Створення перев’язувальних засобів з густим екстрактом кори дуба

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний фармацевтичний університет

15.00.01 - Технологія ліків, організація фармацевтичної справи та судова фармація

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Тема:

Створення перев'язувальних засобів з густим екстрактом кори дуба

Купріянова Ольга Миколаївна

Харків - 2012

Робота виконана на кафедрі технології ліків Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України, м. Харків.

Науковий керівник: кандидат фармацевтичних наук, доцент Хохленкова Наталя Вікторівна, Національний фармацевтичний університет, доцент кафедри технології ліків.

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор Рубан Олена Анатоліївна, Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри заводської технології ліків;

доктор фармацевтичних наук, професор

Давтян Лена Левонівна, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, завідувач кафедри фармацевтичної технології і біофармації, м. Київ.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, професор Д.І. Дмитрієвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. З розвитком науково-технічного прогресу та підвищенням темпу життя значно зросла частота дії на людину несприятливих та травмуючих факторів, що призводять до поранень різного ступеню складності, шкірних захворювань, опіків та інших станів, що потребують консервативного лікування чи хірургічних втручань. Це пояснює стабільно широкий попит на перев'язувальні засоби, призначені для застосування як на побутовому рівні, так і у лікувально-профілактичних закладах.

Системний підхід у лікуванні ранового процесу передбачає застосування як фармакологічно інертних перев'язувальних засобів, що призначені у першу чергу для закриття ранової, виразкової чи запаленої частини тіла, так і фармакологічно активних, що здатні чинити лікувальний вплив на ранову поверхню завдяки наявності у їх складі лікарських засобів.

Фармакологічна активність перев'язувальних засобів, представлених на ринку України, зумовлена здебільшого речовинами синтетичного походження, що обмежує можливість їх використання, зокрема у дитячій та геріатричній практиці. Тому існує потреба у розробці нових перев`язувальних засобів вітчизняного виробництва з використанням субстанцій природного походження, що мають специфічні властивості і показання до застосування залежно від фази ранового процесу й особливостей його протікання.

Таким чином, розробка фармакологічно активних перев'язувальних засобів з використанням вітчизняної стандартизованої субстанції природного походження - густого екстракту кори дуба (ГЕКД), що володіє протизапальними, мембраностабілізуючими, антимікробними, кровоспинними властивостями, є актуальним завданням сучасної науки та практики.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно із планом науково-дослідних робіт НФаУ («Створення складу і технології одержання біологічно-активних речовин та лікарських засобів природного походження» (номер державної реєстрації 0103U000477) та проблемної комісії «Фармація» МОЗ і НАМН України.

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є теоретичне та експериментальне обґрунтування складу та технології пластиру і серветок з ГЕКД, встановлення показників їх якості.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

провести аналіз сучасного ринку перев'язувальних засобів;

узагальнити сучасні данні про фармакологічно активні перев'язувальні засоби та їх використання в медицині;

теоретично та експериментально обґрунтувати склад насичувальних розчинів з метою створення пластиру і серветок з ГЕКД;

обґрунтувати вибір основи-носія та методу іммобілізації при створенні перев'язувальних засобів з ГЕКД;

експериментально обґрунтувати та розробити раціональну технологію пластиру та серветок з ГЕКД;

провести фізико-хімічні дослідження з метою встановлення основних показників якості розроблених перев'язувальних засобів з ГЕКД та розробки методик їх контролю;

провести біофармацевтичні дослідження перев'язувальних засобів з ГЕКД;

вивчити стабільність пластиру та серветок з ГЕКД у процесі зберігання;

вивчити специфічну активність та нешкідливість пластиру та серветок з ГЕКД;

вивчити споживчі характеристики розроблених засобів;

розробити проекти технологічного регламенту та МКЯ на пластир та серветки з ГЕКД.

Об'єкти дослідження. ГЕКД, натрію альгінат, етанол, поліетиленоксид-400 (ПЕО-400), пропіленгліколь, гліцерин, вода очищена, модельні зразки насичувальних розчинів, модельні зразки пластиру і серветок, неткані матеріали.

Предмет дослідження. Розробка складу та технології пластиру і серветок з ГЕКД, вивчення їх фізико-хімічних, мікробіологічних, біофармацевтичних та фармакологічних властивостей.

Методи дослідження. При виконанні поставлених завдань було використано наступні методи: органолептичні, технологічні, фізико-хімічні (визначення розчинності, рН, втрати в масі при висушуванні, в`язкості, осмотичної активності, термостійкості, споживчих характеристик; ідентифікація та кількісний аналіз діючих речовин), мікробіологічні (визначення антимікробної активності, мікробіологічної чистоти, ефективності антимікробної консервуючої дії), фармакологічні. Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на підставі технологічних, фізико-хімічних і мікробіологічних досліджень теоретично та експериментально обґрунтовано склад та технологію перев'язувальних засобів з ГЕКД - бактерицидного кровоспинного пластиру та серветок для лікування ран у першій фазі ранового процесу та опіків.

