Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Применение антигипергликемических препаратов у пациентов с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к глюкозе в кардиологической практике

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Создание теории о МС является одним из важных событий, определяющих перспективу профилактики СД-2 и ССЗ, связанных с атеросклерозом. В проспективных исследованиях было показано, что риск развития СД-2 у пациентов с МС в 5-9 раз выше, риск инсульта и ИБС в 3 раза выше по сравнению с пациентами без МС [Bonora E. et al 2003, Lorenzo C. et al 2003, Ford E. 2005, Muhammad A. et al 2006].

По определению Международной Федерации Диабета, МС представляет собой сочетание АО, АГ, ДЛП (гипертриглицеридемии, увеличения ХС ЛПН и низкого уровня ХС ЛВП), ИР, ГИ, изменения в системе гемостаза и ранних нарушений углеводного обмена [Рекомендации Международной Федерации Диабета, 2005]. Клиническая значимость этих нарушений заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие СД-2 и сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза [Rаfnaya A. et al 2005, Tillin Th. et al 2006].

Основными целями при коррекции МС являются: воздействие на ИР, снижение массы тела на 5-10% от исходного, восстановление нарушений углеводного и липидного обменов, нормализация АД, что, в конечном итоге, снижает число ССО [Чазова И.Е.и др. 2004, Мамедов М.Н. и др. 2005, Оганов Р.Г. и др. 2007].

На современном этапе в лечении МС используются немедикаментозные и медикаментозные методы. В проспективных исследованиях было показано, что изменение образа жизни, включающее диетические ограничения и физическую активность, занимает важное место в коррекции МС [Eriksson KF. et al 1991, Pan XR. et al 1997, Tuomilehto J. et al 2001].

Однако в реальной клинической практике, используя только немедикаментозные мероприятия, не всегда удается достичь желаемого результата, и часто возникает необходимость присоединения медикаментозной терапии. Существует несколько групп препаратов (ингибиторы АПФ, агонисты имидазолиновых рецепторов, фибраты, статины), чьи заслуги в терапии МС неоспоримы [Мамедов. М.Н и др. 2003, Кобалава Ж.Д. и др. 2005, Оганов Р.Г. и др. 2007].

В клинических исследованиях было показано, что применение антигипергликемических препаратов является важным звеном коррекции МС; к таким препаратам относятся: бигуаниды, ингибиторы б-глюкозидаз и тиазолидиндионы. На этапе предиабета применение антигипергликемических препаратов на 30-60% снижает риск развития СД-2 в исследованиях DPP (Diabetes Prevention Program) 2001 г., STOP-NIDDM (Study TO Prevent Non-insulin-dependent diabetes melitus) 2002 г., DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) 2006 г. Однако в кардиологической практике дополнительные эффекты этих препаратов, связанные с их влиянием на липидный и пуриновый обмены, показатели гемодинамики и хронического сосудистого воспаления, а также аспекты их переносимости изучены недостаточно.

Цель исследования. Целью настоящего исследования являлось изучение клинической эффективности и переносимости препаратов: росиглитазона (Авандия 4-8 мг, ГлаксоСмитКляйн, Великобритания) и метформина 850-1700 мг (Глюкофаж, Никомед, Дания) у пациентов с МС и НТГ в кардиологической практике.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние 12 недельной терапии росиглитазоном в дозе 4-8 мг/сут и метформином в дозе 850-1700 мг/сут на показатели углеводного обмена и инсулинорезистентности у больных с МС и НТГ.

2. Проследить динамику маркеров абдоминального ожирения у больных с МС на фоне антигипергликемической терапии.

3. Изучить действие росиглитазона и метформина на основные показатели липидного обмена у больных с МС.

4. Выяснить влияние антигипергликемических препаратов на гемодинамические показатели у пациентов с МС.

5. Выявить действие росиглитазона и метформина на динамику концентрации маркера хронического сосудистого воспаления - С-реактивного белка у больных с МС.

6. Оценить переносимость антигипергликемических препаратов - росиглитазона и метформина пациентами с МС и НТГ.

Научная новизна. Впервые было оценено влияние препаратов росиглитазона и метформина на широкий спектр метаболических показателей, а так же их переносимость и безопасность у пациентов с МС и НТГ в кардиологической практике.

Практическая значимость. Результаты данного исследования позволяют рассматривать применение антигипергликемической терапии в кардиологической практике для первичной профилактики СД-2 и ССЗ у больных с МС и ранними нарушениями углеводного обмена в составе комплексной терапии.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность ФГУ «Федеральный Медицинский Центр» Федерального Агентства по управлению Федеральным имуществом.

Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой научной конференции ФГУ «ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии» по апробациям кандидатских диссертаций 20.12.2007 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ. Основные материалы диссертационного исследования доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома» (Москва, ноябрь 2006 г.) и на Международном конгрессе «Предиабет и Метаболический синдром» (Барселона, апрель 2007 г.)

