Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Одной из наиболее важных нерешенных проблем современной кардиологии является проблема внезапной сердечной смерти (ВСС) у лиц молодого возраста (Школьникова М.А., 2006, 2008; Бокерия Л.А., 2004). В возрасте до 35 лет частота ВСС составляет около 1:100000, при этом у лиц, занимающихся спортом высоких достижений, риск повышается более чем в 2 раза (С. Basso и соавт., 2001). Согласно данным C.Antzelevich (2001) на долю ВСС приходится 19% от всех случаев внезапной смерти у детей в возрасте от 1 до 13 лет и более 30% - у детей старшего возраста. При этом 10% случаев ВСС в молодом возрасте развивается у лиц, не имеющих структурных изменений со стороны сердца (D. Corrado и соавт., 2001). Согласно современным данным большинство случаев внезапной смерти в молодом возрасте обусловлено злокачественными желудочковыми аритмиями, в качестве причины которых все чаще диагностируются первичные электрические заболевания сердца, в том числе врожденный синдром удлиненного интервала QT.

Синдром удлиненного интервала QT (СУИQT) является наследственным заболеванием с высоким риском ВСС, характеризующимся удлинением интервала QT на ЭКГ, приступами потери сознания на фоне эпизодов жизнеугрожающих желудочковых аритмий, наиболее часто - желудочковой тахикардией типа «пируэт». В ряде случаев, первым проявлением синдрома может служить ВСС. Частота синдрома по разным данным составляет от 1:2000 до 1:3000 (Schwartz P., 2006, 2008). Тяжесть этой наследственной патологии обусловлена жизнеугрожающими аритмиями и высокой летальностью, которая в отсутствие лечения достигает 40-70% в течение первого года после клинической манифестации (Schwartz P., 1985).

Клинически выявляют два основных варианта синдрома: наиболее распространенный в популяции синдром Романо-Уорда с аутосомно-доминантным типом наследования и синдром Джервелла-Ланге-Нильсена с аутосомно-рецессивным. С момента первого исследования, доказавшего генетическую природу синдрома в 1997 году, выявлено более 400 мутаций в 10 генах, ответственных за развитие синдрома, проявляющихся нарушением функции сердечных ионных каналов. При этом до настоящего времени в большинстве стран мутации в известных генах выявляются только у 50-75% пробандов (Crotti L. и соавт., 2008), что диктует необходимость дальнейшего изучения генетических механизмов заболевания.

Установлено, что клинические проявления заболевания и эффективность лечения больных зависят от конкретного молекулярно-генетического варианта синдрома (Priori S., 2004). До 80% случаев СУИQT обусловлены тремя основными молекулярно-генетическими вариантами, клинико-электрофизиологическая диагностика которых до настоящего времени недостаточно разработана. Степень поражения ионных каналов, а, следовательно, выраженность нарушения функции сердечных ионных каналов зависит от вида и локализации мутации и обусловливает тяжесть заболевания (Moss A., 2010).

Несмотря на успехи, достигнутые в понимании патофизиологических механизмов развития синдрома, его клинической интерпретации, до настоящего времени не решены проблемы ранней диагностики, недостаточно изучены факторы и маркеры риска ВСС при различных молекулярно-генетических вариантах синдрома, необходима разработка более эффективных методов лечения и профилактики ВСС. Наиболее остро эти проблемы затрагивают пациентов детского возраста, так как имеются лишь единичные специальные исследования синдрома удлиненного интервала QT у детей (Школьникова М., 2001, Goldenberg I. и соавт., 2008).

Актуальными являются исследования по идентификации новых генов и мутаций, ответственных за развитие синдрома удлиненного интервала QT, выявление корреляций между молекулярно-генетическими вариантами и характером течения заболевания в детском возрасте. Для повышения эффективности первичной и вторичной профилактики ВСС у детей необходимо совершенствование системы мониторинга детей с синдромом удлиненного интервала QT на основании динамического контроля установленных и вновь выявленных факторов и маркеров риска ВСС.

Общепринятый подход к лечению синдрома удлиненного интервала QT (Moss A., 2000) в настоящее время недостаточно эффективен и заключается в назначении бета-адреноблокаторов (ББ). Необходимо на основании анализа эффективности применения новых медицинских технологий, включая имплантацию антиаритмических устройств у детей с СУИQT, разработать дифференцированную тактику медикаментозного и немедикаментозного (интервенционного и хирургического) лечения различных молекулярно-генетических вариантов синдрома с учетом специфических для каждого варианта электрофизиологических механизмов развития злокачественных желудочковых аритмий.

Цель: Разработать систему стратификации риска внезапной сердечной смерти, динамического контроля факторов риска и дифференцированную тактику антиаритмического и интервенционного лечения детей с различными молекулярно-генетическими вариантами врожденного синдрома удлиненного интервала QT

Задачи:

1. Установить распространенность врожденного синдрома удлиненного интервала QT среди детей с нарушениями ритма сердца и оценить зависимость его клинических проявлений от возраста и пола.

