Цитокиновый спектр сыворотки крови в процессе развития неоплазмы

Размещено на http://www.allbest.ru/

ЦИТОКИНОВЫЙ СПЕКТР СЫВОРОТКИ КРОВИ В ПРОЦЕССЕ РАЗВИТИЯ НЕОПЛАЗМЫ

Антонеева И.И.

Ульяновский государственный университет

Общими биологическими свойствами большинства цитокинов являются контроль за дифференцировкой и пролиферацией клеток, а также участие в межклеточных взаимодействиях. Нарушение баланса в системе цитокинов - важный компонент в механизме развития многих патологических процессов. При этом крайне сложно решить, приводит нарушение этого баланса к развитию патологии или является ее следствием.

Опухолевый процесс предполагает параллельное существование двух систем. При этом с цитокинами взаимодействуют не только клетки, обеспечивающие гомеостаз в организме, но и неоплазма.

Распознавание оухолевых антигенов (АГ), активация антигенпрезентирующих клеток к развивающейся неоплазме, генерация цитотоксических клеток и, наконец, индукция апоптоза опухолевых клеток - на всех этих этапах иммунологического ответа организма на опухолевые АГ участвуют цитокины [Romagnani S. 1994: 13, Thiounn N. et al. 1997: 16].

При развитии неоплазмы изменения в системе цитокинов могут быть количественными и качественными и выражаться дисбалансом продукции цитокинов ТН-1 и ТН-2 - лимфоцитами. При различных злокачественных новообразованиях показано повышение уровня цитокинов, продуцируемых ТН-2, и снижение цитокинов ТН-1 в динамике опухолевого роста [Ghosh P. 1995: 9].

Целью исследования было изучение динамики уровня ИЛ-1, ФНО-б и ИНФ-г в крови больных раком яичников (РЯ) на различных клинических стадиях заболевания. Материал и методы

В плазме крови 48 здоровых женщин-доноров и 92 первичных больных РЯ, находящихся на I - IV клинической стадии заболевания (по FIGO) методом ИФА с использованием наборов фирмы «Цитокин» (С.-Петербург) определяли уровень ИЛ-1в, ФНО-б и ИФН-г. Чувствительность использованных тест-систем составила 10 пг/мл для ИЛ-1в, 5 пг/мл для ФНО-б и 30 пг/мл - для ИФН-г.

Обработку материалов проводили с использованием методов вариационной статистики.

Результаты и обсуждение

Анализ динамики содержания основных провоспалительных цитокинов ИЛ-1в и ФНО-б в плазме крови позволили установить существенное и достоверное повышение их уровня у больных РЯ по сравнению со здоровыми (рис.1).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФНО-б Размещено на http://www.allbest.ru/

ИЛ-1в Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок. 1. Уровни ФНО-б, ИЛ-1в и ИФН-г у больных РЯ на различных клинических стадиях заболевания

ИЛ-1, до 1979 года известный как лимфоцит-активирующий фактор, продуцируется мононуклеарными фагоцитами, дендритными клетками, эндотелиоцитами, ТН-1лимфоцитами. Провоспалительные свойства ИЛ-1в выражены настолько, что он считается лидирующим цитокином воспаления [Dinarello C.A. 1998: 7]. Однако, участие в воспалении - только один аспект его действия. Благодаря способности активировать антигенпрезентирующие клетки и CD4-лимфоциты, влиять на дифференцировку Т- и Влимфоцитов, способности активировать Т-киллеры и НК, ИЛ-1в является активным участником в регуляции иммунологического гомеостаза. Уровень ИЛ-1в в плазме крови доноров колеблется от 0 до 50 пг/мл и выявляется у 37,8% обследуемых.

ИЛ-1 относится к числу цитокинов, достаточно часто продуцируемых различными опухолевыми клетками, которые могут также экспрессировать их матричные РНК и соответствующие рецепторы. Такой способностью обладают и раковые клетки яичника. Изучение клеток пяти различных линий РЯ и опухолевых клеток больных показало, что все они постоянно продуцируют ИЛ-1б или ИЛ-1в и экспрессируют мРНК этих цитокинов [Mohanraj B. et al. 1992: 11]. Существенно, что если мРНК ИЛ-6 экспрессировали как нормальные, так и трансформированные клетки, то мРНК ИЛ-1б и ИЛ-1в - только злокачественные. Авторы полагают, что, возможно, ИЛ-1 включается в механизмы регуляции пролиферации опухолевых клеток.