Встановлено критерії якості фармакологічно активних перев'язувальних засобів. З використанням сучасних методів дослідження вивчено споживчі та фізико-хімічні властивості розроблених засобів та запропоновано методики ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин. Встановлено оптимальні умови зберігання та термін придатності.

За одержаними результатами отримано 2 патенти на корисну модель:

№73426, А61К 9/06, А61К 36/49 «Перев'язувальний засіб з вмістом гідрогелевої композиції для лікування ран різної етіології» та №73424 А61К 9/06 «Спосіб одержання гідрогелевої композиції з вмістом натрію альгінату для лікування ран різної етіології».

Практичне значення одержаних результатів. На підставі експериментальних досліджень створено і запропоновано для практичної медицини бактерицидний кровоспинний пластир з ГЕКД та серветки під умовною назвою «Альгікорд», що мають антимікробну, кровоспинну, ранозагоювальну, антиексудативну, протиопікову активність.

Розроблено проекти технологічного регламенту і МКЯ на виробництво та контроль якості бактерицидного кровоспинного пластиру та серветок «Альгікорд», які апробовано в умовах ТОВ «АУП Сарепта-медіпласт» (акти апробації від 22.09.2011 р.). Запропоновано вид упаковки, умови зберігання та визначено термін придатності.

Підготовлено і видано інформаційний лист «Склад та технологія приготування ранозагоювального гелю в умовах аптек» (№119-2012 від 22.02.2012 р.), який впроваджено до роботи ряду аптек (акти впровадження від 15.03.12, 19.03.12, 21.03.12, 3.04.12, 5.04.12 р).

Окремі фрагменти роботи впроваджені у навчальний процес кафедр промислової фармації та заводської технології ліків Національного фармацевтичного університету (акти впровадження від 18.04.2012 р. та 23.04.2012 р. відповідно), кафедри технології ліків, організації та економіки фармації Луганського державного медичного університету (акт впровадження від 09.04.2012 р.), кафедри фармацевтичних дисциплін (курс технології ліків) Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 19.01.2012 р.).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною завершеною науковою працею. Особисто автором проаналізовано та узагальнено дані щодо стану ринку перев'язувальних засобів, проведено анкетування лікарів хірургічних відділень. Розроблено склад та технологію пластиру та серветок з ГЕКД; проведено фізико-хімічні, технологічні, біофармацевтичні дослідження модельних зразків перев'язувальних засобів, вивчено їх споживчі властивості; систематизовано, проаналізовано та статистично оброблено результати випробувань; відпрацьовані методики ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин пластиру і серветок з ГЕКД; розроблено проекти технологічного регламенту та МКЯ.

Дослідження антимікробної активності проведено на базі Державної установи «Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова НАМН України» під керівництвом зав. лаб. біохімії мікроорганізмів і поживних середовищ канд. біол. наук, ст. н. сп. Осолодченко Т.П., фармакологічні - на базі кафедри патологічної фізіології НФаУ під керівництвом зав. каф. патологічної фізіології НФаУ, доктора мед. наук, проф. Кононенко Н.М.; фізико-хімічні дослідження проводились на базі Державної науково-дослідної лабораторії з контролю якості лікарських засобів НФаУ під керівництвом д. хім. наук, проф. Коваленко С. М.

Персональний внесок в усіх опублікованих працях зі співавторами (Хохленкова Н.В., Ярних Т.Г.) вказано за текстом дисертації, а також в авторефераті у списку фахових публікацій (№№1-5).

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались і обговорювались на: Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів і молодих вчених «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (Харків, 2008, 2010, 2012), ХХVII науково-практичній конференції з міжнародною участю «Ліки - людині. Сучасні проблеми створення, вивчення та апробації лікарських засобів» (Харків, 2010),

VII Національному з`їзді фармацевтів України (Харків, 2010), 1-й науковій конференції молодих вчених з міжнародною участю (Вінниця, 2010),

4-й науково-практичній конференції з міжнародною участю «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 2011), Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм» (Курск, 2011), 2-й науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення фармацевтичної технології» (Харків, 2011),.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 наукових робіт, у тому числі 5 статей у фахових виданнях, 1 інформаційний лист, 1 стаття у науково-практичних виданнях, 6 тез доповідей.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 141 сторінках машинопису, складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), об'єктів та методів досліджень (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3-5), загальних висновків, списку використаних джерел і додатків. Обсяг основного тексту - 108 сторінок. Робота ілюстрована 25 таблицями, 23 рисунками. Бібліографія включає 183 джерел літератури, із них 64 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі дисертаційної роботи обґрунтовується актуальність теми, формулюється мета та основні завдання досліджень, визначається наукова новизна і практичне значення отриманих результатів.

