Противопаркинсонические средства

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

РЕФЕРАТ

По дисциплине: Фармакология

на тему:

Противопаркинсонические средства

г. Чебоксары 2012

Введение

Для лечения болезни Паркинсона, паркинсонизма и других заболеваний, связанных с преимущественным поражением подкорковых узлов головного мозга ,с давних пор применяют атропин ,скополамин и препараты, содержащии сумму алкалойдов красавки(отвары и экстракты). Характерной фармакологической особенностью этих алкалойдов является холинолитическое действие, т.е способностью уменьшать чувствительность органов и тканей к ацетилхолину - химическому передатчику (медиатору) нервного возбуждения в холинергических синапсах.

В последние годы для лечения паркинсонизма стали применять также вещества, усиливающие функции дофаминергических систем мозга (L -дофа, мидантан). По современным данным, дофамин , образующийся в организме в процессе биосинтеза норадреналина, является одним из основных химических передатчиков нервного возбуждения в подкорковых образованиях мозга (в частности в базальных ганглиях).

Эффективность холинолитических и дофаминергических веществ в качестве противопаркинсонических препаратов находит в настоящее время объяснение в их влиянии на биохиичесике (молекулярные) сдвиги, происходящие в экстрапирамидной системе мозга при паркинсонизме. В регулировании функций экстрапирамидной системе важную роль играет уравновешенное взаимодействие холинергических и дофаминергических систем. Повышение холинергической активности или уменьшение активности дофаминергических систем сопровождается развитием явлений паркинсонизма. Установлено,что при паркинсонизме наблюдается уменьшение содержания в базальных ганглиях дофамина, и, таким образом, взаимодействие дофамина и ацетилхолина сдвигается в сторону преобладания холинергической активности. «Выравнивание» взаимодействие двух медиаторов, которые моет быть достигнуто применением центральных холинолитиков или усилением дофаминергического влияния, или совместным применением холинолитиков и дофаминергических веществ, является, таким образом, патогенетическим воздействием на болезненный процесс. Следует указать , что, по имеющимся данным, центральные холинолитики могут не только влиять на холинергические структуры, но и усиливать действие дофамина, угнетая процесс его инактивации(путем торможения его обратного захвата пресинаптическими нервными окончаниями).

Таким образом, основные современные противопаркинсонические препараты разделяются на 2 группы: А.Средства, влияющие на холинергические системы мозга; Б. Средства, влияющие на дофаминергические ситемы мозга.

Противопаркинсонические средства

Эти средства используются при лечении больных с идиопатической болезнью Паркинсона (дрожательный паралич), а также у больных с синдромом паркинсонизма различного происхождения. Данный синдром может возникнуть при самых разнообразных поражениях нервной системы: инфекционных, сосудистых, токсических, травматических, а также онкологических и дегенеративных. Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое заболевание, при котором поражаются ядра экстрапирамидной системы. Обнаружено, что при этом заболевании в базальных ядрах (полосатое тело, состоящее из хвостатого ядра и скорлупы), а также в бледном шаре и, в так называемой, черной субстанции снижается содержание дофамина, который оказывает на структуру, включающую в себя хвостатое ядро и скорлупу приемущественно тормозящее влияние. Данное структурное образование участвует в регуляции функции спинного мозга. Дефицит дофамина в оральных отделах головного мозга как раз и является первичным биохимическим дефектом при паркинсонизме.

Черная субстанция при паркинсонизме постепенно обесцвечивается, так как в ней гибнут нейроны, содержащие пигмент нейромеланин. Данный пигмент образуется из катехоламинов ДОФА и дофамина. Кроме того, в патогенезе отдельных проявлений паркинсонизма могут участвовать серотонинергические, норадренергические, ГАМКергические и пептидергические системы.

Дофамин, как и другие катехоламины, образуется в организме из аминокислоты фенилаланина: фенилаланин переходит в тирозин, тот в ДОФА, который, в свою очередь, превращается в дофамин, из которого образуется норадреналин и, затем, адреналин. Каждый из этапов превращения требует наличие специфического фермента. Например, ДОФА превращается в дофамин благодаря ДОФА-декарбоксилазе.