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение; выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 67 отечественных и 146 зарубежных источников. Диссертация изложена на 109 страницах, иллюстрирована 12 таблицами и 15 рисунками.

Содержание работы

абдомиальный ожирение метаболический росиглитазон

Материалы и методы исследования

Характеристика материала. С целью выявления МС, 200 больных АГ в возрасте 2560 лет, включительно, прошли скрининговое обследование, включающее:

· измерение ОТ;

· определение уровня гликемии натощак;

· определение уровня гликемии через 2 часа после нагрузки 75 г. глюкозы;

· определение уровней ХС ЛВП и ТГ в сыворотке крови.

Критерии включения в исследование (определение МС по National Cholesterol Education Program Adult treatment panel III, 20001 г.):

АО: ОТ>102 см у мужчин и ОТ>88 см у женщин;

гликемия натощак ? 6,1 ммоль/л, но < 7 ммоль/л (НГН); и / или гликемия через 2 часа после нагрузки 75г глюкозы (ПГТТ) в интервале от 7,8 до 11,0 ммоль/л включительно (НТГ);

ТГ ?1,7 ммоль/л;

ХС ЛВП < 1,0 ммоль/л у мужчин и <1,3 ммоль/л у женщин;

АГ: АД ?130/85 мм рт. ст.

Критерии исключения: СД 1 типа, СД 2, ИБС, стенокардия напряжения ФК I-IV (согласно классификации канадской ассоциации кардиологов, 2001) нестабильная стенокардия, острый ИМ, хроническая сердечная недостаточность, в т.ч. обусловленная перенесенным Q - ИМ, НК I-III, бронхиальная астма и дыхательная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, хроническая почечная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени (повышение уровня трансаминаз в крови в 2 раза более нормы), заболевания желудочно-кишечного тракта в стадии обострения, заболевания или прием лекарств, нарушающих кишечную проходимость и / или абсорбцию; хронический алкоголизм; онкологические заболевания; прием контрацептивных препаратов, антиагрегантов и антикоагулянтов; гиполипидемическая терапия; вторичные АГ; беременность и лактация; аллергическая реакция на росиглитазон или метформин; участие пациента в любом другом исследовании в течение последних 30 дней перед отбором в данное исследование.

Таким образом, в исследование были включены 60 больных, 5 мужчин и 55 женщин, средний возраст 527 лет с МС, включающим НТГ в сочетании или без НГН.

Методы исследования

Опрос. Больные были анкетированы по русифицированной версии опросника ARIC, включающей вопросы по наследственности, статусу курения, потреблению алкоголя, диетический опрос, опрос по течению АГ и сопутствующих заболеваний.

Антропометрические параметры. Измеряли рост с точностью до 0,5 см; массу тела с точностью до 0,1 кг; ОТ с точностью до 0,5 см; ОБ с точностью до 0,5 см;

рассчитывали ИМТ (индекс Кетле):

Для оценки АО рассчитывали отношение ОТ/ОБ.

АД больным измеряли манометром с точностью до 2 мм рт. ст. двукратно с 5-ти минутным интервалом в положении сидя на правой руке после 5-ти минутного отдыха во время трех визитов. САД фиксировали при появлении I тона Короткова (I фаза), ДАД - при исчезновении тонов (V фаза). Для анализа каждый раз использовали среднюю величину из двух измерений.

Регистрация ЭКГ в покое. (12 стандартных отведений) проводилась последовательно на ЭКГ - компьютерном комплексе фирмы «Геолинк» (Россия), обработка осуществлялась с использованием программного обеспечения «Консилиум ЭКГ алгоритмов», разработанного Институтом теоретической и экспериментальной биофизики РАН (г. Пущино, Моск.обл.) совместно с ФГУ «ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии» (Москва).

Лабораторные исследования. Содержание ОХС и ТГ (ммоль/л) в сыворотке крови определяли ферментным методом [Roeschlau P. 1974, Bucolo G. 1973] с помощью ферментных наборов фирмы Human на автоанализаторе Airone-200 (США). ХС ЛВП (ммоль/л) определяли тем же методом, что и ОХС, после осаждения из сыворотки ХС ЛНП и ХС ЛОНП фосфовольфраматом Na c MgCl₂. ХС ЛНП вычисляли по формуле Friedwald et al., 1972:

Концентрацию глюкозы в плазме венозной крови исследовали глюкозооксидазным методом на глюкометре Эксан-Г натощак и через 2 часа после ПГТТ с применением 75 г. глюкозы. Содержание ИРИ (мкЕд/мл) в плазме крови определялось натощак с использованием стандартных радиоиммунных наборов Abbott (США) на автоматическом иммуноанализаторе Axcym(США) [Дедов И. 1998].