У першому розділі «Сучасні аспекти лікування ранового процесу» узагальнено основні підходи до класифікації ран, поділу ранового процесу на фази та лікування ранового процесу з урахуванням особливостей його протікання. Вивчено загальні характеристики, принципи класифікації та асортимент перев'язувальних засобів, проаналізовано загальні вимоги до них. Проведено аналіз українського ринку перев`язувальних засобів та показано актуальність створення нових перев'язувальних засобів з використанням субстанції природного походження.

Теоретично обґрунтовано доцільність використання ГЕКД в якості активно діючої речовини при створенні перев'язувальних засобів. Обґрунтовано використання натрію альгінату у складі перев'язувальних засобів для терапії гнійних та ексудуючих ран у фазі запалення.

У другому розділі «Вибір загальної методології досліджень. Об'єкти і методи досліджень» визначено загальну методологію, складено план дослідницьких робіт зі створення перев'язувальних засобів з ГЕКД. Наведені характеристики діючих та допоміжних речовин. Обґрунтовано вибір методик для проведення фізико-хімічних, технологічних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень, які дозволяють об'єктивно оцінювати якість дослідних зразків та готових засобів.

У третьому розділі «Експериментальне обґрунтування складу та розробка технології пластиру та серветок з ГЕКД» представлені результати досліджень із розробки складу та технології перев'язувальних засобів.

З метою вивчення актуальності розробки нових перев'язувальних засобів з використанням сировини природного походження було проведене анкетування лікарів хірургічних відділень лікарень Полтавської, Луганської та Харківської областей. За словами респондентів, у терапії ран та гнійно-запальних уражень вони використовують виключно (87 %) або переважно

(13%) пов'язки з лікарськими засобами, що виготовляються безпосередньо у перев'язувальному кабінеті з марлі та готового лікарського засобу (розчинів фурациліну, хлоргексидину, хлорофіліпту, мазі «Мірамістин», гелю «Куріозин» та ін.). Фармакологічно активні перев'язувальні засоби промислового виробництва застосовують переважно у амбулаторному лікуванні (серветки «Тітріол», пов'язки «Апполо», «Лізоамід», засоби перев'язувальні «Зентекс», «Хітозан-гента»).

За даними анкетування виявлено негативні аспекти застосування фармакологічно активних перев'язувальних засобів як виготовлених медперсоналом в умовах лікувально-профілактичних закладів, так і промислового виробництва (рис. 1-2).



Рис. 1. Недоліки фармакологічно активних перев'язувальних засобів промислового виробництва

Рис. 2. Недоліки фармакологічно активних перев'язувальних засобів, виготовлених медперсоналом

Таким чином, в умовах існуючого асортименту на ринку перев'язувальних засобів спостерігається дефіцит високоякісних засобів промислового виробництва, доступних за ціною, зручних у застосуванні. зокрема на основі субстанції природного походження.

Виходячи з вищевикладеного, з метою розробки фармакологічно активних перев'язувальних засобів як основну біологічно активну речовину було обрано стандартизовану субстанцію вітчизняного виробництва ГЕКД, який володіє протизапальною, антимікробною, мембраностабілізуючою, кровоспинною активністю.

Отримання фармакологічно активних перев'язувальних засобів передбачає іммобілізацію активної речовини на певному носії. Враховуючи фізико-хімічні властивості ГЕКД, при створенні пластиру нами було обрано метод фізичної іммобілізації, що полягає у адсорбції насичувальних розчинів різного складу на обраному носії.

Для забезпечення терапевтичного ефекту фармакологічно активного перев'язувального засобу одним з найважливіших аспектів є обґрунтування вибору біологічно активних та допоміжних речовин, зокрема розчинника. Зважаючи на призначення пластиру та фізико-хімічні властивості ГЕКД, у якості розчинника був обраний спирт етиловий. Концентрацію спирту етилового обирали на підставі вивчення розчинності ГЕКД у спирті етиловому концентрації 10-70%. Встановлено, що гомогенний розчин утворюється при використанні спирту етилового у концентрації до 40 %, що обумовлено наявністю у складі ГЕКД речовин полісахаридної природи, нерозчинних у концентрованих спиртових розчинах.

Дослідження антимікробної активності розчинів ГЕКД у спирті етиловому різної концентрації показали, що максимальна антимікробна активність за умови незмінної концентрації ГЕКД спостерігається при використанні у якості розчинника спирту етилового 30%. Тому у якості розчинника був обраний спирт етиловий 30% (об/об), що також дозволить досягти необхідного рівня мікробіологічної чистоти, не включаючи до складу насичувального розчину антимікробні консерванти.

