Клиническое и патогенетическое значение нарушений микроциркуляции и состояния эндотелиальных медиаторов при хронических вирусных заболеваниях печени

Размещено на http://www.allbest.ru//

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Клиническое и патогенетическое значение нарушений микроциркуляции и состояния эндотелиальных медиаторов при хронических вирусных заболеваниях печени

Зафирова Василиса Баисиевна

Пятигорск - 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

ЯГОДА Александр Валентинович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

ОСИПОВ Юрий Сумбатович

доктор медицинских наук

АГРАНОВИЧ Надежда Владимировна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ростовский государственный

медицинский университет» Минздравсоцразвития

Защита состоится «___» _________ 2011 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.015.01 при ФГУ «Пятигорский ГНИИК ФМБА России» (357501, Пятигорск, пр-т Кирова, 30).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Пятигорский ГНИИК ФМБА России» (357501, Пятигорск, пр-т Кирова, 30).

Автореферат разослан «___-» ________ 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.015.01

кандидат медицинских наук Е.Н. Чалая

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хронические вирусные заболевания печени относятся к числу часто встречающихся видов патологии, которые отличает тяжелое течение, ограниченная эффективность существующих в настоящее время способов лечения и зачастую неблагоприятный прогноз.

Достижения гепатологии последних десятилетий обогатили клиницистов новыми представлениями об эволюции хронического гепатита и цирроза печени. Печеночный ответ на персистенцию вируса включает воспалительную реакцию, фиброгенез и регенерацию, и вследствие аккумуляции внеклеточного матрикса формируется цирроз печени с развитием печеночной недостаточности и портальной гипертензии (Никитин И.Г., 2008). Известно, что микроциркуляторное русло вместе с соединительной тканью первым реагирует на воздействие различных патологических факторов, а эндотелий как основной компонент системы микроциркуляции обеспечивает регуляцию проницаемости сосудов, контроль гемостаза, выполнение транспортных и барьерных функций, модуляцию процессов воспаления, регенерации и метаболизма внеклеточного матрикса. Эндотелиальные клетки синусоидов печени выполняют роль не только барьера между синусоидальной пластиной и паренхимой, но и активно участвуют в воспалительной реакции, редуцируя адгезию, элиминируя провоспалительные субстанции или, наоборот, продуцируя провоспалительные медиаторы и хемоаттрактанты (Ивашкин В.Т. и соавт., 2005; Никитин И.Г. и Сторожаков Г.И., 2007).

В этом контексте микроциркуляторные нарушения и измененный эндотелиальный статус относятся к числу патогенетически значимых в условиях вирусного поражения, так как способствуют более тяжелому течению болезни, формированию хронических и затяжных форм заболеваний печени.

Не вызывает сомнения факт персистирующей активации и/или повреждения эндотелиальных клеток в ответ на воздействие иммунных комплексов, медиаторов воспаления, вирусов, приводящих вследствие истощения компенсаторных возможностей к патологическому ответу на стимулы с развитием различных клинических манифестаций. При этом нарушения микроциркуляции, а также состояние эндотелиальных медиаторов, обеспечивающих процессы тканевого гомеостаза, во взаимосвязи с клиническими и морфологическими проявлениями хронической патологии печени изучены недостаточно.

Определение роли микроциркуляторных нарушений и состояния эндотелиальных маркеров в механизмах прогрессирования при заболеваниях печени представляет несомненный теоретический и практический интерес так как позволит уточнить особенности клеточного метаболизма при хронической печеночной патологии и откроет новые возможности оценки активности патологического процесса, эффективности проводимой терапии. Изучение этих показателей может быть использовано для целей дифференциального диагноза и прогнозирования течения хронического вирусного гепатита и цирроза печени.

Цель исследования. Изучение клинического и патогенетического значения нарушений микроциркуляции и состояния эндотелиальных медиаторов при хронических вирусных заболеваниях печени.

Задачи исследования:

Изучить состояние микроциркуляции методом конъюнктивальной биомикроскопии сосудов темпоральной части глазного яблока у больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени.

