Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1

В группах пациентов с СД типа 1 с диабетической полинейропатией («ДПН+») и без этого осложнения («ДПН-») были определены частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера Val762Ala гена ADPRT1. Сравнительный анализ выявил достоверные различия частот аллелей и генотипов данного полиморфного маркера в этих группах. Частоты аллелей полиморфного маркера Val762Ala в группах «ДПН+» и «ДПН-» были следующими: аллель Val - 0,820 и 0,934, аллель Ala - 0,180 и 0,066 соответственно. Частоты генотипов: в группе «ДПН+»: Val/Val - 0,740, Val/Ala - 0,160, Ala/Ala - 0,100; в группе «ДПН-»: Val/Val - 0,876, Val/Ala - 0,115, Ala/Ala - 0,009 (табл. 10).

Таблица 10. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Val762Ala гена ADPRT1 в группах больных сахарным диабетом (СД) типа 1 с наличием («ДПН+») и отсутствием («ДПН-») диабетической полинейропатии

Носители аллеля Val и генотипа Val/Val имели пониженный риск развития ДПН (OR = 0,32 и 0,40, соответственно; p = 0,0005 и 0,014, соответственно), в то время как носители аллеля Ala и генотипа Ala/Ala имели повышенный риск развития ДПН (OR = 3,09 и 12,44, соответственно; p = 0,0005 и 0,0034, соответственно). Аминокислотный полиморфизм Val762Ala расположен в каталитическом домене PARP1. Возможно, изоферменты, содержащие в положении 762 остатки Ala или Val, имеют разные удельные активности, что приводит и к разным скоростям синтеза поли-АДФ-рибозных цепей.

В группах пациентов с СД типа 1 с диабетической полинейропатией («ДПН+») и без этого осложнения («ДПН-») были определены частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера Leu54Phe гена ADPRT1. В обеих группах наибольшая частота была у аллеля Phe (0,655 в группе «ДПН+» и 0,535 в группе «ДПН?»). Наиболее распространенным генотипом были гомозиготы Phe/Phe. Гомозиготные генотипы Leu/Leu встречались наиболее редко - их доля в группах больных СД типа 1 с наличием («ДПН+») и отсутствием («ДПН?») диабетической полинейропатии составила 0,150 и 0,301, соответственно. Гетерозиготные генотипы Leu/Phe встречались с частотой 0,390 и 0,327, соответственно (табл. 11).

Таблица 11. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Leu54Phe гена PARP в группах больных сахарным диабетом (СД) типа 1 с наличием («ДПН+») и отсутствием («ДПН-») диабетической полинейропатии

Носители аллеля Leu и генотипа Leu/Leu имели пониженный риск развития ДПН (OR = 0,61 и 0,41, соответственно; p = 0,0136 и 0,0095, соответственно), в то время как носители аллеля Phe имели повышенный риск развития ДПН (OR = 1,65; p = 0,0136), так же как и носители генотипа Phe/Phe (OR = 1,44; р = 0,211). Можно предположить, что данный полиморфизм влияет на эффективность распознавания белком PARP1 разрывов ДНК.

Таким образом, нам удалось показать, что два полиморфных маркера гена ADPRT1 ассоциированы с развитием ДПН при СД типа 1 в русской популяции г. Москвы. Первый из этих маркеров, аминокислотный полиморфный маркер Val762Ala, расположен в каталитическом домене PARP1 и, возможно, носительство определенных аллелей этого маркера коррелирует с уровнем синтеза поли-АДФ-рибозных цепей. Второй из этих маркеров, аминокислотный полиморфный маркер Leu54Phe, расположен в первом из «цинковых пальцев» домена белка PARP1, взаимодействующего с двухцепочечными разрывами в ДНК. Можно предположить, что данный полиморфизм влияет на эффективность распознавания белком PARP1 разрывов ДНК.

Выводы

1. Изучено распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров Pro72Arg и C(-594)CC гена TP53, T(-786)C гена NOS3, G4077A гена GPX3, С825T гена GNB3, G(-25)A гена ANT1, G(-605)T гена PEO1, T(-365)C гена POLG1, Val762Ala и Leu54Phe гена ADPRT1 с ДПН при СД типа 1 у русских пациентов, проживающих в г. Москве.

2. Для полиморфных маркеров C(-594)CC гена TP53, T(-786)C гена NOS3, G4077A гена GPX3, G(-25)A гена ANT1, G(-605)T гена PEO1 показано отсутствие ассоциации с ДПН при СД типа 1 у русских пациентов г. Москвы.

3. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Pro72Arg гена TP53 с развитием ДПН при СД типа 1 у русских пациентов г. Москвы. Носители аллеля Arg имеют повышенный риск развития ДПН при СД типа 1 и генотипа Arg/Arg. Аллель Pro, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития ДПН при СД типа 1.

4. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с развитием ДПН при СД типа 1 у русских пациентов г. Москвы. Риск развития патологии связан с носительством аллеля T. Аллель C, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития ДПН при СД типа 1.

5. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера T(-365)C гена POLG1 с развитием ДПН при СД типа 1 у русских пациентов г. Москвы. Риск развития патологии оказался связан с носительством аллеля С. Аллель Т, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития ДПН при СД типа 1.

6. Показана ассоциация полиморфных маркеров Val762Ala и Leu54Phe гена ADPRT1 с развитием ДПН при СД типа 1 у русских пациентов г. Москвы. В случае полиморфного маркера Val762Ala носители аллеля Val и генотипа Val/Val имели пониженный риск развития ДПН, в то время как носители аллеля Ala и генотипа Ala/Ala имели повышенный риск развития ДПН. В случае полиморфного маркера Leu54Phe носители аллеля Leu и генотипа Leu/Leu имели пониженный риск развития ДПН, в то время как носители аллеля Phe имели повышенный риск развития ДПН.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Спицина, Е.В., Якунина, Н.Ю., Чудакова, Д.А., Никитин, А.Г., Светлова, Г.Н., Солуянова, Т.Н., Строков, И.А., Носиков, В.В. (2007) Ассоциация полиморфных маркеров Pro72Arg и C(-594)CC гена TP53 с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1 в русской популяции г. Москвы. Молекулярная биология, 41(6), 989-993.

2. Spitsina, E.V., Yakunina, N.Yu., Chudakova, D.A., Nikitin, A.G., Svetlova, G.N., Soluyanova, T.N., Strokov, I.A., Nosikov, V.V. Association of polymorphous markers Pro72Arg and C(-594)CC of TP53 gene with diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes mellitus living in Moscow. Abstracts of the conference for young scientists, PhD students and students on molecular biology and genetics, dedicated to 120^th anniversary of M.I.Vavilov, p. 190, Kyiv, Ukraine (September 20 - 22, 2007).

3. Nosikov, V.V., Strokov, I.A., Nikitin, A.G., Spitsina, E.V., Tritschler, H._J. Poly (ADP-ribose) polymerase-1 gene (PARP1) contributes to the genetic predisposition to diabetic polyneuropathy in Russian patients with type 1 diabetes. Abstracts of the 41th Annual Meeting of European Association for the Study of Diabetes, p.A357 (Abstract N 984), Athens, Greece (September 10 - 15, 2005). Diabetologia, 48 [Suppl. 1], p.A357.

4. Nosikov, V.V., Strokov, I.A., Spitsina, E.V., Svetlova, G.N., Nikitin, A.G., Kuraeva, T.L. Association of cell cycle control gene TP53 and DNA repair genes (POLG and PEO1) with diabetic polyneuropathy in Russian patients with type 1 diabetes. Abstracts of the 16^th Annual Scientific Meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD (NEURODIAB), p.57 (Abstract P4), Ystad, Sweden (September 10 - 13, 2006).

5. Строков, И.А., Никитин, А.Г., Спицина, Е.В., Светлова, Г.Н., Кураева, Т.Л., Якунина, Н.Ю., Носиков, В.В. Генетическая предрасположенность к диабетической полинейропатии при сахарном диабете типа 1. Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов “Высокие медицинские технологии в эндокринологии”, стр. 50, Москва, Россия (30 октября - 2 ноября 2006 г.).

6. Spitsina, E.V., Yakunina, N.Yu., Chudakova, D.A., Nikitin, A.G., Svetlova, G.N., Soluyanova, T.N., Strokov, I.A., Nosikov, V.V. Association of polymorphous markers Pro72Arg and C(-594)CC of TP53 gene with diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes mellitus living in Moscow. Abstracts of the Conference for young scientists, PhD students and students on molecular biology and genetics, dedicated to 120^th anniversary of M.I. Vavilov, p. 190, Kyiv, Ukraine (September 20 - 22, 2007).

Размещено на Allbest.ru