Лекарственная терапия HER 2 позитивного распространенного рака желудка: непосредственные и отдаленные лечения

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лекарственная терапия HER 2 позитивного распространенного рака желудка: непосредственные и отдаленные лечения

Нариманов М.Н.

Аннотации

На протяжении последних двух десятков лет рак желудка продолжает уверенно занимать второе место, как по показателям заболеваемости, так и смертности среди всех злокачественных новообразований. В большинстве случаев рак желудка диагностируется уже в поздних стадиях. В России в 2006 г лишь у 23,3% больных заболевание было выявлено на I-II стадиях, 5-летняя популяционная выживаемость не превысила 13% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008). Одними из наиболее эффективных режимов первой линии являются комбинации ECF (эпирубицин + цисплатин + 5фторурацил) и DCF (доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил), непосредственная эффективность которых в исследованиях III фазы составляла 42% и 37% соответственно (Ross P et al, 2002; Van Custem E, et al, 2006). Если больные не отвечают или прогрессируют после первой линии лекарственной терапии, не существует стандартов второй линии химиотерапии. Изучение новых комбинационных режимов представляет одну из важных задач в современной клинической онкологии. В последние годы наибольшие перспективы в лекарственном лечении злокачественных опухолей связаны с углублением наших знаний о биологических особенностях опухоли, в первую очередь ее генетических характеристиках. В ряде исследований было отмечено, что в 7--34% опухолей желудка обнаруживается амплификация или гиперэкспрессия гена HER2. С целью повышения эффективности лечения рака желудка и имея ввиду достаточно высокий процент положительных по HER2/neu опухолей, сходный с таковым при РМЖ, было запланировано и проведено исследование эффективности трастузумаба при раке желудка TоGА. У больных с распространенным раком желудка или гастроэзофагеального перехода, как показано в этом исследовании, добавление трастузумаба к химиотерапии улучшает выживаемость по сравнению с использованием только химиотерапии. Это улучшение было, главным образом, результатом преимущественной выживаемости пациентов с высоким уровнем экспрессии белка HER2. На основании полученных результатов трастузумаб в сочетании с химиотерапией, состоящей из капецитабина с цисплатином или фторурацила с цисплатином, можно рассматривать как новый стандартный режим для лечения больных HER2 положительным прогрессирующим раком желудка или гастроэзофагеального перехода. Изучение собственной популяции больных HER2 позитивным раком желудка представляет большой интерес в клинической онкологии.

Ключевые слова: диссеминированный рак желудка, химиотерапия, факторы прогноза, химиотерапия, трастузумаб, герцептин.

HER2 POSITIVE METASTATIC GASTRIC CANCER: RESULTS OF TREATMENT Narimanov M.N.

Narimanov Mekhti Narimanovich - Doctor of medical sciences, Senior Researcher,

DEPARTMENT OF CLINICAL PHARMACOLOGY AND CHEMOTHERAPY,

FEDERAL STATE BUDGETARY ORGANIZATION RUSSIAN CANCER RESEARCH CENTER. N.N. BLOKHIN OF THE MINISTRY OF HEALTH OF RUSSIA, MOSCOW

Abstract: оver the past two decades, gastric cancer still takes the second place, both in terms of morbidity and mortality among all malignancies. In most cases of stomach cancer are diagnosed in the advanced stages. In Russia, in 2006 only 23.3% of patients the disease was identified on stage I-II, a 5-year survival rate of population does not exceed 13% (Davydov MI, Aksel EM, 2008). One of the most effective first-line regimens are combinations of ECF (epirubicin, cisplatin + 5-fluorouracil) and DCF (docetaxel + cisplatin + 5-fluorouracil) directly be effective in phase III studies was 42% and 37%, respectively (Ross P et al, 2002; Van Custem E, et al, 2006). If patients do not respond or progressing after first-line drug treatment, there is no standard secondline chemotherapy. Exploring new modes of combination is one of the important problems in modern clinical oncology. In recent years, the drug most perspektivy in the treatment of cancers associated with our understanding of the biology of the tumor, particularly its genetic harakteristik.V number of studies have indicated that 7-34% of gastric tumors detected by amplification or overexpression of the gene HER2. In order to increase the effectiveness of treatment of gastric cancer, and bearing in mind the rather high percentage of positive for HER2/neu tumors similar to those of breast cancer, it has been planned and studied the effectiveness of trastuzumab in gastric cancer ToGA. Patients with advanced cancer of the stomach or gastroesophageal junction, as shown in this study, the addition of trastuzumab to chemotherapy improves survival compared to chemotherapy alone. The improvement was mainly the result of the preferential survival of patients with high levels of expression of the protein HER2. Based on these results trastuzumab in combination with chemotherapy consisting of capecitabine or cisplatin fluorouracil, cisplatin, can be regarded as a new standard mode for the treatment of patients with HER2 positive advanced gastric cancer or gastroesophageal junction. The study population of patients own HER2 positive advanced gastric cancer is of great interest in clinical oncology. Keywords: advanced gastric cancer, chemotherapy, prognostic factors, chemotherapy, trastuzumab, Herceptin.