2. Разработать алгоритм неинвазивной диагностики молекулярно-генетических вариантов врожденного синдрома удлиненного интервала QT у детей и усовершенствовать план клинико-инструментального обследования больных с целью выявления факторов риска внезапной сердечной смерти.

3. Установить особенности сократительной функции миокарда желудочков, специфические для больных с врожденным синдромом удлиненного интервала QT и их взаимосвязь с тяжестью течения заболевания.

4. Усовершенствовать систему мониторинга больных с врожденным синдромом удлиненного интервала QT с динамическим контролем индивидуальных факторов и маркеров риска развития синкопальных состояний.

5. Разработать дифференцированную тактику ведения и оценить эффективность медикаментозных и немедикаментозных методов терапии у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала QT.

Научная новизна.

Впервые определена распространенность врожденного синдрома удлиненного интервала QT среди детей с нарушениями ритма сердца и установлена лидирующая роль данного синдрома среди показаний к имплантации кардиовертера-дефибриллятора у детей. Установлена зависимость клинического течения врожденного синдрома удлиненного интервала QT у детей от возраста.

Установлена фенотипическая экспрессия клинико-электрокардиографических проявлений синдрома удлиненного интервала QT при различных молекулярно-генетических вариантах синдрома. Характерные особенности электрической нестабильности миокарда, включая трансмуральную дисперсию реполяризации, а также различие в адаптации электрической систолы желудочков к физической нагрузке отражают специфику нарушения функции ионных каналов.

Патофизиологические механизмы синдрома удлиненного интервала QT включают аномалию электро-механического сопряжения в миокарде желудочков, степень которой достоверно ассоциируется с неблагоприятным прогнозом.

Впервые установлено, что наиболее значимыми маркерами риска рецидивов синкопе у детей с синдромом удлиненного интервала QT являются: ранняя до 6-летнего возраста манифестация синкопе, рецидивирующие синкопальные состояния в анамнезе, увеличенная трансмуральная дисперсия реполяризации и выраженное удлинение QTc по данным автоматического анализа 24-часового ЭКГ мониторирования.

Показано, что выраженность клинико-электрокардиографических проявлений синдрома зависит от количества мутаций, что позволяет считать наличие комбинированных мутаций дополнительным немодифицируемым фактором риска синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с синдромом удлиненного интервала QT.

Разработана и научно обоснована трехэтапная схема терапии больных с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала QT, позволяющая снизить летальность с 12% до 1,5%, включающая медикаментозные и немедикаментозные методы, целесообразность применения которых обусловлена индивидуальным профилем риска больного с данным заболеванием.

Показано, что ИКД-терапия у детей с врожденным синдромом удлиненного интервала QT является безопасным и эффективным методом лечения, позволяющим предотвратить развитие ВСС у 43% детей из группы высокого риска в течение 5 лет после имплантации.

Практическая значимость.

Разработан алгоритм неинвазивной диагностики основных генетических вариантов СУИQT, основанный на их специфической фенотипической экспрессии и включающий оценку геноспецифических триггеров, морфологии зубца Т на ЭКГ, динамики реполяризации (QTc и QTpc) при физической нагрузке, особенностей де- и реполяризации миокарда желудочков по данным поверхностного картирования. Точность диагностики с применением данного алгоритма достигает 92%.

Разработан протокол эхокардиографического обследования сердца у больных с СУИQT, включающий определение соотношения электрической и механической систол желудочков, времени изоволюметрического расслабления и анализ сегментарной деформации миокарда.

Разработана шкала индивидуального риска синкопе, включающая оценку характерных клинических симптомов и семейного анамнеза, модифицируемых электрокардиографических и эхокардиографических маркеров риска, позволяющая выявить группы низкого, умеренного и высокого риска синкопе и определить тактику мониторинга больных.

Для определения показаний к имплантации кардиовертера-дефибриллятора усовершенствована и модифицирована для детского возраста шкала экстремального риска внезапной сердечной смерти, позволяющая прогнозировать риск развития фибрилляции желудочков у больных с СУИQT.

Внедрение в практику. Полученные в ходе исследования результаты внедрены в практику: Детского научно-практического центра нарушений сердечного ритма, отделении патологии сердечно-сосудистой системы ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» МЗ РФ; ГБУЗ «Тушинская детская городская больница Департамента здравоохранения города Москвы»; Аритмологического центра ГБУЗ «Детская областная клиническая больница» Тверской области; Детской городской больницы N13 имени М. Ф Филатова.