Важным фактом является то, что дофаминергические нейроны локализуются не только в черной субстанции, но и в других структурах лимбико-ретикулярного комплекса:

- в лимбической и префронтальной коре;

- в ядрах миндалевидного комплекса;

- в системах, связывающих гипоталамус с гипофизом. Отсюда понятна огромная роль дофамина, принимающего участие а контролировании психических, двигательных и эндокринных функций организма.

Высвобождение дофамина происходит под влиянием нервного импульса, который вызывает выброс квантов медиатора из пресинаптического пространства в синаптическую щель. Медиатор взаимодействует с дофаминергическим рецептором постсинаптической мембраны и вызывает ее деполяризацию. Выполнив эту задачу медиатор удаляется из синаптической щели. Его устранение осуществляется двумя способами:

1) около 80% выделившегося медиатора может быть возвращено в пресинаптическое пространство;

2) оставшаяся часть дофамина инактивируется в основном с помощью фермента моноаминооксидазы (МАО).

Значение этих деталей неоспоримо, поскольку сейчас известны средства, позволяющие избирательно воздействовать (стимулировать или оказывать тормозящее влияние) на основные звенья медиаторной системы, перечисленные выше. Согласно этому можно выделить несколько принципиальных возможностей повышения эффективности фармакологической коррекции в виде заместительной терапии при паркинсонизме:

1) повышение синтеза дофамина в головном мозге;

2) прямая стимуляция рецепторов, чувствительных к дофамину;

3) стимуляция процесса высвобождения дофамина из пресинаптического пространства;

4) торможение процесса обратного поглощения дофамина из синаптической щели пресинаптическими структурами;

5) торможение процесса метаболизма (распада) дофамина. Все эти различные способы воздействия на синапс способствует оптимальному достижению одной цели - повышению его функциональной активности.

Наиболее частыми клиническими проявлениями болезни Паркинсона являются скованность движений (акинезия - a - отрицание, kinesis - движение), ригидность мышц (резко повышенный тонус мышц), а также тремор (постоянное непроизвольное мелкое дрожание).

В регуляции функции ядер экстрапирамидной системы принимиют участие также холинергические нейроны. При недостатке дофамина преобладают также холинергические структуры, причем происходит увеличение их активности, преимущественно в нигро-стриарном комплексе. Однако современные данные свидетельствуют о том, что в некоторых зонах (лобной коре, гиппокампе) наблюдается гибель холинергических рецепторов.

Возникающий дисбаланс между дофамин- и холинергическими нейромедиаторными системами регулируют с помощью лекарственных средств. Помимо дофаминергических преепаратов используют также так называемые центральные холиноблокаторы.

I. Холинергические средства:

· Циклодол

· тремблекс (центральный холинолитик пролонгированного действия).

Циклодол

Наименование: Циклодол

Форма выпуска: таблетки

Дозировка: 5 мг; 2 мг; 1 мг;

МНН: Тригексифенидил

Фармгруппа: холиноблокатор центральный.

Фармдействие: Противопаркинсоническое средство; оказывает центральное и периферическое холиноблокирующее, а также миорелаксирующее действие.

Уменьшает тремор, в меньшей степени влияет на ригидность и брадикинезию. В связи с периферическим м-холиноблокирующим действием уменьшает слюно- и в меньшей степени - потоотделение. Обладает местноанестезирующим действием.

Действие препарата наступает через 1 ч после приема внутрь; максимальное действие продолжается 2-3 ч, а общая продолжительность эффекта составляет 6-12 ч.

После в/м введения абсорбция осуществляется в течение нескольких минут, эффект развивается уже через 5-10 мин и продолжается до 12 ч.

Фармакокинетика: После приема внутрь быстро и достаточно полно всасывается из ЖКТ. Легко проникает через ГЭБ. Быстро покидает организм, выводится в основном в неизмененном виде. Даже при длительном использовании не кумулирует.