Одним з основних факторів, здатним значно впливати на терапевтичну дію перев'язувального засобу, є концентрація біологічно активних речовин у ньому. Встановлення оптимальної концентрації ГЕКД у насичувальному розчині для створення пластиру проводили на підставі мікробіологічних досліджень. Як видно з даних, наведених у табл. 1, композиція з вмістом ГЕКД менше 4 % не чуттєва до Proteus vulgarіs ATCC 4636, Pseudomonas аeruginosa ATCC 27853, Candіda albіcans ATCC 885/653; при підвищенні концентрації понад 5% антимікробна активність збільшується у незначній мірі. Тому оптимальна концентрація ГЕКД у насичувальному розчині є 5 %.

Таблиця 1

Вивчення залежності антимікробної активності насичувальних розчинів від концентрації ГЕКД

Вміст ГЕКД%	Діаметри зони затримки росту мікроорганізмів, мм
	Staphyloco-ccus aureus АТСС 25923	Staphyloco-ccus aureus ATCC 6538	Escherichia coli ATCC 25922	Basillus subtilis ATCC 6633	Pseudomonas аeruginosa ATCC 27853	Proteus vulgaris АТСС 4636	Candіda albicans АТСС 885/653
1	15,75± 0,75	16,10± 0,51	13,98±0,63	18,75±0,49	ріст	ріст	ріст
2	17,26± 0,61	17,09± 0,51	14,10± 0,59	20,10± 0,47	ріст	ріст	ріст
3	17,74± 0,59	17,30± 0,41	14,14±0,54	20,04±0,49	ріст	ріст	ріст
4	17,85± 1,09	18,13± 1,03	14,88±0,61	20,92±0,50	11,19±0,23	9,88± 0,55	10,70± 0,76
5	19,88± 0,85	19,69± 0,87	16,55±0,46	22,26±0,63	12,26±0,70	12,17±0,68	13,21±0,83
6	19,98± 0,83	19,54± 0,82	16,74±0,41	20,21±0,70	12,13±0,70	12,14±0,66	13,20±0,82

Примітки: n = 6; P = 95 %

Таким чином, на підставі проведених досліджень було обґрунтовано склад насичувального розчину для створення бактерицидного кровоспинного пластиру з ГЕКД:

ГЕКД (в перерахунку на суху речовину та 10% вміст танінів) - 5,0

Спирт етиловий 30% (об/об) - до 100,0

Як свідчить аналіз даних літератури, для отримання фармакологічно активних перев'язувальних засобів у якості носія доцільно використовувати нетканий матеріал з високими показниками поверхневої щільності, водопоглинення та повітропроникності. За цим критерієм було обрано декілька марок полотна, що можуть бути використані для іммобілізації біологічно активних речовин - нетканий поліпропіленовий матеріал марки І, ВАТ «Комітекс» (Російська Федерація), матеріал віскозно-поліпропіленовий термопрошивний «Vilmed M1552», Freudenberg Vliesstoffe KG, (Німеччина), нетканий поліпропіленовий матеріал «Medipad WPS065», Magic S.R.L., (Італія).

Для вибору оптимального носія визначали здатність до іммобілізації матеріалом насичувального розчину. Для оцінки ступеня насичення розраховували коефіцієнт адсорбції (К) на одиницю маси матеріалу за формулою:

К = (m₁-m)/m(1)

де m₁- маса насичених зразків матеріалу, г,

m - маса зразків матеріалу до насичення, г.

Результати досліджень наведені на рис. 3.

Рис. 3. Залежність коефіцієнта адсорбції (К) від типу носія та часу насичення

Як видно з рис. 3, максимальну адсорбуючу здатність відносно насичувального розчину має матеріал «Vilmed M1552», Freudenberg Vliesstoffe KG, (Німеччина), що забезпечить максимальну концентрацію біологічно активної речовини в пластирі.

З метою визначення оптимальної технології пластиру зразки матеріалу «Vilmed M1552» насичувались за різними схемами. Перемінними факторами були вибрані кратність та тривалість насичення, наявність проміжної сушки.

На першому етапі досліджень вивчали залежність коефіцієнта адсорбції від часу насичення. Встановлено, що максимальна ступінь адсорбції досягається за умови насичення матеріалу протягом 20 хв. У подальшому спостерігається зниження коефіцієнта адсорбції, що можна пояснити процесами десорбції речовин.

Наступним етапом досліджень стало вивчення впливу кратності насичення на значення коефіцієнта адсорбції Встановлено, що максимальне значення коефіцієнту адсорбції досягається за умови двократного насичення матеріалу.