Материалы диссертации используются в учебном процессе и включены в программу последипломного образования в рамках тематического усовершенствования по специальности «Детская кардиология» на базе ФГБУ "МНИИ педиатрии и детской хирургии" МЗ РФ.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 7 международных научных конференциях и конгрессах: IХ Международный Конгресс «Кардиостим 2010» (Санкт-Петербург, 2010 г.); III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием "Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика" (Санкт-Петербург, 2011 г.); 38th International Congress on Electrocardiology (Онтарио, 2011 г.); ESC Congress 2011 (Париж, 2011 г.); XV Конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011 г.); X Международный славянский конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2012 г.); ESC Congress 2012 (Мюнхен, 2012 г.). Материалы диссертации доложены на Всероссийских Конгрессах «Детская кардиология 2010 и 2012» (Москва, 2010, 2012 гг.); IV Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2011 и 2013 гг.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, в том числе 6 статей в отечественных и 1 статья в международном рецензируемых изданиях.

Исследование выполнено в Детском научно-практическом центре нарушений сердечного ритма (руководитель - доктор медицинских наук, профессор М.А. Школьникова) на базе ФГБУ МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (директор - доктор медицинских наук, профессор А.Д. Царегородцев, главный врач - доктор медицинских наук Г. Г. Осокина).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 47 рисунками и 1 приложением. Список литературы включает 195 источников (30 отечественных и 165 зарубежных авторов).

1. Характеристика больных и методы исследования

сердечный смерть сократительный синдром

Для решения поставленных задач с мая 2003 года по декабрь 2012 года было обследовано 173 больных из 119 неродственных семей с первичным синдромом удлиненного интервала QT (59% лица мужского пола). Возраст больных на момент выявления заболевания составил 8,8±4,3 года (от 0 до 15 лет). Больные с синкопальной формой синдрома составили 57%. Диагноз установлен на основании общепринятых критериев (P. Schwartz). В зависимости от клинических проявлений больные разделялись на подгруппы с синкопальной (95 больных) и бессинкопальной (78 больных) формами СУИQT. Фенотип синдрома Романо-Уорда имели 167 больных и синдрома Джервелла-Ланге Нильсена - 6 больных (3,5%). В зависимости от молекулярно-генетического варианта заболевания больные были разделены на 4 основные подгруппы (рис. 1): I подгруппу составили 106 больных с LQT1 (69 пробандов и 37 членов их семей). В группе несколько преобладали мальчики (54%) и больные с синкопальной формой синдрома (53%). II подгруппу составили 43 больных с LQT2 (31 пробанд и 12 членов их семей). Синкопальную форму имели 63%, преобладали лица мужского пола (56%). III составили 16 больных с LQT3 (11 пробандов и 5 членов их семей). Распределение по полу в группе было равным, синкопальные состояния имели место у 38% больных. В IV подгруппу вошли 6 детей (4 девочки и 2 мальчика) с комбинированными мутациями (КМ), имеющие тяжелую синокпальную форму синдрома.

Дети с другими молекулярно-генетическими вариантами СУИQT (2 ребенка) не были включены в описанные выше подгруппы, а их клинико-электрокардиографические характеристики учитывались в анализе факторов риска и эффективности терапии.

Рисунок 1. Распределение больных с СУИQT в зависимости от фенотипических проявлений и молекулярно-генетических вариантов

Применялись клинико-анамнестический и генеалогический методы обследования, электрокардиография, 24-часовое ЭКГ мониторирование, стресс-тест, поверхностное ЭКГ картирование и молекулярно-генетический анализ.

При составлении генеалогического дерева у родственников 1 и 2 степени родства оценивалось ЭКГ и наличие приступов потери сознания и/или случаев внезапной смерти. При сборе анамнеза обращали внимание на возраст манифестации и частоту синкопе, клиническую характеристику приступов потери сознания, анализ провоцирующих факторов. Приступ потери сознания, протекавший с признаками глубокой гипоксии мозга (судороги, непроизвольное мочеиспускание, дефекация), потребовавший проведения реанимационным мероприятий определялся как внезапная остановка кровообращения.

ЭКГ регистрировалась в 12 отведениях на аппарате FCP - 4101 (Fukuda denshi inc. Япония). У пациентов получавших антиаритмическую терапию анализировались данные ЭКГ как до лечения и на фоне антиаритмической терапии. Отмечались наличие брадикардии менее 2 перцентиля, продолжительность интервалов QT и QTp (от начала зубца QT до пика зубца T), трансмуральной дисперсии реполяризации (QTd и интервал TPE - от пика до окончания зубца Т), морфология зубца Т. Коррекция интервалов QT и QTp по ЧСС проводилась с применением формулы Базетта (QTc=QT/vRR; QTрc=QTр/vRR).

Данные 24-часового ЭКГ мониторирования анализировались на системах OXFORD MEDILOG (Schiller, Швейцария), MARS (GE, США) и "КАРДИОТЕХНИКА-04-8 (M)" (Инкарт, РФ). Протокол исследования включал оценку средних значений ЧСС в дневное, ночное время; минимальной и максимальной ЧСС; морфологии зубца Т, признаков электрической нестабильности миокарда (альтернация зубца Т, желудочковые нарушения ритма). Продолжительность интервала QT исследовалась путем мануального анализа с оценкой QT и QTc на минимальной и максимальной ЧСС, а также автоматического анализа с оценкой среднего и максимального QTc, дисперсии интервала QT.

