Фармакологічне дослідження кардіопротекторних властивостей комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

АвторефераТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Фармакологічне дослідження кардіопротекторних властивостей комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну

14.03.05 - фармакологія

Ахмад Аараж

Харків - 2013

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі клінічної фармакології з фармацевтичною опікою Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Зупанець Ігор Альбертович,Національний фармацевтичний університет МОЗ України (м. Харків),завідувач кафедри клінічної фармакології з фармацевтичною опікою

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професорДРОГОВОЗ Світлана Мефодіївна,Національний фармацевтичний університет МОЗ України (м. Харків),професор кафедри фармакології

доктор медичних наук, старший науковий співробітникРУДИК Юрій Степанович,ДУ „Інститут терапії ім. Л. Т. Малої НАМН України” (м. Харків),завідувач відділу клінічної фармакології та фармакотерапії

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворювання серцево-судинної системи займають перше місце у структурі загальної смертності населення планети. За даними ВООЗ на їх долю приходиться 48,0 % від усіх випадків передчасної смерті, що у 2008 р. склало 17 млн., а у 2030 р. прогнозовано збільшиться до 25 млн. (World Health Statistics, 2012). За показником смертності від кардіоваскулярної патології Україна займає перше місце у Європі - 66,6 % (European Detailed Mortality Database, 2012), що у середньому в 3 рази вище, ніж у більшості країн ЄС (White A., 2011; Eurostat regional yearbook, 2012). Захворювання серцево-судинної системи в Україні також займають провідне місце й серед причин первинної інвалідності населення - 24,3 % (Державна служба статистики України, 2011). Аналогічна ситуація простежується і у країнах Близького Сходу. Так, у Лівані кардіоваскулярна патологія також лідирує серед причин смертності населення і складає 44,6 % від усіх випадків, з яких 52,3 % приходиться на долю захворювань міокарду різного походження (Mortality and burden of disease estimates for WHO member states in 2008, 2011).

Вагоме місце у структурі кардіоваскулярної патології займають некоронарогенні ушкодження міокарду, серед яких понад третини всіх випадків приходиться на метаболічні кардіоміопатії та 20 % - на різні форми міокардитів (Коваленко В. Н., 2009).

Незважаючи на сучасні досягнення медицини та фармації, оптимізація лікування кардіоміопатій різного походження залишається актуальною медико-соціальною проблемою. По-перше, це обумовлено значними втратами в економічній, соціальній і психологічній сферах при розвитку захворювань даної групи, що пов'язано з широким розповсюдженням, частою інвалідизацією пацієнтів і високими економічними витратами як у терапії основної патології, так і у профілактиці та лікуванні можливих ускладнень (Коваленко В. Н., 2009). По-друге, механізми розвитку структурно-метаболічних ушкоджень міокарду носять комплексний характер, і для забезпечення успішного лікування пацієнтів потребують впливу на глибинні ланки порушення структури кардіоміоцитів та їх обмінних процесів (Пархоменко А. Н., 2008; Мойбенко А. А. и др., 2008).

Особливу увагу у вирішенні даної проблеми доцільно приділити створенню комбінованих препаратів на основі антиоксидантів та мембранопротекторів природного походження, серед властивостей яких є оптимізація енергетичного обміну в патологічно зміненому міокарді за різними механізмами дії. З цією метою перспективним є дослідження фармацевтичної комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну - N-ацетилглюкозаміном та глюкозаміну гідрохлоридом.

Кверцетин є відомим антиоксидантом, що чинить ангіопротекторну, антирадикальну, антиагрегантну, вазодилятаційну дію і, як наслідок, має виражені кардіопротекторні властивості (Мойбенко А. А. и др., 2012; Кузьменко М. А. и др., 2012). В аспекті посилення його фармакодинаміки науковий інтерес представляє аміноцукор глюкозамін, який є природним метаболітом людського організму, входить до складу клітинних мембран кардіоміоцитів і проявляє кардіопротекторну дію, обумовлену його мембраностабілізуючою, антиоксидантною та антиферментною активністю (Зупанец И. А. и др., 2010; Семенов А. Н., 2010). У серії попередніх досліджень було експериментально обґрунтовано доцільність комбінованого застосування кверцетину з похідними глюкозаміну, показано фармакодинамічну та фармакокінетичну синергічність даної комбінації (Зупанець К. О., 2010, 2011).

У зв'язку з вищевикладеним актуальним представляється вивчення кардіопротекторних властивостей комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну та перспектив її застосування для оптимізації лікування хворих кардіологічного профілю.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана у рамках науково-дослідних програм Національного фармацевтичного університету: „Фармакологічні дослідження біологічно-активних речовин і лікарських засобів синтетичного і природного походження, їх застосування в медичній практиці”(№ державної реєстрації 0103U000478); „Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв'язку „структура-активність”, створення нових лікарських препаратів” (№ державної реєстрації 0198U007011).

Мета і задачі дослідження. Мета роботи - експериментальне обґрунтування застосування комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну для оптимізації лікарської терапії запально-деструктивних та метаболічних уражень міокарду.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:

Провести порівняльне дослідження кардіопротекторних властивостей різних за вмістом діючих речовин комбінацій кверцетину з похідними глюкозаміну і вибрати найбільш оптимальне співвідношення.

Вивчити кардіопротекторні властивості дослідної комбінації за умов розвитку нейрогенного ураження міокарда у щурів.

Вивчити антипроліферативні властивості дослідної комбінації за умов розвитку пластичної недостатності міокарда у щурів.

Дослідити вплив комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну на перебіг альтеративного запалення міокарда у щурів.

Провести гістоморфологічне дослідження кардіопротекторних властивостей комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну за умов розвитку альтеративного та проліферативного ураження міокарда у щурів.

Вивчити вплив дослідної комбінації на ультраструктуру міокарда у щурів на фоні розвитку кардіоміопатії.

Об'єкт дослідження. Пошук кардіопротекторних лікарських засобів природного походження для фармакологічної корекції запально-деструктивних та метаболічних уражень міокарду.

Предмет дослідження. Кардіопротекторна активність комбінації кверцетину з глюкозаміну гідрохлоридом та N-ацетилглюкозаміном, вплив даного засобу на перебіг експериментально модельованих уражень міокарду.

Методи дослідження. При виконанні роботи були використані фармакологічні, фізичні, електрофізіологічні, біохімічні, гістоморфологічні методи дослідження та методи математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі вперше теоретично та експериментально обґрунтовано склад і проведено фармакологічне вивчення препарату кардіопротекторної дії на основі комбінації кверцетину та похідних глюкозаміну.

Доведено кардіопротекторну синергічність дослідної комбінації, яка обумовлена антиоксидантним, антиішемічним і антипроліферативним впливом кверцетину та мембранопротекторними, антицитолітичними й антиальтеративними властивостями похідних глюкозаміну.