Определить показатели эндотелиальных медиаторов в плазме крови при хронических вирусных заболеваниях печени.

Установить взаимосвязь эндотелиальных маркеров и микроциркуляторных нарушений с этиологией (типом вируса), основными клинико-биохимическими синдромами патологии печени, гистологической активностью и степенью печеночного фиброза.

Изучить динамику показателей эндотелиальных медиаторов и состояния микроциркуляторного русла в процессе противовирусной терапии хронического вирусного гепатита и вирусного цирроза печени.

Оценить возможности использования показателей микроциркуляции и маркеров эндотелия для целей дифференциального диагноза, определения выраженности воспаления, фиброза, а также эффективности противовирусной терапии хронических заболеваний печени.

Научная новизна работы. Впервые проведено изучение и установлены изменения содержания эндотелиальных медиаторов в крови, в частности эндотелина-1, оксида азота, тромбомодулина и фактора Виллебранда, в сочетании с изменениями состояния микроциркуляторного русла больных хроническими вирусными заболеваниями печени. Получены новые данные о динамике эндотелиальных маркеров и показателей микроциркуляции в процессе эволюции хронического гепатита в цирроз. Выявлена зависимость данных показателей от выраженности основных клинико-биохимических синдромов - цитолиза, холестаза, мезенхимального воспаления, портальной гипертензии, а также от этиологии заболевания и прогностической характеристики цирроза печени. Получены новые данные о закономерностях динамики эндотелиальных медиаторов и состояния микроциркуляторного русла в процессе противовирусного лечения. Доказано положительное влияние противовирусной терапии на уровень маркеров эндотелия в крови и микроциркуляторные нарушения, что характеризует антифибротический эффект противовирусных препаратов и обосновывает их применение в качестве средств, тормозящих развитие печеночного фиброза. Предложен оригинальный метод оценки выраженности гистологической активности и фиброза печени.

Практическая значимость. Установлен факт взаимосвязи эндотелиальных медиаторов, состояния микроциркуляции, этиологической структуры и основных клинико-биохимических особенностей хронического вирусного гепатита и цирроза печени, что может быть использовано для целей диагностики и дифференциального диагноза. Доказано существование зависимости между изучаемыми показателями и тяжестью цирроза печени, позволяющее использовать определение эндотелиальных медиаторов и конъюнктивальных индексов в качестве дополнительных критериев тяжести патологического процесса. Обнаружена взаимосвязь маркеров эндотелия и микроциркуляторных нарушений с морфологическими признаками печеночного воспаления и фиброза, что дает возможность использовать эти показатели в качестве неинвазивных маркеров активности гепатита и выраженности фиброза печени. Определена динамика эндотелиальных медиаторов и конъюнктивальных индексов под влиянием противовирусной терапии, характеризующая один из механизмов антифибротического действия противовирусных агентов, расширяющая возможности прогнозирования раннего и устойчивого вирусологического ответов у больных хроническим вирусным гепатитом.

Основные положения, выносимые на защиту:

- повышение показателей большинства конъюнктивальных индексов, содержания эндотелина-1, оксида азота и активности фактора Виллебранда в крови при хронической вирусной патологии печени с максимальными значениями в случаях цирроза;

- нормальные значения плазменного тромбомодулина и показателей внутрисосудистого конъюнктивального индекса при хроническом гепатите, увеличение их в случаях цирроза печени;

- существование взаимосвязи между содержанием оксида азота и генофенотипическими особенностями HBV, а также уровнем виремии HBV и HCV;

- максимальные нарушения уровня эндотелиальных медиаторов и параметров микроциркуляции при тяжелых проявлениях основных клинико-биохимических синдромов патологии печени;

- наличие зависимости между морфологическими признаками активности воспаления, выраженностью фиброза печени и значениями маркеров эндотелия, состоянием микроциркуляторного русла;

- снижение показателей микроциркуляции и большинства эндотелиальных маркеров в крови в динамике противовирусной терапии хронического вирусного гепатита и цирроза печени;