В результате проведенных исследований нами установлено, что уровень ИЛ-1в достоверно и существенно возрастает уже на I-ой клинической стадии заболевания и остается стабильно высоким на всех этапах (рис.1).

Фактор некроза опухоли (ФНО) получил название благодаря способности лизировать опухолевые клетки. Известно ФНО-б и ФНО-в. Основным источником ФНО-б являются мононуклеарные фагоциты, Т-лимфоциты, НК и тучные клетки. Нормальный тимус - единственный орган, в котором ФНО экспрессируется конституитивно, причем в тимоцитах, что свидетельствует о его роли в содержании последних [Giroir B.P., Brown T., Beutler B. 1992: 10].

В патологических условиях ФНО совместно с глюкокортикоидами действует как медиатор апоптоза и инволюции тимуса [Cho X., Adamson L.K., Greenhalgh D.G. 2001: 6].

Рецепторы для ФНО-б представлены двумя типами на поверхности почти всех клеточных популяций. Поскольку ФНО-б синтезируется в очень больших количествах, он легко растворяет свои же рецепторы.

Растворимые рецепторы блокируют мембранные рецепторы, подавляя этим их связывание с цитокином. ФНО-б является медиатором естественного и приобретенного иммунитета: увеличивает продукцию цитотоксических Лф и их пролиферацию; усиливает рост и созревание В-Лф; активирует естественные и лимфокинактивированные киллеры [Bevilacgua M. P. 1993: 5, Beutler B. 1993: 4].

Продуцировать ФНО-б способны многие опухолевые клетки, в том числе и клетка РЯ [Naylor M. S. et al. 1990: 12].

Нами установлено, что уровень ФНО-б резко возрастает на III клинической стадии заболевания как по сравнению со здоровыми, так и по сравнению с предыдущими стадиями и несколько снижается на IV клинической стадии (рис. 1 ). Согласно данным литературы [Sebatini M. et al. 1990: 14, Stovroff M.C. et al. 1989: 15] при росте опухоли уровень ФНО в крови также может повышаться как за счет его продукции опухолевыми клетками, так и в результате усиленного выделения [Aleeva D.G. et al. 1994: 3, Yamazaki M., Okutomi T. 1983: 17].

ИФН представляют одну из самых быстро реагирующих систем иммунологической защиты. Иммуномодулирующие свойства наиболее изучены у ИФН-г (ИФН типа II). Продуцируется он, в основном, Т-хелперами после антигенной активации, и НK. ИФН-г - плейотропный цитокин, влияющий на дифференцировку Т- и В- Лф, стимулирующий цитотоксическую активность Нк, Нф, фагоцитарную активность макрофагов ИФН-г также индуцирует экспрессию антигенов гистосовместимости класса I и II на поверхности не только Лф, но и миелоцитов и опухолевых клеток [Farrar M.A., Schreiber R.I. 1993: 8]. Данные литературы относительно уровня ИФН-г в сыворотке крови больных РЯ свидетельствуют, что он возрастает при наличии опухолей: самый низкий уровень у здоровых женщин, самый высокий - у больных со злокачественными опухолями яичников [Сорокин А.М. с соавт. 1988: 2].

Нами также установлено увеличение ФНО-г при прогрессирование РЯ. Уровень цитокина незначительно возрастает уже на I-II-ой клинической стадиях заболевания; резко увеличивается на III-ей стадии и несколько снижается на IV стадии.

Таким образом, полученные данные, видимо, подтверждают существующее мнение о том, что в условиях роста опухоли развивается цитокиновая дисрегуляция, которая может проявляться на различных уровнях: 1) изменение синтеза и секреции интерлекинов традиционными клетками - продуцентами под влиянием роста опухоли; 2) появление ингибиторов продукции ИЛ; 3) изменение поверхности мембран иммунокомпетентных клеток с нарушением экспрессии рецепторов ИЛ и появление дефектных генов; 4) появление растворимых форм рецепторов ИЛ, большинство из которых - активные ингибиторы функций клеток иммунологической системы; 5) появление ингибиторов продукции активности ИЛ.