Вперше встановлено, що лікувальне застосування комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну при різних варіантах перебігу експериментальної кардіопатії характеризується вираженим сприятливим впливом на інтенсивність вільно-радикальних та запально-деструктивних процесів у міокарді, а також показники його структурно-функціонального стану. Вперше вивчено вплив дослідної комбінації на стан морфо- та ультраструктури міокарда за умов розвитку альтеративного та проліферативного запалення.

Новизна роботи підтверджена патентом України на винахід № 97871 від 26.03.2012 „Фармацевтична композиція з протизапальною, гастропротекторною, кардіопротекторною, нефропротекторною та хондропротекторною дією”.

Практичне значення одержаних результатів. Результати дисертаційної роботи є фрагментом доклінічного вивчення композиції на основі кверцетину та похідних глюкозаміну (звіт про науково-дослідну роботу „Доклінічне вивчення біологічно активної добавки до їжі „Глюквамін”).

Для спеціалістів з експериментальної фармакології визначено напрямки пошуку та критерії створення нових високоефективних засобів кардіопротекторної дії на основі флавоноїдів та аміноцукрів. Доведено, що дієтична добавка „Глюквамін” чинить виражену кардіопротекторну дію і є перспективним засобом для лікування хворих з метаболічними та запально-деструктивними ураженнями міокарду.

На підставі результатів проведених досліджень ПАТ НВЦ “Борщагівський ХФЗ” (м. Київ) здійснив фармацевтичну розробку лікарської форми дієтичної добавки „Глюквамін”, на що отримано акт впровадження у виробництво.

За результатами проведених експериментальних досліджень видано інформаційний лист МОЗ України „Розробка ефективних засобів кардіопротекторної дії на основі флавоноїдів та аміноцукрів” (2012 р.) для спеціалістів з експериментальної фармакології та кардіології.

Результати роботи впроваджені у практику Науково-практичного медичного центру Харківського національного медичного університету, а також у навчальний процес на кафедрах фармакології Національного фармацевтичного університету, Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова, Буковинського державного медичного університету, фармакології, клінічної фармакології та фармакотерапії Донецького національного медичного університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Робота виконана на базі кафедри клінічної фармакології з фармацевтичною опікою та ЦНДЛ НФаУ. Разом з науковим керівником визначені мета і завдання дослідження, розроблені методичні підходи, згідно з якими відібрані моделі та методи для виконання експериментальної частини дисертації. Особисто проведені: патентно-інформаційний пошук, експериментальні дослідження, статистична обробка, аналіз та систематизація отриманих результатів, сформульовані висновки дисертації. У наукових працях, опублікованих у співавторстві, дисертантом наведені результати власних експериментальних досліджень, прийнята участь в аналізі та узагальненні отриманих даних, у написанні статей.

Електронно-мікроскопічні дослідження проведені на базі лабораторії патоморфології з групою електронної мікроскопії ДУ „Інститут медичної радіології ім. С. П. Григор'єва НАМН України”, морфологічні дослідження - на базі лабораторії лікарської та промислової токсикології ДП „Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції” МОЗ України. Дисертанту належить фактичний матеріал і основний творчий доробок.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені і обговорені на VII Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 2010), VI Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології „Клиническая и экспериментальная фармакология метаболических корректоров, органопротекция, доказательная медицина”, присвяченій 90-річчю з дня народження професора А. А. Столярчука (Вінниця, 2010); IV Національному з'їзді фармакологів України (Київ, 2011); Міжнародній науково-практичній конференції „Медична наука та практика XXI століття” (Київ, 2012); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Актуальні питання експериментальної, клінічної медицини та фармації” (Луганськ, 2012).

Публікації. За матеріалами даної дисертації опубліковано 11 наукових робіт. З них - 4 статті у фахових виданнях, затверджених МОНМС України, 1 патент України на винахід, 1 інформаційний лист МОЗ України, 5 тез доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), матеріалів та методів досліджень (розділ 2), 4-х розділів експериментальних досліджень, аналізу й узагальнення результатів досліджень, висновків, списку використаних джерел. Загальний обсяг дисертації складає 170 сторінок друкованого тексту. Робота ілюстрована 16 таблицями та 71 рисунком. Список використаних джерел містить 205 найменувань, з них 110 - кирилицею та 95 - латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. Об'єктами фармакологічних досліджень були обрані фармацевтичні комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну (Кв+пГА) - глюкозаміну гідрохлоридом (ГА г/х) та N-ацетилглюкозаміном (N-ацГА), що виготовлялись екстемпорально з субстанцій кверцетину (ПАТ НВЦ „Борщагівський ХФЗ”, Україна), ГА г/х та N-ацГА („Protein Сhemicals Ltd”, Японія) у співвідношеннях кверцетину до суміші аміноцукрів 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 та 1:5. При цьому суміш аміноцукрів складалась з рівних частин обох похідних глюкозаміну. Комбінацію Кв+пГА у співвідношенні діючих речовин 1:3 при поглибленому вивченні досліджували у вигляді дієтичної добавки „Глюквамін” у капсулах для перорального застосування. Технологія дієтичної добавки була розроблена на ПАТ НВЦ „Борщагівський ХФЗ” під керівництвом канд. хім. наук А. С. Шаламая. У якості препаратів порівняння при дослідженні Кв+пГА застосовували власне її монокомпоненти - кверцетин у вигляді як чистої субстанції, так і препарату „Квертин” (ПАТ НВЦ „Борщагівський ХФЗ”, Україна) та екстемпоральну суміш ГА г/х та N-ацГА („Protein Сhemicals Ltd”, Японія).

Фармакологічні дослідження комбінацій Кв+пГА проведені на мишах, отриманих з розплідника лабораторних тварин СПДФО „О. Ю. Шаповалов” (м. Харків), та щурах, які були вирощені у розпліднику ЦНДЛ НФаУ. Всі тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні у відповідності до санітарно-гігієнічних норм (Кожем'якін Ю. М. та ін., 2002).

Основні етапи досліджень представлені у вигляді схеми (рис. 1).

На першому етапі представленого дослідження у рамках фармакологічного скринінгу кардіопротекторних властивостей різних за кількісним вмістом та співвідношенням діючих речовин комбінацій Кв+пГА було проведено вивчення їх ефективних доз. У дослідженні використовували комбінації Кв+пГА зі співвідношеннями кверцетину до суміші аміноцукрів 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 та 1:5. Ефективні дози (ЕД) дослідних комбінацій визначали за антиексудативною активністю на моделі карагенінового набряку кінцівок у мишей (Стефанов А. В. и др., 2002).



