Синтез, строение и биологическая активность n-гетериламидов 3-арил-2-этоксикарбонилметил-2,3-дигидропиразол-5-карбоновой кислоты

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Синтез, строение и биологическая активность n-гетериламидов 3-арил-2-этоксикарбонилметил-2,3-дигидропиразол-5-карбоновой кислоты

Пулина Н.А., Мокин П.А., Собин Ф.В.

ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая

академия Федерального агентства по здравоохранению

и социальному развитию»

Ранее было показано, что N-гетериламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот обладают выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью, а также незначительной антимикробной активностью [Игидов 1996: 21]. Введение в структуру ароилпировиноградной кислоты (АрПК) потенциально биологически активных гетероциклических фрагментов позволяет расширить спектр биологического действия новых соединений. Андрейчиковым Ю.С., Милютиным А.В. и соавт. впервые проведена реакция N-гетериламидов АрПК с гидразином с образованием соответствующих производных 5-арил-3пиразолкарбоновых кислот, изучены их физико-химические свойства, а также биологическая активность продуктов синтеза [Андрейчиков 1990: 3]. Однако взаимодействие N-гетериламидов АрПК с этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты ранее не изучалось, что и послужило целью нашей дальнейшей работы. Также представляло интерес изучение антимикробной, противовоспалительной и анальгетической активности полученных соединений.

Для расширения спектра гетероциклических радикалов в молекуле исходных Nгетериламидов нами получены новые N-[2-(5-R-1,3,4-тиадиазолил)]амиды 4-арил-2гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (1б-з) [Пулина 2007: 52], кроме того был использован полученный ранее N-(3-пиридил)амид 1а. Нами установлено, что при их взаимодействии с этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты в эквимолекулярных количествах при нагревании в среде спирта этилового образуются соответствующие Nгетериламиды 3-арил-2-этоксикарбонилметил-2,3-дигидропиразол-5-карбоновой кислоты (2а-з):

ароилпировиноградная кислота гетероциклический фрагмент

2: Ht=3-С₅Н₄N, R=Cl (а); Ht=С₂Н₁N₂S, R=H (б), Cl (в); Ht=С₃Н₃N₂S, R=Н (г), Сl (д); Ht=С₄Н₅N₂S, R=Н (е), Сl (ж), СН₃ (з).

O

n Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

RC₆H₄Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

H

1а-з

Соединения 2а-з представляют собой бесцветные или светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в этаноле, ацетоне, четыреххлористом углероде, не растворимые в воде и алканах, дающие отрицательную реакцию на спиртовый раствор хлорида железа (III). Следует отметить, что соединения 2б-з обладают ярко-голубой флуоресценцией при облучении УФ-светом, что использовалось нами при детектировании пятен на пластинках «Silufol UV 254» при ТСХ.

В ИК спектрах соединений 2а-з наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний NH-группы в области 3180-3210 см^-1,. сложноэфирной карбонильной группы в области 1740-1760 см^-1, амидной карбонильной группы в области 1670-1690 см^-1, также полосы поглощения С=С, С=N связей в области 1580-1620 см^-1.

В спектрах ЯМР¹Н соединений 2а-з, снятых в ДМСО-d₆ и СDCl₃, помимо сигналов протонов гетероциклов и их заместителей, присутствуют триплет протонов СН₃-группы при 1.11-1.25 м.д., квадруплет протонов СН₂-группы сложноэфирного фрагмента при 4.05-4.18 м.д., синглет протона пиразольного цикла при 6.90-7.32 м.д., группа сигналов ароматических протонов при 7.18-7.92 м.д. Кроме того, в спектре соединения 2а, снятого в ДМСО-d₆, наблюдаются синглет протонов метиленовой группы заместителя в положении 2 пиразола при 5.12 м.д. и синглет протона NH-группы при 10.30 м.д. При интерпретации аналогичных сигналов у производных N-(5-R-1,3,4-тиадиазолил)амидов 2б-з в спектрах ЯМР¹Н, снятых в ДМСО-d₆ и СDCl₃, нами обнаружено наличие таутомерных форм А и Б в растворе этих соединений:

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

R=H, Me, Et

Форма А характеризуется наличием в спектре, помимо вышеописанных общих сигналов, синглета протонов метиленовой группы заместителя в положении 2 пиразола при 4.82-5.36 м.д. и синглета протонов NH амидной группы при 8.21-9.13 м.д. (у соединений 2д,ж,з этот сигнал накладывается на мультиплет ароматических протонов).