- наличие более выраженного корригирующего влияния на микроциркуляторные нарушения и более выраженного эндотелий-протективного эффекта комбинированной противовирусной терапии ХВГ С в случаях достижения устойчивого вирусологического ответа;

- возможность использования содержания эндотелиальных маркеров для ориентировочной оценки гистологической активности и фиброза печени.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения ГУЗ «СККЦ СВМП», а также гастроэнтерологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница» №2 г. Ставрополя. Отдельные фрагменты диссертации используются в лекциях и на практических занятиях по гастроэнтерологии со студентами кафедр внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, пропедевтики внутренних болезней Ставропольской государственной медицинской академии. Итоговые материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре терапии института последипломного и дополнительного образования СтГМА.

Публикации и апробация работы. Материалы диссертационного исследования изложены в 9 научных работах, в том числе 6 работах в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Результаты доложены XV итоговой научной конференции студентов и молодых ученых (Ставрополь, 2007); XII, XIV российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2007, 2009); XV российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2009); на 7-м съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2007); ежегодной конференции гастроэнтерологов ЮФО (Ростов-на-Дону, 2008); 8-й научно-практической конференции врачей Карачаево-Черкесской республики (Черкесск, 2010).

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр внутренних болезней № 1 с курсом физиотерапии, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, общественного здоровья и здравоохранения и кафедры поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии.

Личный вклад автора в исследование. Диссертантом определены основные идеи и дизайн исследования. Автор самостоятельно проанализировал современную литературу по проблеме, курировал больных в течение всего времени наблюдения, участвовал в проведении лабораторных и инструментальных исследований, оценивал результаты лечения больных. Результаты исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных и компьютерной базе данных. Статистическая обработка и анализ полученных данных выполнены автором самостоятельно.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, содержит 49 таблиц, состоит из введения, обзора литературы, глав клинической характеристики больных и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 271 источник литературы, из которых 65 наименований на русском языке и 206 - на иностранных.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Ставропольской государственной медицинской академии в рамках федеральной целевой программы №21 «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 годы)». Подпрограмма «Вирусные гепатиты». Номер государственной регистрации 01200850594.

печень кровь глазной микроциркуляция гепатит

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Наблюдалось 120 пациентов с хроническими вирусными заболеваниями печени (81 мужчина и 39 женщин), проходивших обследование и лечение в гастроэнтерологическом отделении ГУЗ «СККЦ СВМП», в краевом консультативном гепатологическом кабинете. У всех больных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

С учетом результатов клинико-лабораторного, инструментального и патоморфологического обследования у 22 (24,4%) больных установлен диагноз ХГ В, у 62 (68,9%) - ХГ С, в 6 (6,7%) случаях - дельта гепатита. Вирусный ЦП диагностирован у 30 пациентов, у 10 из них (33,3%) причиной являлась HBV-инфекция, у 20 (66,7%) - вирус гепатита С.

Больные находились в возрастной категории от 18 до 58 лет (средний возраст - 37,11±1,04 лет), из них 92,5% пациентов были в возрасте 20-59 лет.

Большинство (84,4%) больных было инфицировано precore-мутантным штаммом - HBeAg-негативным, пациенты с HBeAg-позитивным вариантом имели D-генотип. В группе ХВГ С и С-вирусным циррозом 59,9% больных имели 1 генотип, 21,1% - 3 генотип, 7,0% - 2 генотип, в остальных случаях регистрировалось смешанное инфицирование или генотип не идентифицировался. При дельта-гепатите выявлялась репликация HDV, в двух случаях дополнительно определялась HBV-ДНК.

Все больные предъявляли жалобы астенического характера, жаловались на тяжесть и умеренные боли в правом подреберье. Диспепсия отмечена более чем у 60% больных. Системные проявления вирусной инфекции определялись у 8,3% обследованных, геморрагический синдром - у 14,4 % пациентов с ХВГ и у 63,3% - с ЦП. У 5% больных ХВГ жалобы отсутствовали.

Морфологическое исследование печени проведено у 66 больных.