Рис 1. Етапи та основні методи фармакологічних досліджень

У другій частині першого етапу представленої роботи було проведено порівняльне дослідження кардіопротекторних властивостей різних комбінацій Кв+пГА у ефективних дозах на моделі гострого ізадринового міокардиту (ГІМ) у щурів, який викликали шляхом внутрішньом'язового введення розчину ізадрину („Sigma”, США) у дозі 60 мг/кг протягом 4-х діб (Стефанов А. В. и др., 2002). Усі комбінації було застосовано у дозах ЕД₅₀ за антиексудативною дією або ЕД₃₀ - ЕД₄₀, якщо при застосуванні саме цих доз було зафіксовано найвищий рівень активності на попередньому етапі досліджень. Ефективність кардіопротекторної дії оцінювали за рівнем летальності тварин, динамікою масового коефіцієнту серця (МКС), біохімічних показників та результатів досліджень електрокардіограми (ЕКГ).

На наступних етапах досліджень було проведено поглиблене вивчення кардіопротекторних властивостей комбінації Кв+пГА зі співвідношенням діючих речовин 1:3 у вигляді дієтичної добавки „Глюквамін” в умовно-ефективній дозі 81,9 мг/кг порівняно до дії її компонентів у еквівалентних дозах - кверцетину у вигляді препарату „Квертин” (20,5 мг/кг) та суміші аміноцукрів ГА г/х та N-ацГА (1:1) (61,4 мг/кг). Вивчення кардіопротекторних властивостей Глюкваміну за умов розвитку нейрогенного ураження міокарда (ІІ етап), проводили на моделі алкогольно-фуразолідонової кардіоміопатії (АФКМП) у щурів, яку відтворювали сумісним введенням етанолу в дозі 0,8 мл/кг та фуразолідону („Sigma”, США) в дозі 200 мг/кг (Семенов А. Н., 2001; Семенов А. Н. и др., 2010). Кардіопротекторна активність оцінювалась за динамікою біохімічних показників та результатів досліджень ЕКГ. З метою з'ясування антипроліферативних властивостей дослідного засобу (ІІІ етап) було досліджено його вплив на перебіг пластичної недостатності міокарда, індукованої введенням доксорубіцину (Корпорація „Артеріум”, Україна) в дозі 20 мг/кг (Стефанов А. В. и др., 2002). Критерії оцінки включали рівень летальності тварин, МКС, біохімічні маркери, показники ЕКГ та результати гістоморфологічних досліджень. На заключному етапі досліджень було вивчено антиальтеративні властивості Глюкваміну на моделі фуразолідон-ізадринового міокардиту (ФІМ) у щурів, що викликали сумісним введенням фуразолідону („Sigma”, США) в дозі 200 мг/кг внутрішньоочеревинно і через годину після цього - ізадрину („Sigma”, США) в дозі 40 мг/кг внутрішньом'язово (Стефанов А. В. и др., 2002). Результати оцінювали на підставі динаміки біохімічних та ЕКГ показників, стану морфо- та ультраструктури міокарду.

В ході дослідження за допомогою біохімічних наборів „Біо-ЛА-Тест” („PLIVA-Lachema Diagnostika”, Чехія) та „ДДС” („ДИАКОН-ДС”, Росія) визначали МВ-фракціїю креатинкінази (КК-МВ) за методом зворотної реакції з креатинфосфатом у присутності антитіл до М-субодиниці, аспартатамінотрансферазу (АсАТ) - методом Кармена за реакцією відновлення оксалоацетату до малату, лактатдегідрогеназу (ЛДГ) - стандартним методом за реакцією каталітичного окиснення L-лактату у піруват та глюкозу - глюкозооксидазним методом (Камышников В. С. и др., 2011). Для оцінки інтенсивності перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) визначали вміст дієнових кон'югатів (ДК) стандартним спектрофотометричним методом (Стальна І. Д., 1977) та ТБК-реактантів - по реакції взаємодії з тіобарбітуровою кислотою (Стальна І. Д., Гаришвилі Т. Г., 1977) як у сироватці крові, так і у гомогенаті міокарду. Інтенсивність перебігу запально-деструктивних процесів у міокарді оцінювали за вмістом ендогенного N-ацГА у сироватці крові та гомогенаті серцевої тканини по реакції взаємодії гексозаміну з реактивом Ерліха у спиртовому середовищі (Зупанець І. А., Шебеко С. К., 2005). Дослідження ЕКГ, яке проводили у ІІ стандартному відведенні, включало визначення та аналіз таких показників, як частота серцевих скорочень (ЧСС), амплітуда зубців P, R і T, тривалість інтервалів RR, PQ, QT, комплексу QRS, ступінь та характер зміщення сегменту ST від ізолінії (Каркищенко Н. Н. и др., 2010). Гістоморфологічні дослідження тканини міокарду здійснювали за допомогою стандартних методів світлової та електронної мікроскопії (Саркисов Д. С., Перов Ю. Л., 1996; Кузнецов С. Л., 2007).

Статистичну обробку отриманих результатів проводили методами варіаційної статистики з використанням t-критерію Ст'юдента й непараметричних методів аналізу за допомогою комп'ютерних програм STATISTIСА 7.0, StatPlus 2009 та MS Exel 2010 (Реброва О. Ю., 2006; Сергиенко В. И., Бондарева И. Б., 2006).

Результати досліджень та їх обговорення.

Фармакологічний скринінг кардіопротекторних властивостей різних комбінацій кверцетину з похідними глюкозаміну. На етапі скринінгових досліджень було визначено ефективні дози різних за кількісним співвідношенням діючих речовин комбінацій Кв+пГА (табл. 1).

Таблиця 1

Антиексудативна активність кверцетину, суміші аміноцукрів (1:1) та їх комбінацій у співвідношеннях 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 (n=180)

№ серії	Дослідний об'єкт	Доза, мг/кг	Активність, %	Ефективнадоза, мг/кг
I	Комбінація Кв+пГА (1:1)	20	24,523,18	EД30 = 29,1
		40	38,103,27
		60	40,201,12
II	Комбінація Кв+пГА (1:2)	30	27,641,68	EД40 = 59,5
		60	40,202,02
		90	52,761,56
II	Комбінація Кв+пГА (1:3)	40	29,612,10	EД50 = 81,9
		80	55,332,31
		120	62,823,20
IV	Комбінація Кв+пГА (1:4)	50	33,601,27	EД50 = 86,0
		100	62,252,16
		150	68,901,79
V	Комбінація Кв+пГА (1:5)	60	37,201,15	EД50 = 89,9
		120	65,781,22
		180	76,701,07

Примітка. n - загальна кількість тварин у експерименті.

Так, при комбінованому введенні Кв+пГА у співвідношенні 1:1 було відмічено фармакологічне потенціювання та визначена ефективна доза EД₃₀, що склала 29,13 мг/кг. При застосуванні комбінації у співвідношенні 1:2 було відмічено незначне потенціювання дії компонентів та встановлена ефективна доза EД₄₀, яка дорівнювала 59,52 мг/кг. Ефективна доза комбінації зі співвідношенням кверцетину та суміші аміноцукрів 1:3 відповідала EД₅₀ і склала 81,85 мг/кг. В ході вивчення даної комбінації було виявлено виражене фармакодинамічне взаємопотенціювання монокомпонетів, що дозволило саме її вважати найперспективнішою. При аналізі подальших результатів було встановлено EД₅₀ для комбінацій зі співвідношеннями діючих речовин 1:4 та 1:5, що склало 86,02 та 89,92 мг/кг відповідно. У цих групах фармакодинамічний синергізм перебігав за типом сумації активностей монокомпонентів.