Краткий обзор литературы:

Рак желудка по заболеваемости и смертности занимает одно из первых мест среди злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта. Хирургическое вмешательство является основным методом лечения рака желудка, дающим больному шанс на излечение. Совершенствование хирургической техники и анастезиологического обеспечения, развитие методов профилактики и лечения послеоперационных осложнений позволили существенно расширить показания к операции и снизить уровень послеоперационной летальности. Однако, несомненное улучшение непосредственных результатов лечения не сопровождается столь же одназначным улучшением отдаленных результатов. Неудовлетворительные результаты лечения этих больных, объясняются главным образом поздней диагностикой, агрессивностью течения опухолевого процесса и плохой чуствительностью опухолевого процесса к лекарственному лечению. До настоящего времени, несмотря на все мероприятия по совершенствованию диагностики ранних опухолей желудка, у большинства пациентов это заболевание впервые выявляется в далеко зашедших стадиях болезни.

Это в свою очередь отрицательно сказывается на отдаленных результатах лечения. Поскольку большинство больных потенциально нуждается в проведении химиотерапии, либо из-за диссеминации в момент диагностики, либо из-за метастазирования после хирургического лечения, на повестку дня встает вопрос о необходимости совершенствования существующих методов и поиска новых путей в лекарственном лечении этих заболеваний, используемых тогда, когда оперативное лечение невозможно или палиативно [1, 2, 3]. опухоль трастузумаб химиотерапия

Среди всех опухолей желудочно-кишечного тракта рак желудка является одним из чувствительных к химиотерапии. До недавнего времени результаты лекарственной терапии диссеминированного рака желудка оставались неудовлетворительными. Однако, в последнее время по данным научно практических исследований имеется прогресс в данном направлении. Благодаря применению системной химиотерапии удалось повысить продолжительность и качество жизни этих больных, снизить токсичность проводимой терапии. Особый интерес представляют режимы с включением доцетаксела, показавшие неожиданно высокую непосредственную эффективность. При прогрессировании после первой линии лекарственной терапии, не существуют стандартов II линии терапии. Таким образом, изучение современных режимов химиотерапии, сравнение результатов лечения их со стандартными режимами, разработка химиотерапевтических режимов для лечения резистентного рака желудка представляет одну из самых актуальных задач клинической онкологии.

В настоящее время внимание химиотерапевтов мира акцентируется на анализе факторов, способных прогнозировать течение заболевания и возможности терапии. Информация об этих факторах зачастую противоречива. Анализ этих факторов прогноза в данной работе позволит оптимизировать лечение.

В ряде исследований было отмечено, что в 7--34% опухолей желудка обнаруживается амплификация или гиперэкспрессия гена HER2 (ErbB2), участвующего в процессах пролиферации, апоптоза, адгезии, миграции и дифференцировки опухолевых клеток и определяющего агрессивность процесса и плохой прогноз.

С целью повышения эффективности лечения рака желудка и имея ввиду достаточно высокий процент положительных по HER2/neu опухолей, сходный с таковым при РМЖ, а также хорошим профилем переносимости трастузумаба, было запланировано и проведено исследование эффективности трастузумаба в первой линии при раке желудка. Исследование было названо TоGА [4] и имело целью оценку клинической эффективности и безопасности трастузумаба в комбинации с химиотерапией первой линии у больных распространенным раком желудка или гастроэзофагеального перехода с гиперэкспрессией HER2.