Класс А по Child-Pugh выявлен у 40% больных циррозом печени, классы В и С - соответственно у 40% и 20% пациентов.

HBeAg-негативный вариант ХГ В лечили ламивудином (10 больных) в дозе 100 мг/сут., в том числе в сочетании с ПегИнтерфероном-?-2а (1 пациент).

40 больным хроническим гепатитом С проводили противовирусную терапию препаратами ИФН-? в комбинации с рибавирином: пегилированные интерфероны были назначены 23 пациентам, 17 больных получали терапию короткодействующими препаратами ИФН-? (6 пациентов - реаферон, 11 больных - роферон А) в стандартной дозировке - 9 млн. МЕ в неделю при 3-разовом режиме введения. Все 40 пациентов с ХВГ С получали аналог нуклеозидов - рибавирин (Ребетол, Копегус) в дозе 800-1200 мг/сутки в зависимости от массы тела и генотипа вируса. При отсутствии через 24 недели от начала противовирусной терапии HCV-PHK в крови у больных с не-1 генотипом фиксировали вирусологический ответ на момент окончания лечения. При отсутствии в этот срок HCV-PHK у пациентов с 1 генотипом HCV лечение продолжали до 48 недель. Если HCV-PHK на 24 неделе сохранялась, терапию прекращали. На момент окончания лечения вирусологический ответ отмечался у 100% больных ХГ С с генотипами 2 и 3, а также у 76,9 % больных с генотипом 1.

Противовирусное лечение было также проведено 6 пациентам с ЦП класса «А» по индексу Child-Pugh.

Контрольную группу составили 42 практически здоровых добровольца.

Клиническое и специальное обследование больных ХВГ и ЦП осуществляли в первые дни пребывания в стационаре, до назначения лечения. Пациентов, получавших противовирусную терапию, обследовали повторно.

Обследование включало анализ жалоб, анамнеза, данных объективного исследования, стандартные лабораторные и инструментальные методы. Проводилась конъюнктивальная биомикроскопия сосудов глазного яблока. Методами иммуноферментного анализа определяли плазменные концентрации эндотелина-1 («Biomedica-Gruppe», Австрия), тромбомодулина («Diaclone», Франция). Содержание оксида азота в плазме устанавливали колориметрическим методом («R&D Systems», США), активность фактора Виллебранда определяли на агрегометре фирмы «Биола» с помощью реагентов НПО «Ренам».

При статистическом анализе результатов использовали программы «Primer of Biostatistics 4.0», «Microsoft Office Excel 2007», «AtteStat 10.5.1», «Primer of Biostatistics 4.0». Использовали показатели медианы, моды, асимметрии и эксцесса; однофакторный дисперсионный анализ с вычислением двухвыборочного t-критерия Стьюдента, критерия Ньюмена-Кейлса; дисперсионный анализ повторных измерений с использованием парного t-критерия Стьюдента; корреляционный анализ с вычислением коэффициентов линейной корреляции Пирсона и ранговой корреляции Спирмана, анализ качественных признаков с использованием критерия ?2 с поправкой Йейтса. Применяли также многофакторный линейный регрессионный анализ. Достоверными считали различия при p?0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

У пациентов с хронической вирусной патологией печени наблюдалось повышение показателей конъюнктивальных индексов, более выраженное в случаях цирроза, при котором возрастала доля внутрисосудистых изменений. Микроциркуляторные нарушения не зависели от этиологии гепатита или цирроза печени, генетических особенностей вируса или вирусной нагрузки. Повышение показателей конъюнктивальных индексов было более выражено при тяжелом цитолизе в случаях хронического гепатита, а также выраженном мезенхимально-воспалительном синдроме у пациентов с хроническим гепатитом и циррозом печени. Усугубление течения цирроза печени (по индексу Child-Pugh, степени компенсации портального кровотока, наличию асцита, высоких градаций пищеводных эктазий, геморрагического синдрома) характеризовалось более глубокими изменениями в микроциркуляторном русле.