Эхокардиография выполнялась на аппарате VIVID7 Dimention (GE, США). Протокол включал измерение морфометрических и гемодинамических показателей при синхронной регистрации ЭКГ; спектральную, тканевую допплерографию, анализ деформации миокарда методом 2D speckle tracking. Протокол выполнялся совместно с врачом функциональной диагностики Детского научно-практического центра нарушений сердечного ритма, к.м.н. Верченко Е. Г. Группу эхокардиографического контроля составили 40 детей со структурно нормальным миокардом, не имеющих нарушений ритма сердца, сопоставимых по возрасту и ЧСС с основной группой.

Проба с дозированной физической нагрузкой (тредмил-тест) проводилась на беговой дорожке системы нагрузочных тестов «CardioSoft» (GE, США) с применением стандартного протокола Bruce. ЭКГ регистрировалась постоянно в течение всей пробы и в течение 5 минут в положении стоя в периоде восстановления на скорости 50 мм/с с усилением 0,1 мВ/мм. Протокол анализа ЭКГ включал оценку динамики ЧСС и интервалов QT, QTp, QTd, TPE на нагрузке. Группу контроля составили 15 здоровых детей, сопоставимых по возрасту.

Поверхностное ЭКГ картирование (ПК) проводилось с применением компьютерной системы «Cardiag-112.2» (Чехия) и при регистрации 80 отведений с поверхности грудной клетки, 12 стандартных и 3 ортогональных отведений с последующей компьютерной обработкой. По характеристиками поверхностных карт оценивались особенности распространения волн ре- и деполяризации. Исследование выполнялось совместно с зав. отделением функциональной диагностики Детского научно-практического центра нарушений сердечного ритма, к.м.н. Калинина Л. А.

Молекулярно-генетический анализ проведен 124 больным из 75 неродственных семей с клинически установленным диагнозом врожденного СУИQT. Поиск мутация осуществлялся в 13 генах ответственных за развитие синдрома. Исследование проведено в рамках утвержденного МЗ РФ договора с Департаментом кардиологии Университета Павии (Италия) и в лаборатории ДНК-диагностики ГУ Медико-генетический научный центр РАМН.

Алгоритм неинвазивной диагностики молекулярно-генетических вариантов СУИQT формировался на основании оценки геноспецифических паттернов у 43 больных с генетически подтвержденным вариантом СУИQT. Оценивались: чувствительность (Se), специфичность (Sp), положительная прогностическая значимость (ППЗ) и отрицательная прогностическая значимость (ОПЗ) разработанных диагностических паттернов. Эффективность предложенного диагностического алгоритма оценивалась с использованием показателя «диагностическая точность» в выборке из 73 больных с генетически подтвержденным СУИQT.

Математическая обработка данных проведена с применением программы “STATISTICA” (StatSoft Inc, США) и статистического пакета STATA 8.2. Сравнение клинических и электрокардиографических параметров в группах проводилось с использованием тестов Стьюдента и Манна-Уитни. Данные представлены в форме «среднее ± стандартное отклонение» (Mean±SD). Различие считалось статистически значимым при p < 0,05. Для изучения ассоциаций между факторами риска ВСС и неблагоприятными исходами (внезапная остановка кровообращения в анамнезе и/или внезапная смерть) применялись линейная регрессионная модель (методом наименьших квадратов) и логистическая модель (метод максимума правдоподобия). Для анализа взаимосвязей факторов риска ВСС с клинико-электрокардиографическими характеристиками применялись регрессионные модели пропорционального риска Кокса. Построены кривые Каплана-Майера. Регрессионный анализ выполнялся с участием руководителя Центра демографии РЭШ, к.м.н. Школьниковым В. М.

2. Результаты и обсуждение

При анализе госпитализаций за период с 2004 по 2012 годы было установлено, что доля больных с синдромом удлиненного интервала QT составляет 5% среди всех детей с нарушениями сердечного ритма, при этом доля первичных госпитализаций составляет 56%. Среди больных, оперированных по поводу нарушений ритма сердца, на долю больных с СУИQT приходится 1% и 50% среди больных с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами (ИКД).

Характеристика синкопальных состояний. У 67% детей с LQT1 и всех больных с комбинированными мутациями манифестация синкопе отмечена в возрасте до 6 лет (рис. 2), в то время как у 74% детей с LQT2 синкопе манифестировали в возрасте ? 7 лет (p > 0,001).