Показания: Паркинсонизм (идиопатический, атеросклеротический, постэнцефалический, лекарственный; в виде монотерапии или в комбинации с леводопой), болезнь Паркинсона; двигательные нарушения, связанные с поражением экстрапирамидной и пирамидной (реже) системы.

Противопоказания: Гиперчувствительность, механические стенозы ЖКТ, мегаколон, закрытоугольная глаукома, задержка мочи, гиперплазия предстательной железы (с наличием остаточной мочи), беременность (I триместр), отек легких, деменция.

С осторожностью. Декомпенсированные заболевания сердца, почек или печени, тахикардия, тахиаритмия, артериальная гипертензия, психоз, острый инфаркт миокарда, пожилой возраст.

Дозирование: Внутрь, начальная доза - 0.5-1 мг/сут. При необходимости каждые 3-5 дней дозу повышают на 1-2 мг. Кратность назначения - 3-5 раз в сутки.

При болезни Паркинсона и паркинсонизме - 6-10 мг/сут,

для коррекции экстрапирамидных расстройств, обусловленных действием ряда ЛС, - 5-15 мг/сут;

при одновременном приеме леводопы - 3-6 мг/сут.

При исходной гиперсаливации - после еды, при возникновении в ходе лечения сухости слизистой оболочки полости рта - до еды (если при этом не возникает тошнота).

Максимальная разовая доза - 10 мг, суточная - 20 мг.

Побочное действие: Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, раздражительность, бред, галлюцинации, повышенная утомляемость, снижение способности к концентрации внимания, психозы.

Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью: сухость слизистой оболочки полости рта, парез аккомодации, повышение внутриглазного давления, запоры, задержка мочи (в т.ч. при гипертрофии предстательной железы), тахикардия, снижение потоотделения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Прочие: гнойный паротит (вследствие снижения отделения слюны), гиперемия кожи, вялость мышц, лекарственная зависимость.

Передозировка: Симптомы: психическое и двигательное возбуждение.

Особые указания: Пациентам старше 60 лет назначают с особой осторожностью из-за повышенной чувствительности к препарату, возможности ухудшения памяти и мышления.

Следует регулярно контролировать внутриглазное давление.

В ходе длительного лечения выраженность побочных эффектов, обусловленных антихолинергическим действием, снижается.

Возможно развитие лекарственной зависимости.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

II. Дофаминергические средства:

1) Средства, стимулирующие освобождение дофамина из везикул:

· мидантан;

Мидантан

Наименование: Мидантан

Форма выпуска: таблетки покрытые оболочкой

Дозировка: 100 мг;

МНН: Амантадин

Фармдействие: Блокирует глутаматные NMDA-рецепторы (в т.ч. в черной субстанции), тем самым снижая чрезмерное стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум, развивающееся на фоне недостаточного выделения дофамина. Уменьшая поступление ионизированного Ca2+ в нейроны, снижает возможность их деструкции. В большей степени влияет на скованность (ригидность и брадикинезию).

Снижает проникновение вируса гриппа А в клетки.

Фармакокинетика: После перорального приема хорошо всасывается в ЖКТ. ТСmах - 5 ч; Т1/2 амантадина сульфата - 12-13 ч, амантадина гидрохлорида - 30 ч.

Выводится почками в неизмененном виде.

Показания: Болезнь Паркинсона, синдром паркинсонизма; невралгия при опоясывающем лишае, вызванном Varicella zoster.

Грипп А (профилактика, в т.ч. в сочетании с вакцинацией и лечение).

Противопоказания: Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, ХПН, психозы (в анамнезе), тиреотоксикоз, эпилепсия, закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы, артериальная гипотензия, ХСН II-III ст., состояние возбуждения, предделирий, делириозный психоз, беременность (I триместр), период лактации, одновременный прием триамтерена/гидрохлоротиазида.

С осторожностью: Ортостатическая артериальная гипотензия, аллергический дерматит, беременность (II-III триместр), пожилой возраст, алкоголизм, психические расстройства (в т.ч. в анамнезе).