Отмечено увеличение плазменных уровней ЭТ-1, NO и ФВ с наиболее высокими значениями у пациентов с циррозом. Показатели ТМ не изменялись в случаях хронического гепатита и были повышены при циррозе печени. Концентрация эндотелиальных медиаторов не зависела от возраста и пола больных. Увеличенные уровни эндотелиальных маркеров наблюдались при ХВГ В, ХВГ С и ХВГ D с максимальными значениями оксида азота при HDV-инфекции. Генетические особенности и степень вирусной нагрузки HBV и HCV не оказывали влияние на показатели эндотелия за исключением более высоких количеств оксида азота при инфицировании «диким» штаммом вируса гепатита В и в случаях высокой виремии. Содержание эндотелиальных медиаторов в плазме увеличивалось при вирусном гепатите вне зависимости от типа гепатотропного вируса. Уровни NO и а ТМ при хроническом гепатите и ЭТ-1 и NO в случаях цирроза печени были сопряжены с выраженностью цитолитического синдрома. При тяжелом мезенхимально-воспалительном синдроме плазменная концентрация ЭТ-1, NO (а при циррозе печени и фактора Виллебранда) возрастала более значительно по сравнению со случаями умеренного мезенхимального воспаления. Холестатический синдром не влиял на содержание эндотелиальных маркеров за исключением более высоких показателей NO у больных циррозом печени. Прогностически тяжелые варианты цирроза печени (классы В и С по Child-Pugh, суб- и декомпенсированная портальная гипертензия, асцит и высокие градации пищеводных эктазий) характеризовались максимальными уровнями NO и ТМ при наличии позитивной корреляции с индексом Child-Pugh. Геморрагический синдром у больных хроническим гепатитом не был связан с концентрацией медиаторов эндотелия. В случаях цирроза печени показатели NO, ТМ и ФВ возрастали в большей степени при наличии симптомов кровоточивости.

Через 3 месяца противовирусной терапии больных хроническим гепатитом и циррозом печени значения интегрального КИ и КИ2 (и КИ3 при ЦП) снижались, оставаясь достоверно более высокими по сравнению с контролем, тогда как показатели КИ1 нормализовались. При ЦП показатели КИи, КИ2 и КИ3 после 12 недель лечения оставались достоверно более высокими, чем при хроническом гепатите. Уменьшение КИи, КИ1 и КИ2 на фоне терапии наблюдалось во всех этиологических группах ХВГ (ХВГ В, ХВГ С и ХВГ D), однако у пациентов с HCV-инфекцией показатели КИ1 не отличались от нормы. Вне зависимости от генотипа (1 или не-1) или вирусной нагрузки НСV (высокая, низкая) регистрировалось падение интегрального КИ и КИ2, не достигающее нормы, и происходила нормализация КИ1. При использовании пегилированных интерферонов-? или при наличии раннего вирусологического ответа определялась тенденция к более выраженному снижению значений КИи и КИ2. У больных с последующим устойчивым вирусологическим ответом показатели интегрального КИ и КИ2 в динамике 3-х месячного лечения становились меньше, чем у нон-респондеров, а показатели КИ2 нормализовались.

В процессе противовирусного лечения больных хронической вирусной патологией печени наблюдалось снижение содержания ЭТ-1 и NO, возрастание концентрации ТМ в крови (при циррозе печени) с более высокими их значениями у больных циррозом печени и нормализовалась активность ФВ. При любой этиологии ХВГ происходило уменьшение уровней оксида азота, нормализация активности ФВ и ЭТ-1 (кроме случаев дельта-гепатита), тогда как содержание ТМ, наоборот, увеличивалось у больных с HBV- и HDV-инфекцией. Генотип вируса и уровень виремии HCV не оказывали влияния на динамику эндотелиальных маркеров в процессе противовирусного лечения. Комбинация пегилированного интерферона-? с рибавирином обладала более выраженным корригирующим действием на показатели эндотелия (по сравнению с короткодействующим препаратом), которое выражалось в нормализации концентрации ЭТ-1 и активности ФВ. Развитие РВО характеризовалось через 3 месяца лечения нормальными значениями большинства изучаемых параметров (за исключением NO), тогда как сохранение виремии через 3 месяца терапии не сопровождалось достоверными изменениями уровней ЭТ-1 и NO. В случаях достижения УВО уже к 12-й неделе лечения происходила нормализация всех медиаторов эндотелия (кроме NO). У нон-респондеров содержание ЭТ-1, NO и ТМ в крови оставалось на более высоком по сравнению с контролем уровне.