Результати вивчення залежності ступеню адсорбції від тривалості повторного насичення та наявності проміжної сушки матеріалу представлені на рис. 4.

Рис. 4. Залежність коефіцієнту адсорбції від часу повторного насичення: 1 - з проміжною сушкою, 2 - без проміжної сушки

Як видно з рис. 4, максимальне значення коефіцієнту адсорбції досягається за умови повторного насичення матеріалу протягом 10 хв. з проміжною сушкою.

Проведені експериментальні дослідження дозволили обґрунтувати технологію насичення матеріалу при створенні пластиру з ГЕКД перше насичення тривалістю 20 хв. з наступним віджиманням та сушкою, повторне насичення терміном 10 хв. з подальшим віджиманням та сушкою при температурі 75±5°С. Температуру сушки обґрунтовано на підставі визначення термостійкості носіїв та з огляду на фізико-хімічні властивості інгредієнтів насичувального розчину.

Отриманий матеріал-носій, насичений 5% розчином ГЕКД у спирті етиловому 30% (об/об) наносився на адгезивну поверхню, яка застосовується при виробництві пластирів на ТОВ «АУП Сарепта-медіпласт».

При адаптації технології пластиру з ГЕКД до промислових умов нами були враховані сучасні вимоги нормативних документів, що регламентують виробництво виробів медичного призначення. Блок-схема технологічного процесу виробництва бактерицидного кровоспинного пластиру представлена на рис. 5. Наступним етапом наших досліджень стала розробка перев'язувального засобу, що забезпечує атравматичність при застосуванні та створює оптимальне для процесів загоєння середовище у рані. Таким вимогам відповідає перев`язувальний засіб у формі серветки.

Для забезпечення широкого спектру дії доцільним є введення до складу серветок натрію альгінату, що володіє кровоспинними та ранозагоювальними властивостями. Натрію альгінат також застосовується у фармації як загусник та гелеутворювач. Враховуючи технологічні властивості натрію альгінату, а саме його повільне розчинення у воді з утворенням в`язкого колоїдного розчину, доцільно було дослідити вплив на процес розчинення натрію альгінату введення допоміжної речовини. В якості допоміжних речовин використовували гліцерин, пропіленгліколь, ПЕО-400, що здатні покращувати рухливість полімерних молекул та їх сегментів, утворювати з молекулами полімеру сольвати. Результати вивчення впливу допоміжних речовин на швидкість утворення гідрогелю натрію альгінату представлено у табл. 2.

Таблиця 2

Швидкість розчинення натрію альгінату при використанні різних допоміжних речовин. Примітки: n = 6; P = 95%

Зразок №	Склад модельних зразків, %	Швидкість розчинення, хв.
	Натрію альгінат	ПЕО-400	Пропіленгліколь	Гліцерин	Вода
1	2,0	2,0	-	-	До 100,0	23±1
2		-	2,0	-		25±1
3		-	-	2,0		27±2
4		-	-	-		408±23

Як видно з даних табл. 2, за умови попереднього диспергування натрію альгінату у присутності вибраних допоміжних речовин досягається більш швидке його розчинення у воді.

З метою остаточного вибору допоміжної речовини необхідно було вивчити осмотичну активність модельних зразків гідрогелів, яка має важливе значення для забезпечення ефективного поглинання ексудату перев'язувальними засобами. Встановлено, що найбільш висока осмотична активність (231%) спостерігається при використанні у якості допоміжної речовини ПЕО-400. Такий рівень осмотичної активності відповідає медико-біологічним вимогам щодо препаратів для використання у першій фазі ранового процесу. Тому, враховуючи призначення серветок, для подальших досліджень у якості допоміжної речовини було обрано ПЕО-400.

Оптимальну концентрацію натрію альгінату та ПЕО-400 визначено на підставі результатів дослідження в'язкості модельних зразків гідрогелів різного складу, які представлено у табл. 3. Технічні характеристики обладнання, що застосовувалось нами при отриманні серветок, передбачають використання розчину з в'язкістю від 0,9 до 1,3 Па·с.

Таблиця 3

В'язкість модельних зразків гідрогелю

Зразок, №	Натрію альгінат, %	ПЕО-400, %	Вода, %	В`язкість, Па/с
1	1	1	До 100	0,33±0,04
2		2		0,34±0,03
3		3		0,36±0,02
4	2	1		0,85±0,03
5		2		0,94±0,04
6		3		0,96±0,02
7	3	1		2,32±0,04
8		2		2,35±0,03
9		3		2,37±0,01

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Рис. 5. Блок-схема виробництва бактерицидного кровоспинного пластиру

фармакологічний перев'язувальний екстракт кора дуба

Як видно з даних табл. 3, у встановлений оптимум в'язкості входить розчин з концентрацією натрію альгінату 2% та ПЕО-400 2-3%.