Рисунок 2. Распределение детей в зависимости от возраста первого синкопе

У 41% больных синкопе провоцировались одним, у 44% - двумя и у 16% - тремя триггерами. Преобладающим провоцирующим фактором были физическая нагрузка (60%) и эмоциональный стресс (48%). При этом физическая нагрузка как триггер была типична для LQT1 (чувствительность 74% и специфичность 80%), а эмоции для больных с LQT2 (чувствительность 71%; специфичность 51%). Приступы потери сознания во сне или в состоянии покоя имели место реже (7%) и регистрировались только у больных с LQT2 и LQT3. Абсолютной специфичностью обладали следующие триггеры: для больных с LQT1 плавание и/или пребывание в воде; для больных с LQT2 - резкий звук и пробуждение.

Электрокардиографические характеристики основных молекулярно-генетических вариантов СУИQT. Брадикардия менее 2 перцентиля (возрастного распределения ЧСС) в отсутствие терапии имела место у 23 детей (21%), в том числе у 12 больных с синкопальной формой синдрома. Дисперсия интервала QT (QTd) была достоверно больше у больных с синкопе (66,8±38,6) чем у больных без синкопе (43,98±29,5), р=0,003. У больных без синкопе значения интервалов на ЭКГ достоверно не изменялись при назначении бета-блокаторов (таб. 1), в то время как у больных с синкопе интервал QTc был достоверно больше до назначения этих препаратов.

Таблица 1. Значения интервалов QT, QTp, TPE и их производных у детей с синкопальной и бессинкопальной формами СУИQT на стандартной ЭКГ до и после назначений бета-блокаторов

Примечание: I - ЭКГ до лечения; II - ЭКГ на лечении бета-блокаторами.

Больные с LQT1 по сравнению с больными LQT2 и LQT3 имели достоверно более низкие значения продолжительности QT (таб. 2). Среди больных с мономутациями QTc > 500 мс достоверно чаще встречался в группе больных с LQT2. Представленность детей с более выраженным удлинением QTc (>550 мс) в группах достоверно не различалась. У детей с КМ значения QTc на ЭКГ покоя были достоверно выше, чем у детей с мономутациями. Всех детей с КМ отличали значения QTc > 500 мс. На ЭКГ в ортостазе и после физической нагрузки, средние значения QTc во всех группах превышали 500 мс, при этом у больных с КМ QTc в ортостазе и после нагрузки был достоверно выше, чем у больных с мономутациями (таб. 2).

Таблица 2. Электрокардиографические характеристики больных с СУИQT в зависимости от молекулярно-генетического варианта.

Примечание: * - p < 0,05 при сравнении групп LQT1 и LQT2; # - p < 0,05 при сравнении групп LQT1 LQT2; § - p < 0,05 при сравнении групп LQT2 и LQT3; & - p < 0,05 при сравнении групп LQT1 и LQT3.

Наибольшие значения интервала TPE регистрировались у больных с LQT2 и КМ (таб. 2). Значение этого интервала было достоверно выше у пациентов с LQT2 в сравнении с больными с LQT1 и у больных с КМ в сравнении с больными с LQT1 (p<0,0001). Дисперсия интервала QT (QTd) была достоверно выше у больных с LQT2 и достоверно превышала таковую у детей с LQT1 и LQT3. Обращает внимание отсутствие различий в значениях QTd у больных с LQT1/LQT3 и КМ.

При 24-часовом мониторировании ЭКГ синусовая брадикардия со снижением средней суточной ЧСС на 10% от возрастной нормы регистрировалась у 27% больных. При этом резкая брадикардия со снижением средней суточной ЧСС от 10 до 20% от возрастной нормы отмечалась у 4%. Желудочковые аритмии достоверно чаще имели место у больных с LQT2 (33%), чем у больных с LQT1 (3,8%; p<0,0001). Они регистрировались на фоне синусовой тахикардии во время физической нагрузки или эмоционального стресса, что свидетельствовало о выраженной стресс-индуцируемой электрической нестабильности миокарда. Макроальтернация зубца Т регистрировалась у 5 детей (1,2%), четверо из которых имели фенотип синдрома Джервелла-Ланге-Нильсена. Альтернация зубца Т сохранялась на фоне антиаритмической терапии. Больные с синкопальной формой СУИQT демонстрировали достоверно большие значения максимальной продолжительности интервала QTс (566,2±45мс против 550,2±37 мс у больных без синкопе, р<0,05) по данным автоматического анализа. У них достоверно выше были значения QTc на максимальной ЧСС (525,4±54 мс против 493,3±46 мс; р<0,05).

Таким образом, больные с синкопальной формой СУИQT характеризуются большей продолжительностью интервала QTc как по данным стандартной ЭКГ, так и по данным 24 часового мониторирования ЭКГ. При этом антиаритмическая терапия ББ не влияет на продолжительность QT. Трансмуральная дисперсия реполяризации была достоверно выше у больных с LQT2, что позволяет использовать этот признак для дифференциальной диагностики.

