с другой стороны, увеличение дозы аторвастатина не сопровождается значительным увеличением уровня ХС ЛВП. В среднем все дозы аторвастатина увеличивают концентрацию ХС ЛВП на 5-10%.

Метаболические эффекты аторвастатина носят неоднозначный характер. С одной стороны, увеличение дозы аторвастатина ассоциируется с отрицательным характером динамики некоторых показателей, таких как увеличением ИИР, небольшим ухудшением ЭФ и АС, но в то же время выявлено, что увеличение дозы аторвастатина приводит и к нарастанию положительных эффектов; снижению концентрации МК и вчСРБ. На фоне статинотерапии также отмечается дополнительное снижение уровня АД в среднем не более чем на 6%. Среди мужчин с высоким ССР увеличение дозы аторвастатина не сопровождалось нарастанием активности печеночных ферментов, так повышение уровня АЛТ, АСТ и КФК составило не более 10%.

В конечном итоге под действием основного липид-снижающего и дополнительных плейотропных эффектов аторвастатина уровень суммарного ССР снизился при его приеме от 42% до 52% в зависимости от дозы.

Поэтому, дозу аторвастатина следует подбирать индивидуально с учетом уровня суммарного ССР. Однако, при увеличении дозы атовастатина, необходимо учитывать и его метаболические эффекты, у мужчин с высоким ССР и с некоторыми коморбидными состояниями (нарушение углеводного обмена, ЭД) при подборе дозы статинов необходимо контролировать МП и параметры мужского здоровья.

Выводы

1. Применение в течение 6 месяцев аторвастатина в трех различных дозах у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском приводит к дозозависимому снижению уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности. Во всех случаях концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности увеличивается в среднем на 10%. Увеличение дозы аторвастатина ассоциируется с более выраженным снижением уровня триглицеридов в крови.

2. Курсовая терапия с применением аторвастатина в трех различных дозах способствует сопоставимому статистически значимому снижению как систолического, так и диастолического артериального давления в среднем на 5-7%.

3. Увеличение дозы аторвастатина способствует отрицательной динамике показателей углеводного обмена. Наибольшее дозозависимое влияние аторвастатина наблюдается в динамике иммунореактивного инсулина, а, следовательно, и индекса инсулинорезистентности, тогда как концентрация глюкозы в крови увеличивается менее чем на 7%. С другой стороны, отмечается дозозависимое достоверное снижение концентрации мочевой кислоты и высокочувствительного С-реактивного белка.

4. Липидснижающая терапия с применением аторвастатина в более высоких дозах ассоциируется с небольшим, но статистически значимым снижением эректильной функции и андрогенного статуса у мужчин репродуктивного возраста с высоким сердечно-сосудистым риском.

5. Курсовая терапия аторвастатином в трех дозах снижает уровень суммарного сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE. В зависимости от дозы препарата наблюдается снижение этого показателя от 42% до 52% по сравнению с контрольной группой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения режима дозирования липид-снижающей терапии с применением аторвастатина необходимо учитывать не только исходный уровень ОХС и ХС ЛНП, но и значение суммарного ССР.

2. У пациентов с высоким ССР и с нарушением углеводного обмена, включая предиабет, при статинотерапии в любых дозах необходимо мониторировать основные показатели углеводного обмена: уровень глюкозы и ИИР

3. У мужчин с высоким ССР и ЭД необходимо учитывать дозозависимый эффект аторвастатина на показатели мужского здоровья. С целью увеличения приверженности к длительной липид-снижающей терапии, а также улучшения качества жизни мужчин с коморбидным нарушением ЭФ необходимо рекомендовать наблюдение у уролога-андролога.

Список научных публикаций по теме диссертации

1. Мамедов, М.Н. Актуальны ли метаболические эффекты статинотерапии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: фокус на эректильную дисфункцию / М.Н. Мамедов, М.В. Строева, Р.Т. Дидигова, Е.И. Яковенко, Е.А. Поддубская // Consilium medicum (кардиология). - 2011.- Т. 13, № 1. - С. 74-76.

2. Яковенко, Е.И. Влияние эффектов статинотерапии на эректильную функцию / Е.И. Яковенко, Мамедов М.Н. // Профилактическая медицина. - 2012. - Т. 15, № 3.- С. 29-33.

3. Яковенко, Е.И. Влияние метаболических эффектов статинов на клинические проявления атеросклероза / Е.И. Яковенко, М.Н. Мамедов // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 2. - С. 85-90.

4. Яковенко, Е.И. Дозозависимое влияние аторвастатина на эректильную функцию и андрогенный статус у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском / Е.И. Яковенко, М.Н. Мамедов // Кардиология. - 2014. - Т. 54, № 1. - С. 47-52.

Размещено на Allbest.ru

...