Оптимальну концентрацію ПЕО-400 встановлювали на підставі технологічних досліджень, результати яких свідчать, що введення ПЕО-400 у концентрації понад 2% не забезпечує суттєвого підвищення швидкості розчинення натрію альгінату, тому оптимальна концентрація ПЕО-400 встановлена 2%.

Для вибору температурного режиму розчинення натрію альгінату нами проведено дослідження впливу температури розчинника (води очищеної) на швидкість розчинення натрію альгінату після попереднього диспергування з ПЕО-400. Результати досліджень свідчать, що швидке розчинення (15±2 хв.) досягається за умови температури розчинника 50єС.

Визначення оптимальної концентрації ГЕКД проводили на підставі мікробіологічних досліджень. Доведено, що зі збільшенням концентрації ГЕКД в модельних зразках від 2% до 5% спостерігається різкий зріст зони інгібіції досліджуваних тест-культур. Подальше збільшення вмісту ГЕКД не приводить до істотного збільшення антимікробної активності, тому оптимальна концентрація ГЕКД складає 5%.

На підставі проведених досліджень розроблено склад насичувального розчину для виготовлення серветок під умовною назвою «Альгікорд», (%):

ГЕКД (в перерахунку на суху речовину та 10% вміст танінів) - 5,0

Натрію альгінат - 2,0

ПЕО-400 - 2,0

Вода очищена до 100,0

Розроблений насичувальний розчин у вигляді гелю може бути використаний у складі перев'язувальних засобів шляхом просочення ним основи (марлі, нетканого матеріалу тощо), а також безпосереднього нанесення на ранову поверхню.

З метою запобігання зростанню мікробного забруднення в процесі зберігання або використання необхідно забезпечити мікробіологічну чистоту перев'язувальних засобів або за рахунок введення до їх складу антимікробних консервантів, або за рахунок антимікробної консервуючої активності діючих речовин та належних умов виробництва. Проведені експериментальні дослідження показали, що наявність у гідрогелі ГЕКД з широким спектром антимікробної дії забезпечила необхідну ефективність антимікробної консервуючої дії, що дозволило не включати до складу гідрогелю додатковий антимікробний консервант.

При виборі матеріалу-носія перев'язувального засобу для лікування гнійно-запальних уражень необхідно враховувати показники його капілярності та швидкості змочування. Капілярність є критерієм здатності матеріалу ефективно вбирати ексудат і гнійне відокремлюване та осушувати рану; показник швидкості змочування має велике значення для швидкої зупинки кровотечі чи швидкої адсорбції ранового ексудату. Найвищий показник капілярності та швидкості змочування серед досліджуваних нетканих матеріалів має матеріал «Medipad WPS065», Magic S.R.L., (Італія), що дозволило обрати цей матеріал у якості носія для серветок.

Для іммобілізації насичувального розчину на вибраному носії використовували метод насичення матеріалу альгінатним гідрогелем. З урахуванням наявного обладнання насичення проводили шляхом поверхневого нанесення альгінатного гідрогелю на матеріал-носій.

Привіс гідрогелю на 1 см² встановлювали експериментальним шляхом, варіюючи швидкість подання матеріалу-носія. Якість насичення оцінювали візуально, після чого ваговим методом розраховували привіс гідрогелю. У результаті проведених досліджень встановлено, що при швидкості подання матеріалу-носія 2 м/хв досягається оптимальне розподілення насичувального розчину на носії, що забезпечує привіс 0,20±0,01 г/см². При збільшенні привісу відбувається перехід гелю на зовнішню сторону матеріалу та підвищується жорсткість серветки; зменшення привісу призводить до нерівномірного нанесення альгінатного гідрогелю.

Отримані експериментальні дані дозволили обґрунтувати спосіб виготовлення серветок з ГЕКД, адаптувати його до промислових умов, розробити блок-схему (рис. 6) і апаратурну схему виробництва, визначити специфікацію обладнання.

У четвертому розділі «Дослідження фізико-хімічних властивостей пластиру та серветок з ГЕКД» наведено результати дослідження фізико-хімічних та споживчих властивостей перев'язувальних засобів з ГЕКД, а також дані з розробки методик контролю якості, дослідження стабільності виробів у процесі зберігання.

Одним з критеріїв якості перев'язувальних засобів є їх споживчі властивості, а саме гігроскопічна активність та атравматичність, які характеризують здатність засобу задовольняти вимоги споживача з урахуванням призначення засобу. Гігроскопічна активність характеризується параметрами швидкості змочування, капілярності, сорбційної ємності.

Атравматичність засобу визначається показниками опору відшарування адгезивного шару та ступенем атравматичності. Результати проведених досліджень, які наведені у табл. 4, свідчать про задовільні споживчі властивості бактерицидного кровоспинного пластиру та серветок «Альгікорд».