У рамках другої частини скринінгового етапу представленої роботи було виявлено, що під впливом всіх дослідних комбінацій Кв+пГА виживаність тварин з ГІМ збільшувалась і досягала 100 % при застосуванні комбінацій зі співвідношеннями діючих речовин 1:3 та 1:4, що свідчить про максимально позитивний їх вплив на інтегральний фізичний стан тварин (табл. 2).

Таблиця 2

Вплив комбінацій кверцетину з похідними глюкозаміну на інтегральні показники фізичного стану щурів з гострим ізадриновим міокардитом (n=58)

Дослідна група	Доза, мг/кг	Виживаність, %	МКС, %
Інтактний контроль (n=10)	--	100	0,35±0,01
Контрольна патологія (n=5)	--	50	0,48±0,03 1
Комбінація Кв+пГА 1:1 (n=7)	29,1	70	0,43±0,02 1, 3
Комбінація Кв+пГА 1:2 (n=7)	59,5	70	0,45±0,02 1, 3
Комбінація Кв+пГА 1:3 (n=10)	81,9	100	0,37±0,01 2
Комбінація Кв+пГА 1:4 (n=10)	86,0	100	0,39±0,01 1, 2
Комбінація Кв+пГА 1:5 (n=9)	89,9	90	0,38±0,01 2

Примітки (тут та в табл. 4):

1. ¹ - р0,05 відносно інтактних тварин;

2. ² - р0,05 відносно групи контрольної патології;

3. ³ - р0,05 відносно тварин, що отримували комбінацію Кв+пГА 1:3;

4. n - кількість тварин по завершенні експерименту.

Також спостерігалось вірогідне зниження показнику МКС під впливом комбінацій Кв+пГА 1:3 та 1:5 до рівня інтактного контролю. При цьому за ступенем позитивного впливу на МКС щурів комбінація Кв+пГА 1:3 вірогідно перевершувала даний показник для тварин, лікованих комбінаціями Кв+пГА 1:1 та 1:2 (табл. 2).

На фоні застосування досліджуваних комбінацій у тварин з ГІМ відбувалось зниження рівня ферментемії (АсАТ) та намічалася тенденція до нормалізації вільно-радикальних процесів - рівня ТБК-реактантів у тканині міокарду (табл. 3). У найбільшому ступені це було виражено під впливом комбінацій Кв+пГА 1:3 та 1:4, оскільки вміст АсАТ було вірогідно знижено у 1,7 та 1,8 разу, а вміст ТБК-реактантів - у 1,4 та 1,3 разу відповідно. При застосуванні комбінації Кв+пГА 1:5 спостерігалась аналогічна закономірність, але під її впливом відбувалось вірогідно менше зниження вмісту АсАТ, ніж у тварин, що отримували комбінацію Кв+пГА 1:4, та вмісту ТБК-реактантів - відносно тварин, що отримували комбінацію Кв+пГА 1:3.

В ході дослідження показників ЕКГ (табл. 4) було відмічено, що за здатністю впливати на ЧСС, зниження сегменту ST над ізолінією всі досліджувані комбінації вірогідно відрізнялися від показників нелікованих тварин. На фоні застосування комбінацій з більш високим вмістом аміноцукрів (співвідношення 1:3, 1:4, 1:5) вірогідно підвищувалася амплітуда зубця R та відбувалось наближення ST до ізолінії, при цьому вірогідні розбіжності стосовно інтактних тварин не спостерігались.

Таблиця 3

Вплив комбінацій кверцетину з похідними глюкозаміну на біохімічні показники щурів з гострим ізадриновим міокардитом (n=58)

Дослідна група	Доза, мг/кг	АсАТ крові, мккат/л	ТБК-реактантиміокарду, мкмоль/г
Інтактний контроль (n=10)	--	0,63±0,02	72,23±1,87
Контрольна патологія (n=5)	--	1,41±0,04 1	154,30±4,52 1
Комбінація Кв+пГА 1:1 (n=7)	29,1	1,29±0,05 1, 3, 4	123,67±4,29 1, 2, 3
Комбінація Кв+пГА 1:2 (n=7)	59,5	1,32±0,04 1, 3, 4	133,38±4,18 1, 2, 3
Комбінація Кв+пГА 1:3 (n=10)	81,9	0,85±0,02 1, 2	108,60±2,81 1, 2
Комбінація Кв+пГА 1:4 (n=10)	86,0	0,79±0,02 1, 2	114,20±2,95 1, 2
Комбінація Кв+пГА 1:5 (n=9)	89,9	0,87±0,03 1, 2, 4	122,76±3,49 1, 2, 3

Примітки:

1. ¹ - р0,05 відносно інтактних тварин;

2. ² - р0,05 відносно групи контрольної патології;

3. ³ - р0,05 відносно тварин, що отримували комбінацію Кв+пГА 1:3;

4. ⁴ - р0,05 відносно тварин, що отримували комбінацію Кв+пГА 1:4;

5. n - кількість тварин по завершенні експерименту.

Таблиця 4

Вплив комбінацій кверцетину з похідними глюкозаміну на показники ЕКГ щурів з гострим ізадриновим міокардитом (n=58)

Дослідна група	Доза, мг/кг	ЧСС, уд/хв	R, мВ	Зміщення SТ від ізолінії, мм
Інтактний контроль (n=10)	--	413,5±20,0	0,619±0,030	--
Контрольна патологія (n=5)	--	678,8±39,6 1	0,377±0,023 1	2,1±0,19 1
Комбінація Кв+пГА 1:1 (n=7)	29,1	540,0±32,3 1, 2, 3	0,428±0,027 1, 3	1,36±0,18 1, 2, 3
Комбінація Кв+пГА 1:2 (n=7)	59,5	522,4±31,5 1, 2, 3	0,460±0,030 1, 3	1,14±0,09 1, 2, 3
Комбінація Кв+пГА 1:3 (n=10)	81,9	440,1±21,3 2	0,630±0,031 2	0,20±0,08 2
Комбінація Кв+пГА 1:4 (n=10)	86,0	456,4±22,1 2	0,580±0,029 2	0,40±0,15 2
Комбінація Кв+пГА 1:5 (n=9)	89,9	478,1±24,6 2	0,569±0,031 2	0,56±0,13 1, 2, 3

Слід відмітити, що за ступенем позитивного впливу на зниження сегменту ST, а, отже, й за виразністю антиішемічної дії у міокарді, найвищу активність виявила комбінація Кв+пГА 1:3.

