О некоторых примерах "рационального" создания физиологически активных веществ

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова

О некоторых примерах «рационального» создания физиологически активных веществ Работы выполнены при финансовой поддержке грантов РФФИ (проекты № 07-03-12110-офи_а; № 06-03-32843a, № 08-03-00929), грантов НШ и ОХНМ РАН.

Зефирова О. Н.

Процесс поиска физиологически активных веществ (ФАВ) в настоящее время включает в себя значительную долю «рациональности». Эта рациональность подразумевает использование для создания ФАВ методов компьютерного молекулярного моделирования, учет эмпирических закономерностей структура-активность или применение различных приемов модификации структуры для оптимизации ее свойств. К таким приемам относятся, в частности, биоизостерическая замена атомов или группировок, ограничение конформационной подвижности молекул, создание пролекарств и двойных лекарств. В последние годы на химическом факультете МГУ имени М.В. Ломоносова проводятся работы по использованию перечисленных приемов для дизайна ФАВ.

В рамках этих исследований была проведена серия работ по созданию потенциальных биоизостерических аналогов известного противоракового препарата таксола с очень «упрощенной» структурой.

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

Таксол 1

Действие таксола основано на его способности вызывать неконтролируемую полимеризацию белка тубулина до стабильных микротрубочек (и блокировать, таким образом, клеточное деление). Дизайн структурно более простых аналогов таксола является важной задачей и вызван необходимостью получения этого соединения из природных источников.

При создании соответствующих структур мы базировались на гипотезе о том, что основная функция полициклического скелета таксола состоит в обеспечении определенного пространственного расположения важных для связывания с тубулином заместителей. В таком случае полициклический скелет, в принципе, может быть заменен структурно «более простым» фрагментом, в качестве которого мы предложили адамантановый или бицикло[3.3.1]нонановый каркасы (модель 1) [Зефирова 2002: 3; Аверина 2002: 1]. Мы осуществили синтез ряда структур, соответствующих модели 1. Все они проявили цитотоксичность в микромолярном интервале концентраций и оказались способными вызывать небольшую агрегацию тубулина, но не полимеризацию его до микротрубочек [Zefirova 2008: 8]. Поскольку причиной этого может быть малый размер и недостаточная «жесткость» молекулы, мы сделали попытку присоединить полученные структуры к известному аффинному лиганду тубулина, создав потенциальное ФАВ двойного действия.

Одно соединение (общая модель 2) проявило очень высокую аффинность к тубулину и цитотоксичность [Zefirova 2008: 7].

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

Другая серия наших исследований по рациональному созданию ФАВ посвящена синтезу потенциальных аналогов природного гормона мелатонина (N-ацетил-5-метокситриптамина). Такие соединения могут быть потенциальными «хронобиотиками», то есть соединениями, регулирующими время суточных («циркадных») ритмов. Двумя основными приемами создания химических соединений, воздействующих на мелатониновые рецепторы, являются введение заместителей в положение 2 молекулы мелатонина и ограничение конформационной подвижности боковой цепи мелатониновой структуры. В рамках рассматриваемой работы нами разрабатывается идея об объединении двух этих приемов и создании оригинального структурного класса потенциальных «конформационно ограниченных» аналогов мелатонина на основе индольных производных, конденсированных с замещенными бициклическими каркасами (общая формула 3).

мелатонин противораковый таксол

NHCOCH3 NHCOCH3

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

H Мелатонин H 3

На данном этапе нами полностью реализованы многостадийные схемы синтеза соединений типа 3 с бицикло[3.3.1]нонановым (n=m=1) и бицикло[3.2.1]октановым (n=1, m=0) каркасами [Баранова 2007: 2; Zefirova 2007: 9]. Активность этих соединений изучается в настоящее время.

Ряд исследований был проведен нами в рамках программы по созданию эффективных ингибиторов фермента NO-синтазы (NOS) как потенциальных антигипотензивных средств и радиопротекторов. Этот фермент, существующий в организме человека в виде трех изоформ, регулирует выработку нейромедиатора оксида азота (NO). Известным ингибитором NOS является 2-амино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазин (4), для которого в экспериментах in vivo было продемонстрировано кратковременное антигипотензивное и радиопротекторное действие. С целью увеличения продолжительности этого действия мы попытались создать более липофильные производные тиазина 4. Сначала мы синтезировали его аналог с дополнительным циклогексановым фрагментом (соединение 5), поскольку, согласно данным компьютерного моделирования, возможна такая ориентация спиро-тиазина 5 в каталитическом центре фермента, при которой его связывание оказывается очень эффективным.