Таблиця 4

Результати вивчення споживчих характеристик перев'язувальних засобів з ГЕКД

Показник	Вимоги нормативної документації	Серветка «Альгікорд»	Бактерицидний кровоспинний пластир
Опір відшаруванню липкого шару, Н/м	25-200	110,0±5,0	108,0±4,0
Сорбційна ємність, крапель/см2	не менше 1	5±1	4±1
Швидкість змочування, с	не більше 5	4,0±1,0	3,0±1,0
Ступінь атравматичності, %	не більше 30	15±1	21±1

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Рис. 6. Блок-схема виробництва серветок «Альгікорд»

Кількісне визначення танінів ГЕКД у бактерицидному кровоспинному пластирі та серветках «Альгікорд» проводили методом абсорбційної спектрофотометрії при довжині хвилі (760±2) нм. Встановлено, що за вказаної довжини хвилі натрію альгінат не заважає визначенню танінів у серветках «Альгікорд». Спектр поглинання наведено на рис. 7.

Рис. 7. Спектр поглинання: 1 - випробовуваний розчин серветок «Альгікорд»; 2 - випробовуваний розчин пластиру з ГЕКД; 3 - розчин СЗ пірогалолу, 4 - контроль

Для кількісного визначення натрію альгінату також використовували метод абсорбційної спектрофотометрії. Порівняльний аналіз спектрів водного розчину СЗ кислоти альгінової та серветок «Альгікорд» показав їх ідентичність. Максимум спостерігається при довжині хвилі (520±2) нм.

На підставі проведених досліджень нами було розроблено проекти МКЯ на бактерицидний кровоспинний пластир та серветки «Альгікорд». Показники якості перев'язувальних засобів з ГЕКД та їх допустимі межі наведені в табл. 5.

Таблиця 5

Показники якості пластиру з ГЕКД та серветок «Альгікорд» та їх допустимі межі

Найменування показника	Характеристика та допустимі межі показника якості
	Пластир з ГЕКД	Серветка «Альгікорд»
Опис	Матеріал світло-коричневого кольору зі специфічним запахом, без сторонніх включень
pH водного витягу	Від 6,0 до 7,0 (потенціометрично; ДФУ, 1 вид., 2.2.3 )	Від 6,0 до 8,0 (потенціометрично; ДФУ, 1 вид., 2.2.3 )
Ідентифікація: Фенольні сполуки	Реакція з розчином ваніліну в кислоті хлористоводневій: з'являється червоне забарвлення.
Натрію альгінат	-	Реакція з розчином кальцію хлориду: з'являється гелевидна маса.
	-	Реакція з кислотою сірчаною розведеною; з'являється гелевидна маса.
Втрати в масі при висушуванні, %	Від 4,0 до 6,0 (ДФУ 1.4, 2.2.32)
Мікробіологічна чистота	Критерії прийнятності: TAMC (2.6.12) 102 КУО/г; TYMC (2.6.12) 101 КУО/г; Відсутність Staphylococcus aureus у 1 грамі. Відсутність Pseudomonas aeruginosa у 1 грамі.
Кількісний вміст танінів ГЕКД в перерахунку на пірогалол, у 1 грамі	Від 0,0725 до 0,0875 (абсорбційна спектрофотометрія)	Від 0,0521 г до 0,0629 (абсорбційна спектрофотометрія)
Кількісний вміст натрію альгінату, у 1 грамі	-	Від 0,0207 г до 0,0253 (абсорбційна спектрофотометрія у видимій області)

Встановлено стабільність засобів у процесі зберігання протягом 2-х років 3 місяців у оригінальному пакуванні при кімнатній температурі, що дало підставу встановити термін придатності - 2 роки.

У п'ятому розділі «Біофармацевтичні дослідження та результати фармакологічних досліджень пластиру та серветок з ГЕКД» вивчено кінетику вивільнення танінів ГЕКД з перев'язувальних засобів та наведено результати дослідження специфічної активності та токсичності бактерицидного кровоспинного пластиру та серветок «Альгікорд».

Вивчення вивільнення танінів ГЕКД з пластиру та серветок «Альгікорд» проводили методом діалізу через напівпроникну мембрану (рис. 8).

Рис. 8. Кінетика вивільнення танінів ГЕКД з пластиру та серветок

Як видно з рис. 8, з пластиру відбувається більш швидке вивільнення танінів ГЕКД, а з серветок «Альгікорд» таніни ГЕКД дифундують більш повільно та поступово, що зумовлено наявністю у складі серветок натрію альгінату, який за рахунок утворення гелевої структури сповільнює процеси десорбції танінів ГЕКД з текстильного матеріалу і масоперенос у рану.