Аналізуючи наведені дані можна стверджувати, що за здатністю до функціонального відновлення ураженого міокарда досліджувані об'єкти можна розмістити наступним чином: комбінація Кв+пГА 1:3 > комбінація Кв+пГА 1:4 > комбінація Кв+пГА 1:5 > комбінація Кв+пГА 1:2 > комбінація Кв+пГА 1:1.

Таким чином, за результатами проведених досліджень було доведено наявність кардіопротекторної дії різного ступеню виразності у всіх досліджених комбінацій Кв+пГА за умов розвитку гострого ізадринового міокардиту у щурів, що проявлялось у зниженні інтенсивності цитолітичних та вільно-радикальних процесів у міокарді тварин, а також у нормалізації його функціонального стану. При цьому найвищий рівень кардіопротекторної активності було зафіксовано при застосуванні комбінації із співвідношенням кверцетину та суміші аміноцукрів 1:3 у дозі 81,9 мг/кг, що обумовлює доцільність подальшого експериментального вивчення саме цієї комбінації у даній умовно-ефективній дозі.

Перерахунок доз з урахуванням коефіцієнтів видової чутливості тварин і людини (Риболовлев Ю. Р., 1979) показав, що за сумою діючих речовин добова доза дослідної комбінації для людини повинна складати 14,0 мг/кг або 980,0 мг/добу. При умові 3-разового прийому лікарського засобу протягом доби було визначено, що оптимальний вміст кверцетину в одиниці лікарської форми складає 80 мг, а ГА г/х та N-ацГА - по 125 мг.

Вивчення кардіопротекторних властивостей комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну за умов розвитку нейрогенного ураження міокарда. В ході вивчення кардіопротекторних властивостей досліджуваних засобів при нейрогенному ураженні міокарда у щурів було встановлено, що найбільший по відношенню до відновлення цілісності клітинних мембран та статистично значущий по відношенню до інших груп тварин ефект чинила саме комбінація Кв+пГА у вигляді дієтичної добавки „Глюквамін”.

Вміст у сироватці крові КК-МВ, АсАТ і ЛДГ у тварин з АФКМП, що отримували Глюквамін, був у 2,1, 1,6 і 1,5 разу нижче, ніж в групі нелікованих тварин (табл. 5). Введення тваринам суміші аміноцукрів і Квертину у вигляді монотерапії сприяло зниженню КК-МВ в 1,2 і 1,1 разу, а АсАТ в 1,3 і 1,2 разу відповідно. Вміст ЛДГ також зменшувався в 1,3 і 1,2 разу відповідно.

Таблиця 5

Вплив експериментальної терапії на показники цитолізу в сироватці крові щурів з алкогольно-фуразолідоновою кардіоміопатією (n=50)

Дослідна група	КК-МВ, мккат/л	АсАТ, мккат/л	ЛДГ, мккат/л
Інтактний контроль (n=10)	0,43±0,02	0,55±0,03	5,76±0,28
Контрольна патологія (n=10)	1,57±0,08 1	1,15±0,06 1	10,89±0,53 1
Глюквамін (n=10)	0,75±0,04 1, 2	0,72±0,03 1, 2	7,13±0,35 1, 2
Суміш аміноцукрів (n=10)	1,27±0,06 1, 2, 3	0,87±0,04 1, 2, 3	8,27±0,40 1, 2, 3
Квертин (n=10)	1,42±0,07 1, 3	0,95±0,05 1, 2, 3	9,09±0,44 1, 2, 3

Вміст ТБК-реактантів в сироватці крові щурів з АФКМП на фоні застосування Глюкваміну достовірно не відрізнявся від значень в групі інтактного контролю та порівняно з нелікованими тваринами був зниженим на 21,0 % у сироватці крові й на 35,0 % у серцевій тканині (рис. 2).

Застосування всіх досліджуваних об'єктів сприяло збереженню вмісту N-ацГА в міокарді тварин з АФКМП. За ступенем позитивного впливу на даний показник Глюквамін вірогідно перевершував активність своїх монокомпонентів. Під його впливом рівень N-ацГА в гомогенаті серцевої тканини збільшувався у 1,6 разу та наближався до інтактних значень (рис. 3).

інтактний контроль (n=10)

контрольна патологія (n=10)

Глюквамін (n=10)

Суміш аміноцукрів (n=10)

Квертин (n=10)

Рис. 2. Вплив експериментальної терапії на вміст ТБК-реактантів у щурів з алкогольно-фуразолідоновою кардіоміопатією (n=50)

Аналіз показників обміну ендогенного N-ацГА в сироватці крові відображає особливості впливу експериментального лікування на співвідношення його фракцій. Відомо, що при руйнуванні мембран кардіоміоцитів в крові збільшується зв'язана фракція N-ацГА. У такому разі вільна частина N-ацГА витрачається як пластичний матеріал для відновлення ушкоджених мембран клітин, що відбивається в зниженні її вмісту в сироватці крові та збільшенні співвідношення зв'язаної та вільної фракцій.

1 - інтактний контроль (n=10)

3 - Глюквамін (n=10)

5 - Квертин (n=10)

2 - контрольна патологія (n=10)

4 - суміш аміноцукрів (n=10)

Рис. 3. Вплив експериментальної терапії на показники обміну ендогенного N-ацетилглюкозаміну у щурів з алкогольно-фуразолідоновою кардіоміопатією (n=50) комбінація кверцетин глюкоза мін

Збільшення вмісту загального N-ацГА при застосуванні Глюкваміну відбувалось переважно за рахунок вільної фракції аміноцукору (рис. 3). В цілому використання дослідної комбінації чинило нормалізуючий вплив на вміст ендогенного N-ацГА, що підтверджувалось вірогідними розбіжностями з групою контрольної патології та наближенням показників до інтактних значень. Препарати порівняння сприяли менш вираженим нормалізуючим змінам обміну ендогенного N-ацГА.

В результаті аналізу показників ЕКГ було виявлено, що під впливом Глюкваміну відбувалось вірогідне зменшення ЧСС (у 1,2 рази) і відповідне підвищення тривалості інтервалів PQ, QT та комплексу QRS до інтактного рівня, що свідчить про відновлення часу збудження та провідності шлуночків й передсердь. Також відбувалась нормалізація амплітуди зубців Р та R, та вірогідне зменшення підйому сегменту ST, що, в свою чергу, говорить про зменшення інтенсивності ішемічних явищ у міокарді. Отримані дані підтверджують здатність дослідної комбінації до функціонального відновлення ураженої серцевої тканини у тварин з АФКМП. За ступенем впливу на деякі показники ЕКГ (тривалість комплексу QRS, вольтаж зубця P, зміщення сегменту ST від ізолінії) Глюквамін вірогідно перевершував дію препаратів порівняння.