Индекс ИР был рассчитан по формуле Matthews D., 1985 г.:

Значение больше, чем 2,27 баллов, рассматривалось, как наличие ИР. Концентрацию СРБ (мг/л) в плазме венозной крови определяли иммунотурбодиаметрическим методом с антителами на латексных частицах реактивами фирмы Roche на автоанализаторе Hitachi 912 (США) [Thompson D. 1999]. Концентрацию Hb (г/дл) в крови определяли с использованием стандартных наборов на автоматическом анализаторе AВX Micros 60 (Франция). Содержание АЛТ, АСТ (Ед/л) в крови оценивали кинетическим методом согласно рекомендациям IFCC [Cerasi E. 2004]; уровень лактата (ммоль/л) - ферментативным калориметрическим методом с использованием пероксидазы [Thomas L. 1998].

Протокол исследования:

I этап

Все пациенты, включенные в исследование, прошли обследование: опрос по русифицированной версии опросника ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities study, 1992 год), включающей вопросы по наследственности, статусу курения, потреблению алкоголя, диетологический опрос, опрос по течению АГ и сопутствующих заболеваний; измерение роста, веса, ОТ, ОБ; расчет ИМТ и ОТ/ОБ; измерение САД, ДАД, ЧСС в покое; ЭКГ в 12-ти отведениях в покое в положении лежа; количественное определение в крови показателей липидного спектра: ОХС, ТГ и ХС ЛВП; расчет ХС ЛНП [Friedwald W. et al 1992]; количественное определение в крови Гл натощак и через 2 часа после нагрузки (ПГТТ); количественное определение ИРИ; расчет HOMA-IR [Matthews D.1985]; количественное определение СРБ в крови; количественное определение АЛТ, АСТ в крови; определение концентраций Hb и лактата в крови.

Схема исследования представлена на рисунке 1.

После обследования пациенты были рандомизированы в 3 группы по 20 человек. Исходные клинико-биохимические показатели пациентов 3 групп представлены в Таблице 1.

Исходные показатели САД, ДАД, ЧСС, ИМТ, вес, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ, концентрации ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ, уровень глюкозы натощак и через 2 часа после ПГТТ, уровень ИРИ натощак и показатель НОМА-IR, были сопоставимы во всех 3 группах и не имели достоверных различий.

Рис. 1 Схема исследования

В I группе пациентам к прежней антигипертензивной терапии был добавлен препарат росиглитазон (Авандия, ГлаксоСмитКляйн, Великобритания) в дозе 4 мг/сут, во II группе - метформин (Глюкофаж, Никомед, Дания) в дозе 850 мг/сут, а пациентам III группы была оставлена прежняя терапия.

Всем пациентам были даны рекомендации по немедикаментозным мероприятиям, направленным на коррекцию имеющихся у них метаболических нарушений. Рекомендации включали в себя основные компоненты изменения образа жизни: отказ от курения, диетические ограничения животных жиров, рафинированных углеводов и соли в пище, увеличение физической активности за счет аэробных нагрузок (пешеходные прогулки на свежем воздухе по 30 - 45 мин ежедневно).

Предшествующая антигипертензивная терапия во всех группах на протяжении всего исследования была сохранена и не изменялась. Перед началом исследования всем пациентам были розданы дневники самочувствия и учета побочных действий проводимой терапии.

Таблица 1. Исходные значения основных компонентов МС у пациентов, включенных в исследование

Параметры	I группа росиглитазон, n=20	II группа метформин, n=20	III группа контрольная, n=20
Вес, кг	91,7±2,3	93,1±2,2	92,2±3,5
ИМТ, кг/м2	34,1±0,5	34,6±0,5	34,3±1,2
ОТ, см	99,3±1,9	97,5±1,8	99,4±1,7
ОБ, см	112,8±2,2	115,8±2,1	115,6±2,1
ИРИ натощак, мкед/мл	21,2±1,2	18,6±0,9	21,2±1,6
Глюкоза натощак, ммоль/л	6,3±0,1	6,1±0,1	6,2±0,1
Глюкоза через 2 часа после ПГТТ, ммоль/л	8,4±0,3	8,6±0,3	8,5±0,2
Индекс инсулинорезистентности НОМА-IR	5,9±0,4	5,1±0,3	5,9±0,4
ОХС, ммоль/л	6,38±0,15	6,26±0,13	6,22±0,25
ТГ, ммоль/л	2,10±0,11	2,07±0,11	2,10±0,10
ХС ЛНП, моль/л	4,24±0,13	4,15±0,14	4,18±0,25
ХС ЛВП, ммоль/л	1,18±0,02	1,17±0,02	1,15±0,11
САД, мм рт. ст.	149,7±1,4	144±1,8	145,8±2,4
ДАД, мм рт. ст.	87,5±0,7	87,5±0,7	90,7±1,0
ЧСС, в минуту	72,1±1,6	71,9±1,6	69,2±1,9

II этап

Пациенты I и II групп обследовались через 4 недели от начала терапии с целью выявления необходимости титрования доз: росиглитазона до 8 мг/сут и метформина до 1700 мг/сут. Всем пациентам измеряли уровень глюкозы крови натощак и давались повторные рекомендации по изменению образа жизни и питанию, с учетом уже достигнутых пациентами результатов.