Усиление степени гистологической активности и тяжести фиброза ассоциировалось с более выраженными изменениями в микроваскулярном русле (в виде максимальных значений КИи, КИ1, КИ3 при высокой морфологической активности и КИи, КИ2, КИ3 - при индексе Десмета 4 балла). Хронический гепатит с ИГА более 8 баллов характеризовался возрастанием удельного веса внутрисосудистых нарушений в конъюнктивальном индексе. Определена позитивная корреляция между конъюнктивальными индексами и индексами Кноделя и Десмета.

Уровни ЭТ-1 и NO нарастали параллельно тяжести морфологических изменений, достигая максимальных значений при умеренной/высокой гистологической активности и тяжелом фиброзе/циррозе печени. Содержание ТМ не было ассоциировано с воспалительным компонентом в печени, но возрастало при усилении фиброза с наиболее высокими показателями в случаях индекса Десмета 3-4 балла. Активность ФВ не зависела от степени гистологических нарушений в печени. Определена положительная корреляция между ЭТ-1 и NO, с одной стороны, и показателями индекса Кноделя и Десмета, с другой.

Таким образом, проведенные исследования состояния микроциркуляторного русла и эндотелиальных посредников при хронической патологии печени и оценка влияния на них противовирусного лечения могут служить основой дальнейших поисков для решения недостаточно изученной на сегодняшний день проблемы патогенеза и лечения хронического гепатита и цирроза печени.

ВЫВОДЫ

При хронической вирусной патологии печени наблюдается увеличение показателей интегрального, периваскулярного и сосудистого конъюнктивальных индексов, а также содержания эндотелина-1, оксида азота и активности фактора Виллебранда в крови с максимальными значениями в случаях цирроза печени. Уровень плазменного тромбомодулина и значения внутрисосудистого конъюнктивального индекса повышены у больных циррозом печени и не изменены при хроническом гепатите.

Тип гепатотропного вируса, генотип НСV и степень вирусной нагрузки HBV и HCV не влияют на показатели конъюнктивальных индексов, концентрации эндотелина-1, тромбомодулина и на активность фактора Виллебранда при хронических вирусных заболеваниях печени. Значения оксида азота возрастают в большей степени у больных хроническим гепатитом D, при HBeAg-позитивном варианте хронического гепатита В и в случаях высокой виремии HBV и HCV

Показатели конъюнктивальных индексов и эндотелиальных медиаторов возрастают пропорционально тяжести цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов. При декомпенсированных формах цирроза печени, в том числе наличии асцита, высоких градаций пищеводных эктазий, геморрагического синдрома, регистрируются более высокие показатели конъюнктивальных индексов (преимущественно КИи и КИ3) и уровни эндотелиальных медиаторов (в большей степени эндотелина-1, оксида азота, тромбомодулина).

При увеличении гистологической активности и выраженности фиброза печени возрастают значения КИи, КИ1, КИ3, содержание эндотелина-1 и оксида азота в крови, прослеживается положительная корреляция гемоваскулярных и эндотелиальных показателей с тяжестью морфологических изменений в печени. При увеличении выраженности печеночного фиброза возрастает уровень тромбомодулина в крови.

В динамике противовирусной терапии цирроза печени и всех этиологических форм хронического вирусного гепатита показатели КИи и КИ2 (и КИ3 у больных циррозом) снижаются, а КИ1 нормализуются с сохранением более высоких значений КИи, КИ2 и КИ3 в случаях цирроза печени. При достижении устойчивого вирусологического ответа у пациентов с ХВГ С показатели КИи и КИ2 после трех месяцев терапии определяются как более низкие, чем у нон-респондеров, а значения КИ2 соответствуют норме.