Таким чином, у ході дослідження було виявлено різке зниження маркерів цитолізу кардіоміоцитів під впливом дослідної дієтичної добавки, зменшення вмісту ТБК-реактантів в сироватці крові й гомогенаті міокарду та нормалізацію показників обміну ендогенного N-ацГА. Також відбувалась нормалізація електрофізіологічних процесів у серцевому м'язі за показниками ЕКГ. Це говорить про істотне пригнічення цитолітичних, вільно-радикальних, ішемічних й запально-деструктивних процесів в міокарді та відновлення функціональної активності органу. При цьому за ступенем впливу дослідна комбінація вірогідно перевершувала активність своїх монокомпонентів - кверцетину та суміші ГА г/х й N-ацГА.

Дослідження антипроліферативних властивостей комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну на фоні розвитку пластичної недостатності міокарда. Результати вивчення впливу Глюкваміну на перебіг проліферативного запалення міокарду також підтверджують реалізацію його кардіопротекторного ефекту. За результатами біохімічного дослідження найбільш значущий гальмівний вплив на накопичення продуктів ПОЛ та ріст ферментемії чинила дослідна дієтична добавка, що підтверджено вірогідною динамікою зазначених показників стосовно контрольної патології. Так, під її впливом відбувалось зниження вмісту у сироватці крові тварин з ДКМП АсАТ у 1,5 рази, ЛДГ у 1,3 разу, ДК у 1,6 разу, ТБК реактантів у 1,5 разу та вмісту у гомогенаті міокарду ТБК-реактантів у 1,8 разу (табл. 6).

Таблиця 6

Вплив експериментальної терапії на біохімічні показники крові щурів з доксорубіциновою кардіоміопатією (n=43)

Дослідна група	АсАТ крові, мккат/л	ЛДГ крові, мккат/л	ДК крові, мкмоль/л	ТБК-реактанти крові, мкмоль/л	ТБК-реактанти міокарда, мкмоль/г
Інтактний контроль (n=12)	0,77±0,04	5,22±0,24	48,31±1,45	2,38±0,07	68,92±2,04
Контрольна патологія (n=4)	1,42±0,13 1	7,81±0,72 1	122,21±7,10 1	4,42±0,26 1	171,11±9,73 1
Глюквамін (n=10)	0,95±0,058 2	5,89±0,28 2	75,28±1,97 2	2,95±0,08 2, 3	93,21±2,39 2, 3
Суміш аміноцукрів (n=8)	1,04±0,05 2	6,02±0,31 2	102,39±3,86 2, 3	3,69±0,14 2	125,32±4,62 2
Квертин (n=9)	1,16±0,06 2, 3	6,45±0,33 2, 3	82,49±2,29 2, 3	3,30±0,09 2	104,55±2,86 2

Помітно поступалися активності дослідної комбінації її монокомпоненти, які в свою чергу достовірно нормалізували біохімічні показники щурів лише стосовно нелікованих тварин з контрольною патологією.

Вагомішим виявився нормалізуючий вплив Глюкваміну на обмін ендогенного N-ацГА у щурів з ДКМП, де особливої уваги заслуговувало достовірне збільшення в 2,0 рази вільної фракції N-ацГА у сироватці крові, та його вмісту у гомогенаті міокарду (рис. 4). Вміст усіх фракцій N-ацГА у тварин цієї групи вірогідно відрізнявся від даного показника на фоні лікування власне Квертином (пониження в 1,2 разу), а за вмістом зв'язаного N-ацГА - і від щурів, що отримували суміш аміноцукрів. У гомогенаті міокарду під впливом Глюкваміну достовірно підвищувався вміст N-ацГА відносно тварин, які отримували суміш аміноцукрів (в 1,2 разу) та Квертин (в 1,3 разу). Більш суттєвий нормалізуючий вплив на вміст ендогенного N-ацГА чинила суміш аміноцукрів в порівнянні з власне Квертином.

Рис. 4. Вплив експериментальної терапії на показники обміну ендогенного N-ацетилглюкозаміну у щурів з доксорубіциновою кардіоміопатією (n=43)

При аналізі функціонального стану міокарду за даними ЕКГ було встановлено, що застосування досліджуваних препаратів відновлювало функціональну дієспроможність серцевого м'язу та зменшувало прояви його ішемії. Внаслідок дії Глюкваміну достовірно прискорювалась ЧСС (з 208,4±17,4 до 408,9±18,2 уд./хв), досягаючи при цьому інтактного рівня. Також на тлі його застосування потенціали деполяризації (R) збільшувались, а швидкість реполяризації (Т) шлуночків зменшувалась у різному ступені, що свідчить про нормалізуючий вплив на електрофізіологічні процеси у міокарді. Характерним для Глюкваміну в умовах розвитку ДКМП був також антиішемічний ефект, що проявлялось у зменшенні підйому сегменту ST від ізолінії у 3,3 разу відносно групи контрольної патології. Нормалізація даних показників у меншому ступеню відбувалась під впливом суміші аміноцукрів та Квертину.

Отримані дані були підтверджені результатами гістоморфологічних досліджень, які показали, що в умовах розвитку ДКМП дослідна дієтична добавка чинить виражену кардіопротекторну дію, знижуючи при цьому прояви венозного застою у міокарді, кількість осередків міоцитолізу та клітинної інфільтрації, інтенсивність процесів проліферації сполучної тканини і запобігаючи розвитку деструктивних уражень кардіоміоцитів. При цьому за більшістю досліджених показників, які характеризують виразність кардіопротекторної дії на даній експериментальній моделі, Глюквамін перевершував активність своїх монокомпонентів - кверцетину та суміші аміноцукрів. З урахуванням характеру впливу компонентів дослідної дієтичної добавки на проліферацію сполучної тканини за результатами гістоморфологічних досліджень міокарду тварин з кардіопатією можна заключити, що її антипроліферативні властивості обумовлені переважно наявністю кверцетину у її складі.

Дослідження впливу комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну на перебіг альтеративного запалення міокарда. Результати вивчення впливу експериментальної терапії на перебіг ФІМ у щурів показали, що на фоні застосування Глюкваміну достовірно знижувався рівень ферментемії (в 1,5 рази) та нормалізувалися процеси ПОЛ - рівень ТБК-чутливих речовин у серцевій тканині знизився в 1,7 разу. Також спостерігалося усунення гіперглікемії, що виникала внаслідок активації гліколізу. Окрім того під впливом Глюкваміну нормалізувався вміст N-ацГА в сироватці крові (зменшувався в 1,7 разу) та тканині міокарду (збільшувався в 11,0 разів), що говорить про зниження інтенсивності запально-деструктивних процесів (табл. 7).