III этап

Через 12 недель от начала исследования проводилось завершающее обследование всех пациентов, включающее все инструментальные и биохимические исследования I этапа.

Статистическая обработка результатов.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0, разработанных для Microsoft Windows. Данные представлены в виде средних арифметических значений и ошибок среднего. Достоверность различий оценивалась по методу вариационной статистики с использованием критерия Крускола-Уолиса для независимых выборок и критерия Уилкоксона для парных случаев непараметрических распределений. Различия считались достоверными при значениях p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе исследования, на промежуточном этапе через 4 недели, в группах терапии I и II проводили титрование дозы антигипергликемических препаратов в зависимости от уровня глюкозы плазмы натощак. В I группе увеличение дозы росиглитазона до 8 мг/сут потребовалось у 2 (10%) пациентов, т.к. нормальный уровень гликемии натощак ( 6,1 ммоль/л) не был достигнут. Во II группе нормальный уровень гликемии натощак не был достигнут у 3 (15%) пациентов, поэтому было принято решение об увеличение дозы метформина до 1700 мг/сут у этих пациентов. Исследование полностью завершили все 60 пациентов.

Динамика показателей углеводного обмена и ИР на фоне антигипергликемической терапии у пациентов с МС

На фоне 12-недельной терапии росиглитазоном и метформином в I и II группах достоверно изменились параметры углеводного обмена и ИР.

На фоне терапии росиглитазоном уровень гликемии натощак снизился на 14,1% (р<0,02 по сравнению с исходным уровнем, р<0,01 по сравнению с контрольной группой) (Рисунок 2а). К концу исследования показатели гликемии натощак в I группе нормализовались в 100% (n=20) случаев. Также в I группе через 12 недель лечения росиглитазоном концентрация глюкозы в крови через 2 часа после ПГТТ снизилась на 17,9% (р<0,02 по сравнению с исходным уровнем, р<0,01 - достоверность по сравнению с контрольной группой) (Рисунок 2б). При этом нормализация уровня гликемии после ПГТТ произошла у 90% (n=18).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

б)

Рис. 2 Изменения концентрации глюкозы в крови натощак и через 2 часа после ПГТТ на фоне антигипергликемической терапии у пациентов с МС.

Во II группе на фоне терапии метформином уровень гликемии натощак снизился на 6,2% (р<0,02 по сравнению с исходным уровнем, р<0,05 по сравнению с контрольной группой) (Рисунок 2а), а через 2 часа после ПГТТ это изменение оказалось более существенным - на 19,5% (р<0,02 по сравнению с исходным уровнем, р<0,01 по сравнению с контрольной группой) (Рисунок 2б). Нормализация гликемии натощак произошла у 100% (n=20) пациентов, а после ПГТТ - 80% (n=16) из II группы. В группе контроля достоверные изменения уровня гликемии как натощак, так и после ПГТТ не выявлены.

ГИ (ИРИ >18 мкЕд/мл) является одним из маркеров ИР и считается предвестником СД-2. По данным крупных проспективных исследований, ГИ служит независимым фактором риска развития ИБС у лиц без СД-2 (Novoa F. et al, 2005 г.). У всех пациентов, включенных в настоящее исследование, имела место ГИ - среднее содержание инсулина в крови натощак 20,3±1,2 мкЕд/мл.

На фоне 12-недельной терапии росиглитазоном отмечено выраженное снижение ИРИ натощак на 44,2% (р<0,02 по сравнению с исходным уровнем, р<0,01 по сравнению с контрольной группой) (Рисунок 3). Этот показатель нормализовался у 100% (n=20) больных из I группы к концу терапии. На фоне 3-месячной терапии метформином концентрация ИРИ уменьшилась на 33,7% (р<0,02 по сравнению с исходным уровнем, р<0,01 по сравнению с контрольной группой) (Рисунок 3). Уровень инсулина натощак пришел к нормальным значениям через 12 недель у 95% (n=19) пациентов.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 3 Динамика концентрации инсулина на фоне 12-ти недельной антигипергликемической терапии.

Индекс HOMA-IR при значении > 2,27 баллов является одним из широко распространенных маркеров ИР в клинических исследованиях (Matthews D. et al, 1985 г.). Увеличение индекса HOMA-IR является косвенным признаком прогрессирования ИР и возрастания риска ССЗ. Расчет индекса HOMA-IR показал, что пациенты всех групп в настоящем исследовании до начала терапии имели признаки ИР: в I группе индекс HOMA-IR составил 5,9±0,4 балла, во II 5,1±0,3 балла, в группе контроля 5,9±0,4 балла.