Особенности динамики процесса реполяризации миокарда желудочков на пробе с физической нагрузкой. Толерантность к физической нагрузке соответствовала возрасту у 67% в группе LQT1, 22% - в группе LQT2 и 87% - в контрольной группе. Средние значения ЧСС в покое у больных были достоверно меньше, чем в контроле (p<0,001). Максимальные значения ЧСС на нагрузке в группе LQT1 и LQT2 были ниже, чем в группе контроля (p<0,05). На ЭКГ в исходе у больных с LQT2 значения QTd и TPE были достоверно выше, чем у больных с LQT1 (таб. 3).

Таблица 3. Сравнительные характеристики показателей ЭКГ в ходе пробы с физической нагрузкой у больных с LQT1 и LQT2

Примечание: НД - недостоверная разница в группах.

Продолжительность интервала QT на нагрузке была значительно выше в группах с СУИQT (330,7±37 мс при LQT1 и 314,4±53 мс при LQT2 в сравнении с 243,9±5мс в группе контроля; p<0,05). На максимуме нагрузки абсолютные и корригированные значения интервалов QT и QTp были больше при LQT1. При снижении ЧСС в период восстановления QTd у больных с LQT2 увеличивался, тогда как остальные параметры по группам не различались. Динамика интервалов QTc и QTpc на нагрузке в группах LQT1 и LQT2 была разнонаправленной: у детей с LQT1 эти интервалы достоверно увеличивались, в то время как у больных с LQT2 они достоверно уменьшались (таб. 3). Увеличение QTс на нагрузке (delta QTc1 > 6мс) было характерно для больных с LQT1 (чувствительность 90%; специфичность 72%).

Дети с LQT1 и синкопе имели достоверно большие значения интервалов QT преднагрузка, QT нагрузка, QTс нагрузка, QTd нагрузка, QT восстановление в сравнении с больными из той же группы без синкопе (p < 0,05).

Таким образом, динамика реполяризации на пробе с нагрузкой различна у больных с LQT1 и LQT2, что важно для дифференциальной диагностики.

Особенности сократительной функции миокарда желудочков. Структурной патологии сердца у больных с СУИQT выявлено не было. Обращали на себя внимание (таб. 4) более высокие чем в группе контроля показатели ФВ ЛЖ (р<0,001) и глобального индекса продольной систолической деформации (p<0,02).

Таблица 4. Сравнительные ЭКГ и эхокардиографические характеристики больных с СУИQT и детей из группы контроля

Примечание: * - достоверная разница при сравнении больных СУИQT и группы контроля (p<0,001); ЭМД - электро-механическая диссоциация; ПСД - продольная систолическая деформация; ВИР - время изоволюметрического расслабления.

Для больных с СУИQT характерно несоответствие продолжительности электрической систолы механической систоле желудочков (таб. 4). Продолжительность ЭМД по данным спектрального и тканевого допплера у больных с СУИQT была достоверно больше. ВИР левого желудочка у больных с СУИQT был также достоверно больше, при этом дисперсия ВИР не имела значимых различий в группах.

Изменение продольной деформации левого желудочка в пяти и более сегментах в виде плато или двойного пика систолической деформации было зарегистрировано у 52% больных и не регистрировалось в контрольной группе.

При этом больных с СУИQT и измененной продольной деформацией отличали: достоверно более низкая ЧСС и достоверно более высокие значения дисперсии интервала QT по данным стандартной ЭКГ, а также достоверно более высокие значения интервалов QT и QTс, ЭМД, ВИР и дисперсии ВИР по данным эхокардиографии (таб. 5).

Таблица 5. Сравнительные клинико-электрокардиографические и эхокардиографические характеристики больных СУИQT с измененной и нормальной продольной систолической деформацией левого желудочка

Регрессионный анализ с контролем по возрасту и полу показал, что измененная продольная деформация левого желудочка в совокупности с увеличением ЭМД достоверно ассоциируется с синкопе [ОР=4,6 (1,9-11,5; p<0,01)], с внезапной остановкой кровообращения [ОР=1,28 (1,06-1,54; p<0,01)], а также с высоким индивидуальным риском ВСС по данным шкалы индивидуального риска [ОР=1,51 (1,08-2,10; p<0,05)].

Таким образом, удлинение электрической систолы у детей с СУИQT сопровождается развитием выраженного несоответствия электрической систолы механической систоле, удлинением времени изоволюметрического расслабления и изменением продольной систолической деформации. При этом степень нарушения электро-механического сопряжения не является геноспецифической, но достоверно ассоциируются с неблагоприятным прогнозом.