Таблиця 7

Вплив експериментальної терапії на біохімічні показники щурів з фуразолідон-ізадриновим міокардитом (n=50)

Дослідна група	АсАТ крові, мккат/л	Глюкоза крові, ммоль/л	ТБК-реактантиміокарду, мкмоль/г	Ендогенний N-ацетилглюкозамін
				сироватка крові, ммоль/л	тканина міокарду, мг/г
Інтактний контроль (n=10)	0,85±0,23	2,75±0,16	101,2±8,1	5,29±0,54	0,145±0,011
Контрольна патологія (n=10)	1,96±0,11 1	5,17±0,38 1	215,4±11,2 1	6,73±0,55	0,009±0,001 1
Глюквамін (n=10)	1,30±0,12 2	3,06±0,33 2	124,2±8,2 2	4,02±0,19 1, 2	0,102±0,027 2
Суміш аміно-цукрів (n=10)	1,33±0,15 2	3,16±0,28 2	156,1±9,5 1, 2, 3	5,69±0,30 3	0,093±0,024 2
Квертин(n=10)	1,47±0,19 2	3,47±0,31 2	158,6±3,4 1, 2, 3	5,98±0,67 3	0,028±0,002 1, 2, 3

Результати дослідження електрофізіологічних процесів у міокарді щурів з ФІМ свідчать про вірогідне зменшення підйому сегменту ST над ізолінією під впливом Глюкваміну та нормалізацію ЧСС й амплітуди зубця R, що доводить його здатність до функціонального відновлення ураженої серцевої тканини (табл. 8). За ступенем впливу на більшість представлених функціональних показників міокарду Глюквамін чинив статистично більш значимий вплив, ніж його монокомпоненти - кверцетин та суміш аміноцукрів.

Таблиця 8

Вплив експериментальної терапії на показники ЕКГ щурів з фуразолідон-ізадриновим міокардитом (n=50)

Дослідна група	Показники ЕКГ, до вихідних даних
	R, mV	ЧСС, уд./хв	Зміщення SТ від ізолінії, мм
Інтактний контроль (n=10)	--	--	--
Контрольна патологія (n=10)	- 0,180±0,003 1	+ 45,9±5,1 1	+ 2,10±0,17 1
Глюквамін (n=10)	- 0,073±0,002 2	- 28,7±4,3 2	+ 0,36±0,08 2
Суміш аміноцукрів (n=10)	+ 0,150±0,002 1, 2, 3	+ 53,4±8,6 1, 3	+ 1,34±0,25 1, 2, 3
Квертин (n=10)	+ 0,1000,012 2, 3	- 13,22,1 2, 3	+ 0,800,19 2, 3

Результати даного етапу досліджень були підтверджені в ході морфологічного та ультраструктурного вивчення впливу експериментальної терапії на перебіг ФІМ у щурів. В ході дослідження Глюквамін чинив виражену кардіопротекторну дію, знижуючи кількість осередків некрозу та клітинної інфільтрації, інтенсивність процесів альтерації і запобігаючи розвитку дегенеративно-дистрофічних змін у кардіоміоцитах. Окрім того під його впливом відбувалось відновлення ультраструктурної організації міокарду зі зменшенням ознак деструкції міофібрил та формуванням у більшості випадків слабко виражених проявів міокардіодистрофії. Ультраструктурна картина була обумовлена антиальтеративними властивостями дослідного засобу і корелювала з результатами морфологічного дослідження. При цьому за ступенем кардіопротекторної дії Глюквамін перевершував активність своїх монокомпонентів - кверцетину та суміші аміноцукрів. З урахуванням характеру впливу компонентів дослідного засобу на ультраструктуру міокарду тварин з ФІМ можна заключити, що його антиальтеративні властивості обумовлені у більшому ступені наявністю у складі аміноцукрів.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової проблеми, що виявляється в експериментальному обґрунтовані застосування у терапії запально-деструктивних та метаболічних уражень міокарду комбінованого препарату, що містить кверцетин та похідні глюкозаміну.

1. Комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну за умов розвитку гострого ізадринового міокардиту чинять кардіопротекторний вплив різного ступеня виразності, при цьому найвищу кардіопротекторну активність проявляє комбінація зі співвідношенням кверцетину та суміші аміноцукрів 1:3 в умовно-терапевтичній дозі 81,9 мг/кг, що обумовлює доцільність подальшого експериментального вивчення саме цього об'єкту.

2. За умов розвитку нейрогенного ураження міокарду у щурів комбінація кверцетину з похідними глюкозаміну статистично достовірно знижує рівень ферментемії (у 1,5-2,0 рази) та вміст продуктів ПОЛ (на 21,0 % у сироватці крові й на 35,0 % у серцевій тканині), нормалізує обмін ендогенного N-ацетилглюкозаміну, функціональний стан міокарду і, отже, чинить антицитолітичну, антиоксиданту та мембранопротекторну дію, що у цілому обумовлює її виражений кардіопротекторний вплив, за ступенем якого вона вірогідно перевершує дію своїх монокомпонентів - кверцетину та суміші глюкозаміну гідрохлориду з N-ацетилглюкозаміном.

3. Комбінація кверцетину з похідними глюкозаміну на фоні розвитку пластичної недостатності міокарду чинить комплексну кардіопротекторну дію, що проявляється зниженням летальності тварин у 4,0 рази (р0,05), покращенням їх загального фізичного стану, статистично достовірним зниженням інтенсивності вільнорадикальних та запально-деструктивних процесів у міокарді (вміст ТБК-реактантів знижується в 1,8 разу, N-ацетилглюкозаміну збільшується в 2,0 рази) та нормалізацією його електрофізіологічного стану. Дослідна комбінація чинить вірогідно більший кардіопротекторний вплив, ніж препарати порівняння - Квертин та суміш похідних глюкозаміну.

4. Встановлено позитивний вплив комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну на перебіг фуразолідон-ізадринового міокардиту, який за ступенем виразності статистично вірогідно не поступається дії препаратів порівняння. Це було підтверджено зниженням рівня ферментемії в 1,5 рази (р0,05), N-ацетилглюкозаміну крові та ТБК-реактантів міокарду в 1,7 разу (р0,05), збільшенням вмісту N-ацетилглюкозаміну у міокарді в 11,0 разів (р0,05) та нормалізацією показників структурно-функціонального стану серцевого м'язу.

5. За даними гістоморфологічних досліджень комбінація кверцетину з похідними глюкозаміну за умов розвитку альтеративного та проліферативного ураження міокарда сприяє збереженню морфоструктури серцевої тканини, знижуючи прояви венозного застою у міокарді, кількість осередків некрозу, міоцитолізу та клітинної інфільтрації, інтенсивність процесів проліферації сполучної тканини і запобігаючи розвитку деструктивних та дегенеративно-дистрофічних змін кардіоміоцитів.

6. Під впливом комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну відбувається відновлення ультраструктурної організації патологічно зміненого міокарду зі зменшенням ознак деструкції міофібрил, дегенеративних змін у мітохондріях, підвищенням їх орієнтаційної організації та формуванням слабко виражених проявів міокардіодистрофії.