O

NH2 NH2 NH CРазмещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

R

NNN

4 5 6

Однако, тестирование полученного 2-амино-1-тиа-3-аза-спиро[5.5]додец-2-ена (5) радиометрическим методом in vitro по отношению к двум изоформам NOS (индуцибельной и нейрональной) показало, что это соединение проявляет меньшую ингибирующую активность, чем тиазин 4 (рис. 1) [Левцова 2007: 4].

Рис. 1. Зависимости активности изоформ NO-синтазы от концентрации тестируемого соединения 5 и базового тиазина 4

Поэтому с целью увеличения продолжительности антигипотензивного действия базового тиазина 4 мы предложили синтезировать такие его липофильные аналоги, которые могли бы выступать в качестве пролекарств (т.е. соединений, претерпевающих биотрансформацию перед тем как произвести фармакологический эффект, и неактивных или малоактивных до биотрансформации). Нами был синтезирован ряд N-ацильных производных тиазина 4 со структурно разнообразными заместителями (общая формула 6).

Все синтезированные соединения, как и ожидалось, оказались малоактивными in vitro, но в экспериментах ex vivo по оценке их влияния на выработку оксида азота (NO) в печени мышей, некоторые ацильные производные (например, 6, R=CH3, Ph) показали такой же эффект, как и базовый тиазин (ED50 = 3 мкмоль/кг) [Трофимова 2008: 6]. Исследование антигипотензивной активности этих соединений, проведенное in vivo на крысах, в том числе и на модели септического шока, показало, что антигипотензивный эффект структуры 6, R=CH3 приблизительно вдвое более длителен по сравнению с таковым для тиазина 4. То есть, производное 6, R=CH3 действительно оказалось эффективным (и нетоксичным) пролекарством базового тиазина, и стало предметом патентной заявки в качестве потенциального антигипотензивного средства [Мандругин 2007: 5].

Итак, представленные примеры показывают, что рациональные подходы могут быть с успехом использованы для создания соединений с заданной физиологической активностью.

Список литературы

Аверина Н. В., Лапина Т. В., Зефирова О. Н. Синтезы веществ с потенциальной противоопухолевой активностью. II.

Синтез 1-ацетамино-4-оксагомоадамантан-5-она с помощью реакции Риттера //Вестн. Моск. ун-та. Серия 2. Химия. - 2002. - Т. 43. - № 4. - С. 244-246.

Баранова Т. Ю., Зефирова О. Н., Аверина Н. В., Боярских В. В., Борисова Г. С. , Зык Н. В. , Зефиров Н. С. Синтетические подходы к созданию производных индола, конденсированных с бицикло[3.3.1]нонановым каркасом // ЖОрХ. - 2007. - Т. 43. - № 8. - С. 1201-1206.

Зефирова О. Н., Селюнина Е. В., Аверина Н. В., Зык Н. В., Зефиров Н. С. Синтетические подходы к созданию физиологически активных полициклических соединений. I. Синтез 1,4-дизамещенных адамантанов с аминокислотным фрагментом // ЖОрХ. - 2002. - Т. 38. - № 8. - С. 1176-1180.

Левцова A. А., Чупахин В. В., Прошин А. Н., Пушин А. Н., Трофимова Т. П., Зефирова О. Н. Создание потенциальных ингибиторов синтазы оксида азота на основе производных 2-амино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазина // Вестн. Моск. ун-та. Серия 2. Химия. - 2007. - Т. 48. - № 5. - С. 299-301.

Мандругин А. А., Проскуряков С. Я., Трофимова Т. П., Зефиров Н. С. , Верховский Ю. Г., Зефирова О. Н. , Федосеев В. М. Антигипотензивное средство. Патент РФ №20071049993/15(005391) от 09.02.2007.

Размещено на Allbest.ru