В отличие от контрольной группы, в которой было выявлено недостоверное увеличение индекса HOMA-IR на 3,5%, применение росиглитазона в дозе 4-8 мг/сут в течение 12 недель привело к значительному уменьшению индекса HOMA-IR на 52,1% (р<0,02 по сравнению с исходным уровнем, р<0,01 - достоверность по сравнению с контрольной группой) (Рисунок 4), а у 20% (n=4) пациентов произошла нормализация этого показателя. В группе II применение метформина сопровождалось достоверным снижением индекса HOMA-IR на 37,7% (р<0,02 по сравнению с исходным уровнем, р<0,01 по сравнению с контрольной группой) (Рисунок 4), его нормальные значения были определены в конце исследования у 10% (n=2) пациентов.



Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 4 Динамика значений индекса HOMA-IR на фоне 12-ти недельной антигипергликемической терапии

Таким образом, применение антигипергликемических препаратов росиглитазона в средней суточной дозе 4-8 мг и метформина в средней суточной дозе 850-1700 мг благоприятно влияет на углеводный обмен, что сочетается с достоверным улучшением показателей ИР и отсутствием риска развития гипогликемии.

Динамика маркеров АО и соматического ожирения у пациентов с МС на фоне антигипергликемической терапии

Исходно средняя величина веса пациентов в I, II и III группах составляла: 91,7±2,3 кг, 93,1±2,2 кг и 92,2±3,5 кг соответственно. По критериям ИМТ пациенты трех групп соответствовали I-II степеням ожирения: I группа - 34,1±0,5 кг/м²; II - 34,6±0,5 кг/м² и III - 34,3±1,2 кг/м², что сочеталось с признаками АО во всех группах: ОТ: I группа - 99,3±1,9 см; II - 97,5±1,8 см, III - 99,4±1,7 см; соотношение ОТ/ОБ: I группа - 0,88±0,01, II - 0,84 ±0,01, III - 0,87±0,02).

На фоне терапии антигипергликемическими препаратами произошли изменения в маркерах АО и соматического ожирения (Таблица 2).

В группе I на фоне терапии росиглитазоном в дозе 4-8 мг/сут отмечалась небольшая прибавка веса на 1,1% и увеличение значения ИМТ на 1,2%. Изменения в значениях веса и ИМТ сочетались с уменьшением ОТ на 3%, увеличением ОБ на 3,4% и снижением соотношения ОТ/ОБ на 6%.

Таблица 2. Динамика маркеров ожирения у пациентов с МС на фоне 12-ти недельной антигипергликемической терапии

Параметры	Группа I росиглитазон 4-8 мг/сут	Группа II метформин 850-1700 мг/сут	Группа III контрольная группа
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	Исходно	Через 12 недель
Вес, кг	91,7±2,3	92,7±2,3*	93,1±2,2	91,0± 2,2*	92,2±3,5	92,2±3,4
ОТ, см	99,3±1,9	96,7±1,9*	97,5±1,8	95,6±1,8*	99,4±1,7	99,4±1,7
ОБ, см	112,8±2,2	116,7±2,1*	115,8±2,1	115,1±2,2*	115,6±2,1	116,1±2,1
ОТ/ОБ	0,88±0,01	0,83±0,01*	0,84 ±0,01	0,83 ±0,01*	0,87±0,02	0,86±0,02
ИМТ, кг/м2	34,1±0,5	34,5±0,5*	34,6±0,5	33,8±0,5*	34,3±1,2	34,3±1,2

*p<0,02 - достоверность различия по сравнению с исходным уровнем

На фоне терапии метформином у пациентов II группы наблюдалось снижение веса на 2,3% и уменьшение значения ИМТ на 2,3%. Отмечалось уменьшение ОТ на 1,9%, ОБ на 0,6% и снижение соотношения ОТ/ОБ на 1,3%. В группе контроля не наблюдалось достоверных изменений в значениях веса, ИМТ, ОТ, ОБ и ОТ/ОБ. Все изменения в группах антигипергликемической терапии носили достоверный характер только при сравнении с исходными данными (p<0,02), при сравнении с группой контроля достоверных изменений выявлено не было.

Изменение показателей липидного обмена на фоне антигипергликемической терапии у пациентов с МС

Исходно все больные с МС имели выраженные нарушения липидного спектра крови, которые характеризовались сочетанием повышенного уровня ОХС, ТГ и сниженного уровня ХС ЛВП. Другими словами, большинство больных (95%) имели ГЛП II В типа по классификации ВОЗ.