Пациенты были рандомизированы на две группы в отношении 1:1 для получения трастузумаба в комбинации с химиотерапией (комбинации капецитабина с цисплатином или фторурацила с цисплатином, выбранных на усмотрение исследователя) или только химиотерапии.

Химиотерапию проводили каждые 3 нед., шесть циклов. Капецитабин в дозе 1000 мг/м 2 назначали внутрь 2 раза в день в течение 14 дней, после чего следовал недельный перерыв; фторурацил вводили в дозе 800 мг/м 2 1 раз в день путем непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 5-й дни каждого цикла. Цисплатин в дозе 80 мг/м 2 вводили путем внутривенной капельной инфузии в 1 день. Трастузумаб вводили внутривенно капельно в дозе 8 мг/кг в 1-й день первого цикла, затем в дозе 6 мг/кг каждые 3 нед. до начала прогрессирования заболевания, появления неприемлемых токсических эффектов или отзыва согласия.

Медиана выживаемости пациентов, получавших химиотерапию в комбинации с трастузумабом, составила 13,8 мес (95% ДИ 12--16), по сравнению с 11,1 мес (10--13) для пациентов, получавших только химиотерапию (ОР 0,74; 95% ДИ 0,60--0,91; p = 0,0046), что соответствует 26%-ному снижению смертности.

Средняя выживаемость при отсутствии прогрессирования заболевания в группе пациентов, получавших химиотерапию в комбинации с трастузумабом, составила 6,7 мес (95% ДИ 6--8) по сравнению с 5,5 мес (5--6) для пациентов, получавших только химиотерапию (ОР 0,71, 95% ДИ 0,59--0,85; p = 0,0002). Общая частота противоопухолевого ответа, время до начала прогрессирования заболевания и продолжительность ответа существенно улучшились в группе пациентов, получавших химиотерапию совместно с трастузумабом, по сравнению с группой, получавшей только химиотерапию.

Для дальнейшего исследования этого результата при анализе пациентов отнесли к двум большим подгруппам: с высоким уровнем экспрессии белка HER2 в опухолях (иммуногистохимический показатель 2+ и FISH-положительная опухоль; иммуногистохимический показатель 3+; n = 446) и с низким уровнем экспрессии (иммуногистохимический показатель 0 и FISH-положительная опухоль; иммуногистохимический показатель 1+ и FISH-положительная опухоль; n = 131). ДИ для пациентов, в опухолях которых отмечалась высокая экспрессия HER2, составил 0,65 (95% ДИ 0,5 --0,83), а средняя общая выживаемость в группе пациентов, получавших химиотерапию в комбинации с трастузумабом, составила 16,0 мес (95% ДИ 15-19) по сравнению с 11,8 мес. (10-13) для пациентов, получавших только химиотерапию. Таким образом, у больных с распространенным раком желудка или гастроэзофагеального перехода добавление трастузумаба к химиотерапии улучшает выживаемость по сравнению с использованием только химиотерапии.

Задачи исследования:

В задачи исследования:

Выделение группы больных диссеминированным НЕR2 позитивным раком желудка, определение предварительных непосредственных и отдаленных результатов лечения этой группы больных.

Материалы и методы исследования:

Для решения задачи в работе проанализирована характеритика, непосредственная эффективность, а также отдаленные результаты лечения 32 больных НЕR2 позитивным диссеминированным раком желудка

Эффективность лечения была оценена по критериям ВОЗ. Общая выживаемость и время до прогрессирования были оценены с помощью метода Каплан-Мейера. Оценка эффективности лечения проводилась каждые 5-6 недель с помощью ультразвукового исследования, компьютерной томографии, эзофагогастродуоденоскопии, рентгенографического исследования органов грудной клетки, рентгенографического исследования желудка.

Токсичность была оценена с помощью, критериев токсичности Национального Института Рака, США (версия 3.0).

Иммуногистохимическое исследование выполнено на серийных парафиновых срезах ткани первичной опухоли с помощью биотин-стрептавидинового иммунопероксидазного метода с антителами к онкобелку c-erbB-2 (Rabbit, pAb фирма "Dako", Дания) в разведении 1:250. Срезы толщиной 3-5 мкмдепарафинизировалии регидратировали по стандартной схеме. В качестве вторичных антител и пероксидазного комплекса использовали стандартныйнабор реагентов LSAB+ Kit или систему UltraVision One HRR Polymer (Rabbit, Mouse) (фирма"LabVision", США). Для визуализации реакцииприменяли раствор диаминобензидина DAB+(фирма "Dako", Дания). Ядра клеток доокрашивали гематоксилином Майера. Ставили негативный и позитивный контроль. Результаты исследования.

1. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ HER2 ПОЗИТИВНЫМ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА.

Исходная общая характеристика больных диссеминированным HER2-позитивным раком желудка, которые получили индукционную терапию по поводу диссеминированного рака желудка, отражена в таблице 1.

32 больных HER2 позитивным раком желудка получили химиотерапию в комбинации с таргетной терапией трастузумабом. Их средний возраст составил 53 года (36-71). Проанализировано 24 (75%) мужчины и 8 (25%) женщин. Большинство больных имели статус ECOG 0-1 (28 больных - 87,5%) и уровень гемоглобина ?10 г/дл (26 больных - 81%). Наиболее частой локализацией опухоли был кардиальный отдел и тело желудка (32 больных - 100%), первичная опухоль редко в пилорическом отделе желудка и тотальный рак желудка в этой группе больных не выявлены.

Гистологическая верификация была таким образом: 22 (68,7%) и 9 (31,2%) больных имели аденокарцинома и перстневидноклеточный рак соответственно. Треть больных в группе больных Her 2 позитивным раком желудка составлял перстеневидно-клеточный рак. У всех больных первичная опухоль локализовалась в кардиальном отделе и теле желудка. 24 (75%) больных имели G3-G4 степень дифференцировки опухоли по сравнению с 3 (9,3%) случаями G1-G2 степени дифференцировки. У 5 больных (15,6%) степень дифференцировки не была известна. 16 (50%) больных имели метастазы в печени, 6 (18,7%) по брюшине, 1 (3,1%) - асцит, 4 (9,3%) больных имели метастазы в легкие, 2 (6,2%) больных - метастазы в надключичные лимфоузлы, 7 (21,8%) имели метастазы в забрюшинные л-узлы, 1 больной (3,1%) имел метастазы в головной мозг. Потеря веса ?10% была выявлена у 22 (68,7%) больных. 14 (43,7%) и 24 (75%) больных имели уровни РЭА и СА 19,9 выше нормы соответственно, у 3-х больных нет данных в истории болезни об уровне РЭА и СА 19-9. 2 (6,2%) больных на момент начала первой линии химиотерапии не имели первичной опухоли.

31 больных получили трастузумаб в комбинации с индукционной химиотерапией первой линии, 1 больной получал трастузумаб вместе с второй линией химиотерапии. Всем больным трастузумаб назначался в дозе 6 мг/кг внутривенно капельно 1 раз в 3 недели.

В первой линии и второй линии химиотерапии в комбинации с герцептином были использованы следующие режимы химиотерапии:

1. режим ELF (у 1-го больного) Этопозид 120 мг/м 2 в/в кап. 1-3 дни Лейковорин 20 мг/м 2 в/в стр. 1-3 дни 5-фторурацил 500 мг/м 2 в/в стр. 1-3 дни курс повторяют каждые 3 недели

2. режим IriMMC (у 1 больного во второй линии) Иринотекан 125 мг/м 2 в/в кап. 1, 8, 22, 29 дни Митомицин С 8 мг/м 2 в/в стр. 1 день курс повторяют каждые 6 недели.

3. режим FOLFOX(у 3 больных) Оксалиплатин 85 мг/м 2 в/в кап. 1 день.

Лейковорин 400 мг/м 2 в-в кап. 1 день.

5-фторурацил 400 мг/м 2 в-в стр. 1 день.

5-фторурацил 2400 мг/м 2 в день в/в инфузия 1-3 дни курс повторяют каждые 2 недели.

4. режим XELOX (у 12 больных) Оксалиплатин 130 мг/м 2 в/в кап. 1 день Капецитабин 750 мг/м 2 х

2 раза в день, внутрь 1-14 дни курс повторяют каждые 3 недели

5. режим доцетаксел с циплатином и кселодой (у 2 больных) Цисплатин 75 мг/м 2 в/в кап. 1 день Доцетаксел 75 мг/м 2 в/в кап. 1 день.