Дозирование: Внутрь, после еды.

При болезни Паркинсона начальная доза - 100 мг/сут с интервалом в 6 ч (последнюю дозу перед ужином) в течение 3 дней, с 4 по 7 день - 200 мг/сут, в течение 2 нед - 300 мг/сут, с 3 нед в зависимости от состояния больного - 300-400 мг/сут. Максимальная доза - 600 мг/сут.

В/в вводят по 200 мг 1-3 раза в сутки в течение 3 ч, скорость инфузии - 55 кап/мин. Продолжительность инфузионной терапии - 5-7 дней.

При нарушении функции почек дозу уменьшают и увеличивают интервалы между приемами;

Побочное действие: Со стороны нервной системы: двигательное или психическое возбуждение, судороги, головная боль, головокружение, раздражительность, бессонница, тремор, психические расстройства, сопровождающиеся зрительными галлюцинациями.

Со стороны ССС: развитие или усугубление СН, тахикардия, ортостатическая гипотензия, аритмогенное действие.

Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, снижение аппетита, диспепсия.

Со стороны мочевыделительной системы: острая задержка мочи у больных с гиперплазией предстательной железы, полиурия, никтурия.

Прочие: дерматоз, появление голубоватой окраски кожи верхних и нижних конечностей, снижение остроты зрения.

Взаимодействие: ЛС, стимулирующие ЦНС (в т.ч. психостимуляторов), этанол увеличивают риск развития побочных эффектов.

Совместим с центральными холиноблокаторами и др. противопаркинсоническими ЛС.

Особые указания: Терапию нельзя прекращать внезапно, т.к. возможно резкое обострение заболевания.

В период терапии пациентамс ХСН или нарушениями периферического кровообращения требуется постоянный врачебный контроль.

Употребление этанола на фоне приема препарата противопоказано.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

1) Средства, тормозящие, снижающие обратный захват дофамина:

· аминотриптилин ( трициклический антидепрессант седативного действия);

· мелипрамин (антидепрессант активирующего плана).

Мелипрамин

Наименование: Мелипрамин

Форма выпуска: драже

Дозировка: 25 мг;

МНН: Имипрамин

Фармдействие: Оказывает антидепрессивное, антидиуретическое (при ночном недержании мочи), анксиолитическое (антипаническое) и некоторое анальгезирующее (центрального генеза) действие. Оказывает центральное анальгезирующее действие, которое, как полагают, может быть связано с изменениями концентрации моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы. Уменьшает двигательную заторможенность, улучшает настроение, способствует нормализации сна, пищеварения и др. соматических функций, оказывает некоторое стимулирующее влияние на общий тонус организма. В начале лечения возможно преобладание седативного действия, которое выражено слабее, чем у амитриптилина.

Антидепрессивное действие развивается в течение 2-3 нед после начала применения. холинолитический противопаркинсонический дофамин

Фармакокинетика: Абсорбция - высокая, биодоступность - 50-70%. TCmax - 1-2 ч (после приема внутрь) и 30-60 мин (после в/м введения). Связь с белками плазмы - 80-90%, T1/2 варьирует от 4 до 24 ч (9-20 ч). Равномерно распределяется в тканях.

Легко проникает через гистогематические барьеры, включая ГЭБ, и накапливается в головном мозге, почках, печени. Терапевтически активная концентрация в плазме - 0.05-0.18 мг/л, токсическая - 0.7 мг/л, летальная - больше 1.6 мг/л. Метаболизируется в печени ферментной системой цитохрома P450 CYP1A2, CYP2D6 с образованием активного метаболита (дезметилимипрамин).

Показания: Депрессии и депрессивные состояния различной этиологии, сопровождающиеся моторной и идеаторной заторможенностью.