Трехмесячная терапия росиглитазоном привела к снижению уровня ОХС на 2,6% (p<0,02 по сравнению с исходными данными), ХС ЛНП на 4,1% (p<0,02 по сравнению с исходными данными), в этой уже группе было выявлено достоверное снижение концентрации ТГ на 11,0% (p<0,02 по сравнению с исходным значением, p<0,05 по сравнению с контрольной группой); эти изменения сопровождались увеличением уровня ХС ЛВП на 9,6% (p<0,02 по сравнению с исходным значением, p<0,01 по сравнению с контрольной группой) (Рисунок 5). При этом нормализация содержания ТГ произошла у 35% (n=7) пациентов, а ХС ЛВП у 45% (n=9) пациентов с МС из I группы.

Трехмесячная антигипергликемическая терапия метформином в дозе 850-1700 мг/сут привела к снижению концентрации ОХС на 3,3% (p<0,02 по сравнению с исходными данными), ХС ЛНП на 2,9% (p<0,02 по сравнению с исходными данными) и концентрации ТГ на 25,1% (p<0,02 по сравнению с исходным значением, p<0,01 по сравнению с контрольной группой), эти изменения сопровождались увеличением ХС ЛВП на 12,8% (p<0,02 по сравнению с исходным значением, p<0,01 по сравнению с контрольной группой) (Рисунок 6).

К концу лечения во II группе уровень ТГ нормализовался у 80% (n=16) пациентов, а ХС ЛВП - у 70% (n=14) пациентов с МС.

В контрольной группе, по окончании исследования, не отмечалось достоверных изменений в значениях ТГ, ОХС, ХС ЛНП и ХС ЛВП.

По данным экспериментальных и клинических исследований, в условиях длительной ИР происходит количественное и качественное изменение показателей липидного спектра, что в совокупности ускоряет развитие атеросклероза [Nigro J. et al 2006 г.]. Таким образом, снижение ИР с помощью антигипергликемической терапии играет важную роль в нормализации показателей липидного обмена у больных с МС и профилактике ССЗ.



Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 5. Динамика липидного профиля на фоне терапии росиглитазоном

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 6. Динамика липидного профиля на фоне терапии метформином

Динамика гемодинамических параметров и уровня С-реактивного белка на фоне 12-недельной терапии антигипергликемическими препаратами

Согласно критериям классификации ВОЗ/МОАГ (1999 год), большинство больных с МС, включенных в исследование, имели АГ I ст., риск 3 (высокий), (65% в группе росиглитазона, 61% в группе метформина и 65% в контрольной группе), тогда как одна треть больных - АГ II ст. риск 3, (35%, 39% и 35%, соответственно). Из 60 пациентов с МС, включенных в исследование, антигипертензивную терапию (не систематически) получали 54 пациента (90%) и 6 пациентов (10%) не получали. Из антигипертензивных препаратов, принимаемых пациентами, 55% составляли ингибиторы АПФ, 23,3% - в-адреноблокаторы, 8,3% - диуретики и 3,3% пациентов получали комбинированную антигипертензивную терапию.

Данные по динамике гемодинамических параметров и СРБ, пациентов включенных в исследование представлены в таблице 3.

Таблица 3. Динамика гемодинамических параметров и СРБ у пациентов с МС на фоне антигипергликемической терапии

Параметры	Группа I Росиглитазон, 4-8 мг/cут	Группа II Метформин, 1700 мг/cут	Группа III Контрольная группа
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения	исходно	через 12 недель
САД, мм рт. ст.	149,7±1,4	142,0±1,5*	144,0±1,8	137,3±1,2*	145,8±2,4	142,0±3,3
ДАД, мм рт. ст.	87,5±0,7	84,1±0,7*	87,5±0,7	83,7±0,7*	90,7±1,0	90,0±1,1
ЧСС, в минуту	72,1±1,6	66,5±1,1*	71,9±1,6	66,2±1,1*	69,2±1,9	67,8±1,9
СРБ, мг/л	4,8±0,3	3,7±0,2*#	3,9±0,2	2,5±0,1*#	3,7±0,4	3,7±0,4

В конце 12-недельной терапии росиглитазоном в дозе 4-8 мг/сут, отмечалось снижение САД на 4,7% (p<0,02 по сравнению с исходными данными). и ДАД на 3,9% (p<0,02 по сравнению с исходными данными). Во II группе пациентов, принимавших метформин в дозе 850 - 1700 мг/сут, отмечена аналогичная I группе положительная динамика: снижение по сравнению с исходными значениями САД на 4,7% (p<0,02) и ДАД на 4,4% (p<0,02). Индивидуальный анализ показал, что целевых уровней АД (<130/80 мм рт. ст.) к концу исследования достигли 5% (n=1) пациентов в I группе и 10% (n=2) пациентов во II группе. Пациенты контрольной группы на протяжении исследования продолжали принимать предшествующую антигипертензивную терапию в неизменном виде. В этой группе уровни САД и ДАД снизились недостоверно на 2,6% и 0,7%, соответственно. При сравнении результатов терапии I и II групп с группой контроля, изменения в значениях САД и ДАД оказались недостоверными (р>0,05).