Противовирусная терапия в течение 12 недель способствует снижению концентраций эндотелина-1, оксида азота, нормализации активности фактора Виллебранда и увеличению у больных циррозом печени и хроническим гепатитом В и D значений тромбомодулина. При использовании пегилированных интерферонов, а также в случаях достижения устойчивого вирусологического ответа у больных ХВГ С наблюдается более выраженный эффект в виде нормализации содержания эндотелина-1, активности фактора Виллебранда и сравнительно низких значений оксида азота.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для оценки выраженности фиброза печени использовать формулу, выведенную на основе регрессионной модели: индекс фиброза (балл) = -0,4841 + 0,24213 х эндотелин-1 (фмоль/мл) + 0,00179 х оксид азота (мкмоль/л) + 0,18121 х тромбомодулин (нг/мл) + -0,03252 х возраст пациента (лет). При этом балльная характеристика фибротических изменений в печени следующая:

индекс менее 1,25 балла - отсутствие фиброза, минимальный фиброз;

индекс выше 2,27 баллов - цирроз печени.

Для оценки выраженности гистологической активности применять рассчитанную на основе регрессионной модели формулу: индекс Кноделя (балл) = 0,556171 + 0,542967 х эндотелин-1 (фмоль/мл) + 0,007711 х оксид азота (мкмоль/л) + 0,615283 х тромбомодулин (нг/мл) + -0,088901 х возраст пациента (лет). При этом:

значения индекса менее 6,48 баллов характеризует минимальный или слабовыраженный гепатит;

значения индекса свыше 7,89 баллов соответствует умеренному и высокоактивному гепатиту.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Зафирова, В.Б. Взаимосвязь состояния микроциркуляторного русла и эндотелиальных маркеров с гистологическими изменениями печени при хронической вирусной патологии / В.Б. Зафирова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2010. - № 4. - С.74-75.

Ягода, А.В. Влияние противовирусной терапии на микроциркуляцию при хронической HCV-ассоциированной патологии печени / А.В. Ягода, В.Б Зафирова, П.В.Корой // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - № 1 (прил. №29). - С. 47.

Корой П.В. Состояние микроциркуляторного русла у больных хроническим гепатитом С и циррозом печени в динамике противовирусного лечения / П.В.Корой, В.Б. Зафирова, А.В Ягода // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2007. - С. 125-127.

Корой, П.В. Микроциркуляторные нарушения и хроническая вирусная патология печени / П.В. Корой, В.Б Зафирова, А.В. Ягода, // Мат.VII съезда научн. общества гастроэнтерологов России. - Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2007 (прил. №1) - С. 177-178.

Зафирова, В.Б. Роль эндотелина-1 в прогрессировании хронической вирусной патологии печени / В.Б. Зафирова, А.В. Ягода, П.В.Корой // Гастроэнтерология Юга России: сб. науч. трудов. - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 105-107.

Ягода, А.В. Роль медиаторов эндотелия в формировании геморрагического синдрома при хронической патологии печени / А.В. Ягода, П.В. Корой, В.Б. Зафирова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - №1 (прил. №33).- С. 20.

Ягода, А.В. Влияние противовирусной терапии на медиаторы эндотелия при хронической вирусной патологии печени / А.В. Ягода, П.В. Корой, В.Б. Зафирова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2009. - №5. (прил. №33)- С. 106.

Зафирова, В.Б.. Взаимосвязь изменений в системе микроциркуляции с тяжестью цирроза печени/ В.Б.Зафирова // XV итоговая науч. конф. молодых ученых и студентов: сб. науч. работ. - Ставрополь, 2007. - С. 428-429.

Зафирова, В.Б. Состояние микроциркуляторного русла у больных хроническими вирусными заболеваниями печени / В.Б. Зафирова // 8-я научно-практическая конференция врачей Карачаево-Черкеской республики. Актуальные проблемы практического здравоохранения: сб. научн. трудов. - Черкесск, 2010.- С. 84-86.

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

Размещено на Allbest.ru