Кселода 825 мг/м 2 внутрь 2 раза в день 1-14 дни курс повторяют каждые 3 недели.

6. режим цисплатин+кселода (у 13 больных) Цисплатин 75 мг/м 2 1 день. Кселода 2,0 г/м 2 внутрь 1-14 дни курс повторяют каждые 3 недели.

Таблица 1. Исходная общая характеристика больных диссеминированным HER2-позитивным раком желудка

G1-G2 - высоко- и умереннодифференцированная опухоль; G3-G4 - низко- и недифференцированная опухоль; РЭА - раковоэмбриональный антиген; СА 19,9 - раковый антиген 19,9; ELF - 5-фторурацил струйно + этопозид + лейковорин; PF - 5-фторурацил инфузия + цисплатин; DCF - доцетаксел + цисплатин + фторурацил; DCXe - доцетаксел + цисплатин + капецитабин; PXe- цисплатин + кселода.

Клиническая характеристика больных диссеминированным Her2-позитивным раком желудка представлена в таблице 2.

Таблица 2. Клиническая характеристика больных диссеминированным HER2-позитивным раком желудка

Эффективность лечения оценена у 31 больного (один больной получал герцептин во второй линии химиотерапии с комбинацией иринотекан и митомицин С). Объективный эффект оценен у 1/1 получавшего трастузумаб с комбинацией ELF, у 1/2 больных, получивших комбинацию DCX, у 6/13 больных, получивших комбинацию СХ, у всех трех больных, получивших комбинацию FOLFOX, у 9/12 больных, получивших комбинацию XELOX, а также у одного бльного, получившего комбинацию иринотекана с митомицином С во второй линии химиотерапии. Как показано в таблице 3, у 19/31 (59%) больных, получивших комбинации с включением герцептина отмечен объективный эффект в виде частичной регрессии опухоли. Таким образом, у всех 100% больных достигнут контроль болезни в виде стабилизации проявлений болезни и частичной регрессии, у 30 (93,7%) больных удалось достигнуть клинического улучшения.

Таблица 3. Непосредственная эффективность режимов с включением трастузумаба (оценена у 31 больного)

В таблице 4 представлен симптоматический эффект лечения в первой линии химиотерапии.

Таблица 4. Симптоматический эффект лечения больных диссеминированным HER2-позитивным раком желудка

Анализ историй болезни пациентов показал, что значимых проявлений токсичности 3-4 степени среди больных, получавших комбинации с включением герцептина не было. Кроме того, больные получали различные режимы первой линии с включением трастузумаба, что не позволяет провести корректную оценку токсичности у всех больных. У 17 больных в процессе лечения выполнялась эхокардиография, клинически кардиотоксичность не выявлена ни у одного больного, бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка отмечено у двух больных. У одного из этих больных лекарственная терапия с включнием трастузумаба прекращена в связи с дальнейшим снижением фракции выброса. У одного больного отмечались явления нестабильной стенокардии в процессе лечения, которые купированы с помощью кардиотропной терапии. Время до прогрессирования и средняя выживаемость больных, получивших различные режимы химиотерапии, представлены в графиках выживаемости на рис. 1 и составили 40 недель (10 месяцев) и 66 недель (14,5 месяца).

Рис. 1. Время до прогрессирования и выживаемость

Обсуждение:

В нашем исследовании 32 больных подвергнуты детальному анализу с целью определения эффективности лечения и определения непосредственных и отдаленных результатов лечения.31 больной с HER2 позитивным раком желудка получили химиотерапию первой линии в комбинации с таргетной терапией трастузумабом, один больной получил трастузумаб во второй линии с комбинацией митомицин С с иринотеканом.

У 19 из 31 (61%) больных, получивших комбинацию с включением трастузумаба в первой линии терапии, отмечен объективный эффект в виде частичной регрессии опухоли. Полной регрессии опухоли не отмечено. У оставшихся 11 (35%) больных зарегистрирована стабилизация проявлений болезни. Прогрессирование болезни на этапе индукционной химиотерапии не зарегистрировано. Таким образом, анализ проведенного материла показал, что у всех 100% больных достигнут контроль болезни в виде стабилизации проявлений болезни и частичной регрессии, у 30 (93,7%) больных удалось достигнуть клинического улучшения в виде улучшения клинической симптоматики заболевания, что представляет собой значимые цифры для этой тяжелой категории пациентов. Анализ историй болезни пациентов показал, что значимых проявлений токсичности 3-4 степени среди больных, получавших комбинации с включением тратузумаба не было. Таким образом, почти все комбинации трастузумаба со применяемыми нами схемами химиотерапии показали безопасный токсический профиль.