Алгоритм неинвазивной диагностики молекулярно-генетических вариантом синдрома. Высокую чувствительность и специфичность в диагностике вариантов синдрома демонстрирует генспецифические триггеры синкопе и электрокардиография (таб. 6). Характерную морфологию зубца Т в виде широкого основания, симметричной формы с косовосходящей элевацией сегмента ST имели 86% больных с LQT1. Двугорбый зубец Т не менее, чем в трех отведениях (преимущественно в правых грудных), характерен для больных с LQT2 и регистрировался у 92% больных. Удлинение сегмента ST - патогномоничный симптом для больных с LQT3 регистрировался в 78% случаев.

Таблица 6. Чувствительность, специфичность и прогностическая значимость диагностических критериев при различных вариантах СУИQT

Примечание: * - комбинация из всех геноспецифических признаков для каждого больного (триггер синкопе+ЭКГ+тредмил-тест+поверхностное картирование).

По данным ПК у больных с LQT1 регистрировалось дополнительные отрицательные экстремумы в ходе деполяризации и дополнительные положительные экстремумы в ходе реполяризации. Данный паттерн обладает высокой специфичностью (таб. 6). Для больных с LQT2 характерно увеличение площади отрицательных потенциалов в проекции правых отделов сердца, что имело место в 73% случаев. При комплексной оценке вышеперечисленных паттернов в 88% случаев неинвазивная диагностика варианта СУИQT и данные молекулярно-генетического исследования совпали. На основании чувствительности и специфичности критериев диагностики разработан алгоритм неинвазивной диагностики СУИQT (рис. 3).

Рисунок 3. Алгоритм дифференциальной догенетической диагностики молекулярно-генетических вариантов СУИQT

Алгоритм продемонстрировал высокую диагностическую точность в контрольной выборке. Она составила 97% для больных с LQT1, 96% для больных с LQT2 и 99% для больных с LQT3.

Оценка влияния молекулярно-генетического варианта и локализации мутации на характер клинического течения заболевания. Больные с LQT1 и LQT2, имеющие мутации в порообразующей части белка, не имели отличий в клинико-электрокардиографических характеристиках от больных, имеющих мутации в С-терминальной и N-терминальной частях белка. В то же время, больных, имевших две и более мутаций, отличало от больных, имевших одиночную мутацию, достоверно более высокая частота встречаемости синкопальной формы синдрома, тенденция к манифестации синкопе в более раннем возрасте и большие значения QTc (таб. 7).

Таблица 7. Клинико-электрокардиографические характеристики больных СУИQT в зависимости от количества мутаций

Примечание: ** - достоверная разница между группами (p < 0,05); ВОК - внезапная остановка кровообращения.

Таким образом, на прогноз заболевания при СУИQT не влияния локализация мутаций, а наличие более одной мутации является достоверным маркером тяжелого течения заболевания.

Немодифицируемые и модифицируемые факторы риска ВСС у детей с СУИQT. Возраст первого синкопе < 6 лет и частые синкопе в анамнезе достоверно ассоциировались с ВСС и ВОК (p < 0,005). Регрессионный анализ с контролем по возрасту и полу не выявил значимой связи определенных молекулярно-генетических вариантов СУИQT с неблагоприятным прогнозом. Для оценки индивидуального риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти была разработана шкала индивидуального риска (таб. 8).

Таблица 8. Шкала индивидуального риска (ИР) развития жизнеугрожающей аритмии у больных с СУИQT

Прогнозируемый риск имеет 3 градации: низкий риск - суммарный балл < 3 (61 ребенок с СУИQT; 35%); умеренный риск - суммарный балл ?3 и <6 (74 ребенка с СУИQT; 43%), а также высокий риск - суммарный балл ? 6 (33 ребенка с СУИQT; 19%). QTc>500мс на стандартной ЭКГ, QTс max по данным 24-часового ХМ>550мс при автоматическом анализе, QTс средний по данным 24-часового ХМ>480мс при автоматическом анализе и QTd более 50 мс (LQT1/LQT3) или QTd более 100 мс (LQT2) на стандартной ЭКГ достоверно ассоциировались с внезапной остановкой кровообращения и с высоким индивидуальным риском (? 6 баллов). По данным регрессионного анализа по Коксу с контролем по возрасту и полу была выявлена достоверная ассоциация синкопе в анамнезе (p<0,001) и внезапной остановки кровообращения в анамнезе (p<0,0001) с неэффективностью антиаритмической терапии бета-блокаторами.

Рисунок 4. Анализ зависимости рецидивов синкопе на антиаритмической терапии бета-блокаторами от суммарного риска по шкале индивидуального риска (Каплана-Майера)

Примечание. А - по оси абсцисс - длительность катамнеза (мес); по оси ординат - частота рецидивов синкопе на терапии (%); 1- суммарный балл < 3; 2 - суммарный балл ? 3 и < 6; 3 - все больные; 4 - суммарный балл ? 6. Б - ассоциации между рецидивами синкопе и индивидуальным суммарными риском; ИР - индивидуальный риск; ОР - отношение рисков.

Анализ рецидивов синкопе (рис. 4) на фоне терапии был в 5 раз выше у детей с высоким индивидуальным риском.