Анализ данных литературы позволяет заключить, что в результате взаимодействия цитокинов с опухолевыми клетками может усиливаться рост последних. По мнению Н.М. Бережной [Бережная Н.М., Чехун В.Ф. 2000: 1] при этом возможны такие формы взаимодействия, как: 1) аутокринная регуляция роста, основу которой составляет способность опухолевых клеток продуцировать определенный ИЛ и одновременно экспррессировать его рецептор; 2) паракринная регуляция - экспрессия опухолевыми клетками рецепторов к ИЛ, в результате чего они приобретают способность использовать ИЛ, которые продуцируются клетками микроокружения; 3) системная регуляция - возможность поступления ИЛ из кровеносных сосудов в случае их 15 избыточной продукции. Рассматривая возможность нарушения регуляции, на уровне ИЛ, следует иметь ввиду, что они также могут моделировать продукцию и экспрессию протеинов, которые способствуют ускользанию опухоли из-под иммунологического контроля.

цитокин рак яичник опухоль

Список литературы

Бережная Н. М., Чехун В. Ф. Система интерлекинов и рак. Киев, 2000. 224 с.

Сорокин А. М., Моисеева Н. Б., Чередеев А. Н., Фролова И. С. Система интерферон - естественные клетки-киллеры у больных с опухолями яичников. // Акушерство и гинекология. - 1988. №5. - С. 23-27. Alleva D. G., Burger C. J., Elgert K. D. Tumor-induced regulation of suppressor macrophage nitric oxide and TNF-alpha production. Role of tumor-derived IL-10, TGF-beta, and prostaglandin E2 // J Immunol. 1994 Aug 15; 153(4): 1674-86.

Beutler B. Endotoxin, tumor necrosis factor, and related mediators: new approaches to shock. // New Horiz. 1993. Feb. - 1(1): 3-12.

Bevilacqua M. P. Endothelial-leukocyte adhesion molecules // Annu Rev Immunol. 1993. - 11: 767-804. Cho K., Adamson L.K., Greenhalgh D.G. Parallel self-induction of TNF-alpha and apoptosis in the thymus of mice after burn injury // J. Surg. Res. 2001. Jun 1. - 98(1): 9-15.

Dinarello C. A. Interleukin-1? Interleukin-1 receptors and interleukin-1 antagonist. Int. Rev. Immunol. 1998. - 16(5-6):457-99.

Farrar M. A., Schreiber R. D. The molecular cell biology of interferon-gamma and its receptor // Annu. Rev. Immunol. 1993. - 11: 571-611.

Ghosh P., Komschlies K., Cippitelli M., Longo D., Subleski J. Gradual loss of T-helper I population in spleen of mice during progressive tumor growth // J. Natl. Canc. Inst. 1995. - 87: 1478-83.

Giroir B. P., Brown T., Beutler B. Constitutive synthesis of tumor necrosis factor in the thymus // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1992., Jun 1. - 89(11):4864-8.

Mohanraj B., Olson M., Moradi M. Human ovarian epithelial cancer cells cultured in vitro express both IL-1a and b genes // Cancer Res. - 1992. - Vol. 52. - P. 2248-52.

Naylor M. S., Malik S. T., Stamp G. W., Jobling T., Balkwill F. R. In situ detection of tumour necrosis factor in human ovarian cancer specimens // Eur. J. Cancer. 1990. - 26(10): 1027-30.

Romagnani S. Human TH1 - TH2 subsets: «Eppur si muove»! // Eur. Cyt. Network. 1994. - 5(1): 7-12. Sabatini M., Yates A. J., Garrett I. R., Chavez J., Dunn J. F., Bonewald L., Mundy G. R. Increased production of tumor necrosis factor by normal immune cells in a model of the humoral hypercalcemia of malignancy // Lab Invest. 1990, Nov. - 63(5): 676-82.

Stovroff M. C., Fraker D. L., Travis W. D., Norton J. A. Altered macrophage activity and tumor necrosis factor: tumor necrosis and host cachexia // J Surg Res. 1989, May. - 46(5): 462-9.

Thiounn N., Pages S., Flam T., Tartour E., Mosseri V. IL-6 is a survival prognostic factor in renal cell carcinoma // Immunol. Lett. 1997. - 58: 121-4.

Yamazaki M., Okutomi T. Augmentation of release of cytotoxin from murine bone marrow and peritoneal macrophages by tumor transplantation // Cancer Res. 1989, Jan 15. - 49(2):352-6.

Размещено на Allbest.ru