Значения ЧСС в начале исследования во всех трех группах были сопоставимы и составляли: в I группе - 72,1±1,6 ударов в минуту, во II группе - 71,9±1,6 ударов в минуту, в группе контроля - 69,2±1,9 ударов в минуту. После окончания исследования уровень ЧСС снизился: в I группе на 7,7%, во II группе на 7,9%, эти изменения носили достоверный характер по отношению к исходным данным (p<0,02), но при сравнении с группой контроля достоверных изменений выявлено не было. В группе контроля достоверных изменений в значениях ЧСС не выявлено.

У всех пациентов с МС, включенных в исследование, отслеживалась концентрация СРБ в динамике. В группе терапии росиглитазоном по окончании исследования произошло снижение концентрации СРБ на 24%. Трехмесячная терапия с применением метформина привела к более значительному, чем в случае с росиглитазоном, снижению концентрации СРБ на 34,9%. В группе контроля достоверные изменения в концентрации СРБ отсутствовали. Изменения концентрации СРБ в группах терапии росиглитазоном и метформином носили достоверный характер по сравнению с исходным уровнем (p<0,02) и с группой контроля (p<0,01).

Оценка переносимости и безопасности препаратов росиглитазона и метформина у пациентов с МС

Одними из важных вопросов применения антигипергликемических препаратов в кардиологической практике у больных с МС при отсутствии СД 2 являются их переносимость и безопасность.

Для оценки переносимости терапии пациенты были снабжены дневником для регистрации возможных побочных действий препаратов, а также до и после исследования контролировались концентрации лактата, креатинина, уровни АЛТ и АСТ, измерялась концентрация Hb в крови.

В I группе пациентов до начала исследования уровни АЛТ и АСТ составляли: 29,7±0,8 Ед/л и 23,4±0,9 Ед/л, соответственно. После проведенной терапии росиглитазоном в дозе 4-8 мг/сут, изменения в значениях печеночных ферментов были недостоверные и уровни АЛТ и АСТ составили 28,8±0,6 Ед/л и 23,7±0,7 Ед/л, соответственно (p>0,05). Во II группе пациентов до начала исследования АЛТ и АСТ составляли: 24,4±0,5 Ед/л и 23,2 ±0,8 Ед/л, соответственно. После 12-ти недельной терапии метформином в дозе 850-1700 мг/сут уровень АЛТ снизился на 5,1% и составил 23,1±0,4 Ед/л (p<0,02 по отношению к исходным данным). Уровень печеного фермента АСТ увеличился на 0,4% и составил 23,3±0,7 Ед/л (p>0,05). В контрольной группе пациентов до начала исследования значения АЛТ и АСТ составляли: 24,4±2,2 Ед/л и 21,9 ±2,8 Ед/л, соответственно, после 12-ти недель наблюдения изменения в уровне печеночных ферментов были недостоверные и значения АЛТ и АСТ составили 26,5±1,7 Ед/л и 22,5±2,0 Ед/мл, соответственно.

Концентрация Hb до начала исследования в трех группах составляла: 14,20±0,13 г./дл, 14,15±0,11 г./дл, 14,22±0,13 г./дл, соответственно. По окончании исследования в I группе Hb достоверно понизился на 2% по сравнению с исходными данными в группе (p<0,02) и составил 13,92±0,12 г./дл. Во II группе уровень Hb снизился на 0,6% и составил 14,07±0,11 г./дл (p<0,05 по сравнению с исходным значением). В группе контроля произошло недостоверное снижение концентрации Hb на 0,35% и к концу исследования уровень его составлял 14,17±0,13 г./дл. При сравнении результатов терапии I и II групп с группой контроля, изменения в концентрациях Hb оказались недостоверными (р>0,05).

Концентрация креатинина в крови исходно во всех трех группах была сопоставима и составляла: в I группе - 81,2±2,5 ммоль/л, во II группе - 75,2±1,2 ммоль/л, в группе контроля - 78,1±2,6 ммоль/л. После проведенного лечения произошло снижение его концентрации во всех трех группах: в I группе на 4,9% (p<0,02 по сравнению с начальными данными) и уровень креатинина в крови составил 77,3±2,5 ммоль/л, во II группе - на 1,7% (p<0,05 по сравнению с начальными данными) и составил 73,9±1,2 ммоль/л, в группе контроля на 3,4% (р>0,05) и составил 75,4±2,7 ммоль/л. При сравнении результатов терапии в I и II группах с группой контроля не было выявлено достоверных изменений в значениях концентрации креатинина.