Более 65% больных с этим уровнем риска (против 27% среди детей с умеренным и 3% - среди детей с низким риском) имели рецидивы синкопе на фоне регулярной антиаритмической терапии за период наблюдения 18 месяцев.

Эффективность антиаритмической терапии и мониторинг больных с СУИQT. Лечение больных с СУИQT назначалось с учетом варианта синдрома и индивидуального профиля риска пациента (таб. 9).

Таблица 9. Эффективность бета-блокаторов в зависимости от дозы у больных с различными вариантами СУИQT в зависимости от эффективной дозы бета-блокатора

В случае низкого ИР был рекомендован мониторинг факторов риска ВСС не реже 1 раза в год. 119 больным (69%) с синкопе в анамнезе и/или умеренным и высоким ИР ВСС при первичном обследовании была назначена антиаритмическая терапия бета-блокаторами в начальной дозе от 0,5 до 0,9 мг/кг/сут. У 57 больных (60%) имели место рецидивы синкопе на дозе бета-блокатора <1,0 мг/кг имели место. В связи с рецидивом синкопе и/или сохраняющимся высоким ИР 57 больным СУИQT доза бета-блокатора была увеличена и составила от 1,1 до 2,5 мг/кг при этом рецидивы синкопе достоверно уменьшились (p < 0,0001). Таким образом, эффективность ББ в предотвращении рецидивов синкопе при условии регулярного приема адекватной дозы составила для больных с LQT1 - 81%, для больных с LQT2 - 80% и для больных с LQT3 - 62%. Четверо больных с LQT3 и 7 больных с LQT2 получали комбинированную антиаритмическую терапию бета-блокаторами в сочетании с блокатором натриевых каналов аллапинином в дозе 0,8-1,0 мг/кг/сут.

Показанием к назначению блокатора натриевых каналов у больных LQT3 были внезапная остановка кровообращения в анамнезе в 1 случае и синкопе в анамнезе в 3-х случаях. За период наблюдения 4,25±0,5 лет рецидивов синкопе нет. Показанием к назначению блокатора натриевых каналов у больных с LQT2 послужили желудочковые нарушения ритма (таб. 10).

В 4-х случаях желудочковые аритмии ассоциировались с рецидивами фибрилляции желудочков, в 3-х случаях - были расценены как проявление электрической нестабильности миокарда. На фоне увеличения дозы ББ желудочковая аритмия сохранялась, а после присоединения к терапии блокатора натриевых каналов во всех случаях была успешно подавлена.

На фоне комбинированной терапии также отмечалась тенденция к уменьшению продолжительности QT и QTс. Рецидив синкопе на фоне регулярного приема комбинированной терапии имел место в одном случае.

Таблица 10. Эффективность сочетанной терапии бета-блокаторами и блокатором натриевых каналов (аллапинин) у больных с LQT2

Примечание: ЖА - желудочковые аритмии.

Таким образом, исходя из индивидуального профиля риска, показано назначение бета-блокаторов в первоначальной дозе не менее 1,0 мг/кг/сут. При этом больным с LQT3 с высоким рисков ВСС и в случаях регистрации желудочковых нарушений ритма у больных с LQT2 рекомендована комплексная антиаритмическая терапия блокатором натриевых каналов.

Оценка эффективности ИКД-терапии у детей с СУИQT. У 44 (25%) потребовалась имплантация кардиовертера-дефибриллятора (22 мальчика, 50%). Распределение больных в зависимости от варианта СУИQT представлено в таблице 11. Как видно из таблицы больных с ИКД было достоверно больше среди детей с LQT2 (37%) и LQT3 (37,5%) в сравнении с детьми с LQT1 (17%), p < 0,05. Среди детей с комбинированным мутациями ИКД был имплантирован в 67% случаев. Средний возраст имплантации составил 12±5 лет (от 3 до 26 лет) и не различался в зависимости от варианта синдрома. Основным показанием к имплантации ИКД у больных с LQT1 и LQT2 явилась неэффективность бета-адреноблокаторов, тогда как у детей с LQT3 основным показанием к имплантации была высокая концентрация факторов риска ВСС. У детей с комбинированными мутациями основным показанием к имплантации ИКД послужили эпизоды ВОК в анамнезе.

Таблица 11. Клинико-электрокардиографические характеристики пациентов с ИКД в зависимости от варианта СУИQT

Примечание: ВОК - внезапная остановка кровообращения, 1 - наличие антиаритмической терапии до имплантации.

Интервал QTc был достоверно длиннее у больных с ИКД в сравнении с больными не имеющими показаний к ИКД-терапии (500,4±47 против 472,8±52 мс; р=0,003). Немотивированные срабатывания были зарегистрированы у 4-х детей с СУИQT и ИКД (9%). Их причинами стали подизоляционный перелом электрода, суправентрикулярная тахикардия и гипервоспри...