Форма Б характеризуется наличием синглета протонов метиленовой группы заместителя при 5.33-5.36 м.д. и уширенного сигнала протона -NH=C- тиадиазольного гетероцикла, вовлеченного во ВВС, при 12.45-13.05 м.д., т.е. данные сигналы прописываются в более слабом поле при сравнении формой А.

Таутомерное равновесие этих форм зависит от природы растворителя, а также от характера заместителя в арильном и гетерильном фрагментах молекулы. Так при снятии спектров ЯМР¹Н соединений 2г,д в разных растворителях установлено, что при введении заместителя в арильный фрагмент наблюдаются обе формы с преобладанием формы Б в ДМСО-d₆ и и формы А в СDCl₃, в то время как отсутствие заместителя способствует их 100% содержанию в соответствующем растворителе.

При анализе спектров соединений 2в-з, снятых в ДМСО-d₆, выявлено, что количественное содержание форм также определяется наличием заместителя в арильном фрагменте. В частности, соединения 2б,г,е существуют в форме Б (100%), в то время как их замещенные аналоги 2в,д,ж,з существуют в виде равновесных форм А:Б (43-62%: 3857%), количественное содержание которых определяется, в свою очередь, строением гетероциклического фрагмента.

Механизм образования соединений 2а-з, по видимому, включает первоначальную атаку первичной аминогруппы замещенного гидразина на карбонильную группу С²=О субстрата. Образующийся при этом карбиноламин (И₁) элиминирует воду и превращается в енгидразин (И₂), который циклизуется в пиразол за счет внутримолекулярной атаки вторичной аминогруппы гидразина на карбонильную группу С⁴=О субстрата по следующей схеме [Пулина 2005: 415]:

CONH Ht

NH NHCH₂COOEt

И₁

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Антимикробная активность изучена по отношению к эталонным штаммам St. aureus АТТСС 25922 и E.сoli ATTCC 653811 стандартным методом двукратных серийных разведений. Установлено, что соединения 2а-з оказывают слабое бактериостатическое действие на уровне этакридина и не превышающее активность диоксидина. Анальгетическая активность (АА) определена на белых мышах по методу термического раздражения, исследуемые вещества вводили перорально в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2 % крахмальном растворе. Обнаружено, что выраженной АА обладает соединение 2ж, не уступающей по активности анальгину. Противовоспалительная активность (ПВА) изучена на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением 0,1 мл 1 % водного раствора коррагенина в заднюю лапу крыс. Предварительное изучение ПВА некоторых производных 2 показало, что соединения 2г,д,ж приближаются по силе действия к ортофену. Изучение острой токсичности соединения 2ж показало, что его LD₅₀ составляет 1000 мг/кг. Это позволяет отнести его к низкотоксичным соединениям, что, по-видимому, связано с расщеплением в организме на пировиноградную и бензойную кислоты, являющиеся метаболитами нормального обмена веществ.

Таким образом, дальнейшие исследования синтеза и биологической активности Nгетериламидов 3-арил-2-этоксикарбонилметил-2,3-дигидропиразол-5-карбоновой кислоты является перспективным.

Список литературы

1. Игидов, Н. М. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. Синтез и фармакологическая активность некоторых амидов ароил- и пивалоилпировиноградных кислот / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, А.В. Милютин, Е.С. Березина, Г.А. Шавкунова и др. // Хим.-фарм. журн. Вып. 11. 1996. - С. 21 - 25.

2. Андрейчиков, Ю. С. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных и 5ароилпиразол-3-карбоновых кислот / Ю.С. Андрейчиков, А.В. Милютин, И.В. Крылова, Р.Ф. Сараева, Е.В. Дормидонтова, Л.П. Дровосекова, Ф.Я. Назметдинов, В.Э. Колла // Хим.-фарм. журн. 1990. Т. 24. №7. - С. 33 - 35.

3. Пулина, Н. А. Взаимодействие гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с хлоридами двухвалентных металлов / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, П.А. Мокин // Башкирский химический журнал. 2007. № 3. Т. 14. - С. 52 - 56.

4. Пулина, Н. А. Синтез биологически активных производных пиразол-5-карбоновой кислоты на основе эфиров и амидов ароилпировиноградных кислот / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, П.А. Мокин, Н.В. Кутковая

5. // Здоровье и образование в XXI веке: Материалы VI международной научно-практ. конф. М: РУДН, 2005. - С. 415.

Размещено на Allbest.ru