7. Результати проведеного дослідження обґрунтовують доцільність подальшого клінічного вивчення комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну з метою широкого впровадження у якості засобу кардіопротекторної дії при захворюваннях міокарду різного походження.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ель Аараж Ахмад. Порівняльне дослідження кардіопротекторних властивостей комбінацій кверцетину з похідними глюкозаміну в експерименті / Ахмад Ель Аараж, І. А. Зупанець, С. К. Шебеко // Ліки України плюс. - 2012. - № 3-4 (11-12). - С. 23-25. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка статті).

2. Ель Аараж Ахмад. Дослідження впливу комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну на біохімічні показники тварин за умов нейрогенного ушкодження міокарду / Ахмад Ель Аараж, І. А. Зупанець, О. О. Тарасенко // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2012. - Т. 7, № 3. - С. 210-214. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка статті).

3. Ель Аараж Ахмад. Вплив комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну на перебіг доксорубіцинової кардіопатії у щурів / Ахмад Ель Аараж, І. А. Зупанець, С. К. Шебеко, І. А. Отрішко // Клінічна фармація. - 2012. - Т. 16, № 3. - С. 24-27. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка статті).

4. Ель Аараж Ахмад. Експериментальне дослідження функціонального стану міокарду під впливом комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну за умов розвитку фуразолідон-ізадринового міокардиту / Ахмад Ель Аараж, І. А. Зупанець, С. К. Шебеко, О. О. Тарасенко // Український біофармацевтичний журнал. - 2012. - № 3 (20). - С. 65-69. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка статті).

5. Патент на винахід 97871 Україна, МПК (2012.01) А61К 9/48 (2006.01), А61К 31/353 (2006.01), А61К 31/726 (2006.01), А61Р 29/00, А61Р 1/04 (2006.01), А61Р 9/10 (2006.01), А61Р 13/12 (2006.01), А 61Р 19/00. Фармацевтична композиція з протизапальною, гастропротекторною, кардіопротекторною, нефропротекторною та хондропротекторною дією / Зупанець І. А., Попов С. Б., Зупанець К. О., Шебеко С. К., Безпалько Л. В., Кобилінська В. І., Тищенко Р. О., Сова Є. О., Шаламай А. С., Усенко В.Ф., Отрішко І. А., Андрєєва О. О., Ахмад Ель Аараж ; заявник та патентовласник ПАТ НВЦ „БХФЗ”. - № а 2010 07832 ; заявл. 22.06.2010 ; опубл. 26.03.2012. - Бюл. № 6. - 16 с. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, підготовка патенту).

6. Ель Аараж Ахмад. Дослідження впливу комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну на перебіг експериментального міокардиту / Ахмад Ель Аараж, І. А. Зупанець, С. К. Шебеко // Фармація України. Погляд у майбутнє : матеріали VII Національного з'їзду фармацевтів України, 15-17 верес. 2010 р., Харків. Т. 2. - Х. : НФаУ, 2010. - С. 47.

7. Зупанец Е. А. Некоторые аспекты фармако-метаболитного потенциала композиции на основе кверцетина и производных глюкозамина / Е. А. Зупанец, И. А. Отришко, Ахмад Эль Аараж // Клінічна та експериментальна фармакологія метаболічних коректорів, органопротекція, доказова медицина : матеріали VI Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю з клінічної фармакології, присвяч. 90-річчю проф. О. О. Столярчука, 10-11 листоп. 2010 р., Вінниця. - Вінниця, 2010. - С. 227-228.

8. Шебеко С. К. Дослідження впливу комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну на обмін ендогенного глюкозаміну в умовах розвитку експериментального міокардиту / С. К. Шебеко, Ахмад Ель Аараж // Фармакологія та лікарська токсикологія. - 2011. - № 5, дод. : IV Національний з'їзд фармакологів України : тези доп., 10-12 жовт. 2011 р., Київ. - С. 353-354.

9. Ель Аараж Ахмад. Скринінг протизапальних властивостей комбінацій кверцетину з похідними глюкозаміну як перспективних кардіопротекторів / Ахмад Ель Аараж, К. О. Зупанець // Медична наука та практика XXI століття : матеріали міжнар. наук.-практ. конф., 7-8 верес. 2012 р., Київ. - К. : Київський медичний науковий центр, 2012. - С. 74-76.

10. Эль Аараж Ахмад. Изучение антицитолитических свойств комбинации кверцетина с производными глюкозамина у крыс с алкогольно-фуразолидоновой кардиомиопатией / Ахмад Эль Аараж // Український медичний альманах. - 2012. - Т. 15, № 5, дод. : Актуальні питання експериментальної, клінічної медицини та фармації : матеріали Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 25-26 жовт. 2012 р., Луганськ. - С. 368.

11. Розробка ефективних засобів кардіопротекторної дії на основі флавоноїдів та аміноцукрів : інформ. лист / І. А. Зупанець, С. К. Шебеко, І. А. Отрішко, О. С. Рускін, Ахмад Ель Аараж. - К. : Укрмедпатентінформ, 2012. - № 372-2012. - 6 с. - (Вип. № 6 з проблеми „Клінічна фармакологія і клінічна фармація”).

АНОТАЦІЯ

Дисертаційна робота присвячена експериментальному обґрунтуванню застосування комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну для оптимізації медикаментозної терапії запально-деструктивних та метаболічних уражень міокарду.

На початковому етапі з метою вибору найбільш оптимального співвідношення компонентів проведено порівняльне дослідження кардіопротекторних властивостей різних за вмістом діючих речовин комбінацій кверцетину з похідними глюкозаміну. У ході виконання роботи встановлено найбільш оптимальне співвідношення активних інгредієнтів - суміші кверцетину та аміноцукрів - 1:3 у дозі 81,9 мг/кг. Показано, що сумісне застосування кверцетину з похідними глюкозаміну призводить до виникнення фармакодинамічної взаємодії компонентів у складі композиції. На моделях різних варіантів ураження міокарду (нейрогенне, альтеративне та проліферативне) показано високий кардіопротекторний ефект комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну. За даними гістоморфологічних досліджень комбінація кверцетину з похідними глюкозаміну за умов розвитку альтеративного та проліферативного ураження міокарда сприяє збереженню як морфологічної структури серцевої тканини, так і ультраструктури кардіоміоцитів. Кардіопротекторний ефект комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну обумовлений синергічною взаємодією її компонентів - антиоксидантним і антипроліферативним впливом кверцетину та мембранопротекторними й антиальтеративними властивостями глюкозаміну.

Ключові слова: кверцетин, глюкозамін, комбінація кверцетину з похідними глюкозаміну, експериментальна кардіопатія, кардіопротекторні властивості.

Диссертационная работа посвящена экспериментальному обоснованию применения комбинации кверцетина с производными глюкозамина для оптимизации медикаментозной терапии воспалительно-деструктивных и метаболических поражений миокарда.

На начальном этапе исследований в ходе фармакологического скрининга кардиопротекторных свойств различ...