Противопоказания: Гиперчувствительность, применение совместно с ингибиторами МАО и за 2 нед перед началом лечения,

инфаркт миокарда (острый и подострый периоды);

острая интоксикация этанолом, снотворными, наркотическими анальгетиками и др. ЛС, угнетающими ЦНС;

закрытоугольная глаукома, тяжелые нарушения внутрисердечной проводимости (блокада ножек пучка Гиса, AV блокада II ст.),

период лактации, детский возраст (до 6 лет).

С осторожностью: Хронический алкоголизм, бронхиальная астма, биполярные растройства (маниакально-депрессивный психоз), угнетение костномозгового кроветворения,

беременность (особенно I триместр),

заболевания ССС (стенокардия, аритмия, блокады сердца, ХСН, инфаркт миокарда), шизофрения (возможна активация психоза), эпилепсия, пожилой возраст.

Дозирование: Внутрь, во время или сразу после еды (для уменьшения раздражения слизистой оболочки желудка), необходим индивидуальный подбор дозы, взрослым в начальной дозе - по 25-50 мг 3-4 раза в сутки, затем дозу ежедневно повышают на 25 мг и доводят ее до 200-250 мг/сут, иногда - до 300 мг/сут; длительность лечения при легких формах депрессии - 4-6 нед. После этого дозу постепенно снижают (на 25 мг через каждые 2-3 дня) и переходят на поддерживающую терапию в дозе 25 мг 1-4 раза в день еще в течение 4-6 нед.

У пожилых лиц начальная доза - 10 мг/сут, с постепенным увеличением до 30-50 мг и более, до получения оптимального эффекта. Для снижения раздражающего действия на слизистую оболочку желудка рекомендуется прием после еды. Для поддерживающей терапии часто используют однократный прием на ночь, дробный прием оставляют у пожилых людей, подростков и у больных с заболеваниями ССС.

Побочное действие: Антихолинергические эффекты: нечеткость зрительного восприятия, парез аккомодации, мидриаз, повышение внутриглазного давления, тахикардия, сухость слизистой оболочки полости рта, запоры, паралитическая кишечная непроходимость, затруднение мочеиспускания, снижение потоотделения.

Со стороны нервной системы: сонливость, снижение способности к концентрации внимания, астения, дезориентация, деперсонализация, спутанность сознания, делирий или галлюцинации, агрессивность, тревожность.

Передозировка: Симптомы. Со стороны ЦНС: сонливость, ступор, кома, атаксия, галлюцинации, беспокойство, бессонница, психомоторное возбуждение, снижение способности к концентрации внимания, спутанность сознания, эпилептические приступы.

Со стороны ССС: снижение АД, тахикардия, аритмия, нарушение внутрисердечной проводимости, шок, СН; в очень редких случаях - остановка сердца.

Взаимодействие: При совместном применении этанола и ЛС, угнетающих ЦНС (в т.ч. др. антидепрессантов, барбитуратов, бензодиазепинов и общих анестетиков), возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, угнетение дыхания и гипотензивный эффект.

Особые указания: Перед началом лечения необходим контроль АД (у пациентов с пониженным или лабильным АД оно может снижаться еще в большей степени); в период лечения - контроль периферической, при длительной терапии - контроль функций ССС и печени. У пожилых и пациентов с заболеваниями ССС показан контроль за ЧСС, АД, ЭКГ. Парентеральное применение возможно только в условиях стационара, под наблюдением врача, с соблюдением постельного режима в первые дни терапии.

Необходима осторожность при резком переходе в вертикальное положение из положения "лежа" или "сидя".

В период лечения следует исключить употребление этанола.

2) Ингибиторы МАО:

· депренил (юмекс);

· нуредал.

3) Средства, возбуждающие дофаминовые рецепторы:

· бромкриптин (парлодел);

· лизурид (допергин);

· перголит; пиребедил;

· апоморфин и др.

4) Средства, стимулирующие синтез дофамина (дофаминсодержащие препараты пролонгированного действия):

· L-дофа (леводопа);

· наком (синимет CR);

· мадопар (мадопар HBS;

· HBS-гидродинамически сбалансированная система).

Размещено на Allbest.ru

...