Время до прогрессирования и средняя выживаемость больных, получивших различные режимы химиотерапии, представлены выше в графиках выживаемости и составили соответственно 40 недель (10 месяцев) и 66 недель (14,5 месяца). Таким образом, полученные в данной работе результаты сопоставимы с результатами лечения в литературных данных и данных международных исследований.

Профиль побочных эффектов был сходен между группами, при этом разницы в общей частоте побочных эффектов не наблюдалось. Наиболее часто отмечаемыми побочными эффектами были тошнота, нейтропения, рвота и анорексия.

В нашем исследовании эхокардиография выполнялась всего 24 больным, клинических явлений кардиотоксичности не отмечено, у 4 (12,5%) отмечены бессимптомные снижения фракции выброса левого желудочка до 50%, у одного больного отмечено снижения фракции выброса левого желудочка до 44%, у этого больного лекарственная терапия с включнием трастузумаба прекращена в связи с дальнейшим снижением фракции выброса. У одного больного отмечались явления нестабильной стенокардии в процессе лечения, которые купированы с помощью кардиотропной терапии.

Частота клинических проявлений кардиотоксичности в исследовании TOGAбыла значимо выше, что объяняется прежде всего большим количеством больных, включенных в исследование, а также тем, что явления кардиотоксичности лечения изучались более усугубленно.

В проведенном нами исследовании на сравнительно небольшой группе больных показана высокая частота объективного ответа в группе больных, получивших комбинацию трастузумаба с первой линией химиотерапии. Наш анализ продемонстрировал сравнимые с мировыми данными высокие результаты времени до прогрессирования и общей выживаемости больных с распространенным раком HER2 позитивным желудка, а также приемлемую токсичность.

Кроме того, нам удалось определить отличительные признаки рака желудка с гиперэкспрессией HER2 и без, что также представляет научный интерес и является предметом дальнейшего изучения этой группы больных. Результаты нашего исследования показали, что у больных с распространенным раком HER2 позитивным желудка или гастроэзофагеального перехода добавление трастузумаба к химиотерапии улучшает выживаемость по сравнению с использованием только химиотерапии, эти данные сопоставимы с мировыми данными. Высокие непосредственные и отделенные результаты лечения в исследовании группы больных с HER2 позитивным диссеминированным раком желудка были, главным образом, результатом преимущественной выживаемости пациентов с высоким уровнем экспрессии белка HER2. На основании данных международных исследований, а также результатов собственных исследований, трастузумаб в сочетании с различными режимами химиотерапии, следует рассматривать как стандартный режим для лечения больных HER2-положительным диссеминированным раком желудка.

Выводы

Проведенный нами анализ больных HER2 позитивным диссеминированным раком желудка подтвердил нам, что улучшения результатов лекарственной терапии распространенного рака желудка можно достигнуть с помощью определения молекулярно-биологических прогностических и предиктивных параметров и применения целевых таргетных противоопухолевых препаратов.

Список литературы / References

1. Butler J.A., Dubrow J. Total gastrectomy in thetreatmentofthe advanced gastric cancer. Cancer, 1989. 158: 602.

2. Scheithauer W.K.G., Zeh B. Palliative chemotherapy versus supportive care in patients with metastatic gastric cancer: a randomizedtrial. Proc. SecondInt. Conf. Biol., Prev. and Treat, of GI Malignancy. Koln, 1995. 68.

3. Jemal A., Siegel R., Ward Е. еt al. Cancerstatistics, Cancer J. Clinic, 2007. 57:43.

4. Bang Y.-J., Van Cutsem E., Feyereslova A. et al. The Lancet 2010: 376, 687-697. Kang Y.K., Kang W.K., Shin D.B. еt al., 2009. Capecitabin/cisplatin versus 5-flourouracil/ cisplatin as first - line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomized phase III noninferiority trail. Ann. Oncol. 20: 666-73.

Размещено на Allbest.ru