Уровень лактата в начале исследования во всех трех группах также был сопоставим, и составлял: в I группе 2,23±0,13 мг/дл, во II группе 1,87±0,05 мг/дл, в группе контроля 2,16±0,11 мг/дл. После проведенной терапии концентрация лактата изменилась во всех трех группах: в I группе снизилась на 7,3% и составила 2,07±0,07 мг/дл (p<0,05 по сравнению с исходными данными), во II группе увеличилась на 1,1% (p>0,05) и составила 1,89±0,03 мг/дл, в группе контроля снизилась на 4% (p>0,05) и составила 2,07±0,14 мг/дл. При сравнении результатов терапии I и II групп с группой контроля было выявлено, что изменения в концентрации лактата крови оказались недостоверными (р>0,05).

В целом, по данным опросника, пациенты с МС оценили переносимость антигипергликемической терапии как хорошую (85%) и удовлетворительную (15%). В I группе у больных отсутствовали нежелательные эффекты. Только у 2 (10%) пациентов из II группы первые 3-5 дней отмечалось учащение стула, и появился «металлический» привкус во рту. Все эти явления носили временный характер, длились одну неделю и не привели к отказу от терапии.

Выводы

1. Трехмесячная терапия антигипергликемическими препаратами: росиглитазоном в дозе 4-8 мг/сут или метформином в дозе 850-1700 мг/сут оказывает положительное влияние на показатели углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к глюкозе. Под действием росиглитазона или метформина у пациентов с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к глюкозе снижается тканевая инсулинорезистентность в среднем на 50%, что сопровождается достижением нормального уровня гликемии как натощак, так и после перорального глюкозотолерантного теста.

2. Применение росиглитазона или метформина в течение трех месяцев у пациентов с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к глюкозе не оказывает влияние на массу тела и на показатели абдоминального ожирения: окружность талии и соотношение окружности талии к окружности бедер.

3. Антигипергликемическая терапия, с использованием росиглитазона или метформина в течение 12-ти недель, оказывает положительное влияние на липидный спектр крови у пациентов с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к глюкозе. Под действием этих препаратов происходит снижение уровня триглицеридов в плазме на 11% и 25%, соответственно, что сочетается с увеличением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности в среднем на 10%. При этом уровни общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности в обеих группах остаются без изменения.

4. У пациентов с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к глюкозе трехмесячная терапия антигипергликемическими препаратами: росиглитазоном или метформином не оказывает влияния на гемодинамические параметры, такие как систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление и частоту сердечных сокращений.

5. Антигипергликемическая терапия с применением росиглитазона или метформина у пациентов с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к глюкозе способствует уменьшению уровня маркера хронического воспаления - С-реактивного белка в среднем на 30%.

6. Показана хорошая переносимость и безопасность 12-ти недельной антигипергликемической терапии препаратами: росиглитазоном в дозе 4-8 мг/сут и метформином в дозе 850-1700 мг/сут в виде отсутствия риска развития лактацидоза и гипогликемии у пациентов с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к глюкозе.

Практические рекомендации

1. В кардиологической практике у больных с МС и высоким риском развития СД-2, т.е. с НГН и / или НТГ, при недостаточной эффективности изменения образа жизни, рекомендуется применять антигипергликемические препараты: росиглитазон или метформин в составе комплексной терапии.

2. С целью выявления ранних нарушений углеводного обмена и оценки эффективности терапии антигипергликемическими препаратами у пациентов с МС рекомендуется проведение стандартного ПГТТ.

3. Для оценки безопасности антигипергликемической терапии рекомендуется исследовать уровни АСТ, АЛТ, креатинина, лактата, гемоглобина крови.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мамедов М.Н., Шишкова В.Н. Изучение сиcтемных эффектов ретардной формы метформина у больных метаболическим синдромом. Фарматека 2006; 3: 132-137.

2. Шишкова В.Н., Мамедов М.Н. Оценка клинической эффективности и безопасности ретардной формы метформина у пациентов с метаболическим синдромом. Сборник тезисов III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома» 21-22 ноября 2006 г., Москва: 115.

3. Shishkova V.N., Mamedov M.N. Metformin retard effectiveness and safety in metabolic syndrome patients. Diabetes & Vascular Disease Research 2007; 4 (Suppl.1): S155.

4. Шишкова В.Н., Мамедов М.Н. Антигипергликемические препараты в первичной профилактике сахарного диабета. Врач 2007; 5: 20-23.

5. Мамедов М.Н., Шишкова В.Н. Перспективы применения антигипергликемических препаратов у больных с метаболическим синдромом и предиабетом. Кардиология 2007; 6: 88-93.

6. Шишкова В.Н., Мамедов М.Н., Анциферов М.Б., Оганов Р.Г. Эффективность и безопасность антигипергликемической терапии у пациентов с метаболическим синдромом и предиабетом. Врач 2008; 3: 2-5.

Размещено на Allbest.ru

...