Результати мікробіологічних досліджень показали, що бактерицидний кровоспинний пластир і серветки «Альгікорд» володіють вираженою антимікробною активністю. Дослідження фармакологічної активності встановили виражену кровоспинну дію пластиру з ГЕКД та кровоспинну, антиексудативну, ранозагоювальну та протиопікову активністю серветок «Альгікорд». Результати вивчення можливої алергізуючої дії розроблених перев'язувальних засобів свідчать про відсутність негативного впливу на органи і системи організму експериментальних тварин.

ВИСНОВКИ

Теоретично та експериментально обґрунтовано склад бактерицидного кровоспинного пластиру з ГЕКД та серветок «Альгікорд», які володіють антимікробною, кровоспинною, антиексудативною, протиопіковою, ранозагоювальною активністю.

На підставі проведених технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних досліджень розроблено склад насичувального розчину для виготовлення пластиру - 5% розчин ГЕКД у спирті етиловому 30% (об/об). Обрано матеріал-носій матеріал поліпропіленовий «Vilmed M1552», Freudenberg Vliesstoffe KG, (Німеччина) та метод іммобілізації адсорбція на носії.

Розроблено раціональну технологію бактерицидного кровоспинного пластиру: перше насичення протягом 20 хв. з проміжною сушкою та повторне насичення протягом 10 хв., яку відпрацьовано в умовах ТОВ «АУП Сарепта-медіпласт» (акт апробації від 22.09.2011).

Вперше на підставі комплексу досліджень обґрунтовано склад насичувального розчину для виготовлення серветок ГЕКД 5%, натрію альгінат 2%, ПЕО-400 2%, води очищеної до 100%. Обрано матеріал носій «Medipad WPS065», Magic S.R.L., (Італія) та метод насичення поверхневе нанесення на носій.

Розроблено раціональну технологію серветок «Альгікорд»: нанесення альгінатного гідрогелю на матеріал-носій на швидкості 2 м/хв до привісу 0,20±0,01 г/см², яку відпрацьовано в умовах ТОВ «АУП Сарепта-медіпласт» (акт апробації від 22.09.2011).

Визначено органолептичні та фізико-хімічні властивості розроблених перев'язувальних засобів. Розроблено методики ідентифікації та кількісного аналізу пластиру та серветок (метод абсорбційної спектрофотометрії). За результатами проведених досліджень встановлено задовільні споживчі характеристики розроблених засобів. Визначено основні показники якості бактерицидного кровоспинного пластиру та серветок «Альгікорд» та розроблено проекти МКЯ (акт апробації від 22.09.2011).

Проведено біофармацевтичні дослідження бактерицидного кровоспинного пластиру з ГЕКД та серветок «Альгікорд». Встановлено, що обраний склад та технологія розроблених перев'язувальних засобів забезпечує швидке та повне вивільнення біологічно активних речовин з пластиру і поступове і пролонговане із серветок.

На підставі фармакологічних досліджень встановлено кровоспинну та антимікробну активність пластиру з ГЕКД та кровоспинну, антимікробну, ранозагоювальну, антиексудативну, протиопікову активність серветок “Альгікорд”.

Фрагменти роботи впроваджено до навчального процесу ряду ВНЗ України.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Фахові публікації

1. Хохленкова Н.В. Вивчення асортименту перев'язувальних засобів на українському фармацевтичному ринку / Н.В. Хохленкова, Т.Г. Ярних,

2. О.М. Купріянова // Фармацевтичний часопис. - 2009. - №4 (9). - С. 61-63. (Особистий внесок - проведення аналізу українського ринку перев'язувальних засобів, статистична обробка результатів, оформлення статті).

3. Хохленкова Н.В. Розробка антисептичних ранозагоювальних серветок з густим екстрактом кори дуба та натрію альгінатом / Н.В. Хохленкова,

4. О.М. Купріянова // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика - К., 2011. - Вип. 20, кн. 3. - С. 565-569. (Особистий внесок - проведення експериментальної частини, виготовлення модельних зразків, аналіз отриманих результатів, оформлення статті).

5. Купріянова О.М. Вивчення актуальності розробки нових перев'язувальних засобів з використанням сировини природного походження / О.М. Купріянова, Н. В. Хохленкова, Т.Г. Ярних // Запорожский медицинский журнал. - 2011. - Т. 13. - №4. - С. 114-115. (Особистий внесок - проведення анкетування, статистична обробка результатів, оформлення статті).

6. Хохленкова Н.В. Мікробіологічні дослідження перев`язувальних засобів з густим екстрактом кори дуба / Н.В. Хохленкова, Т.Г. Ярних, О.М. Купріянова // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. - 2012. - №2 (110). - С. 431-438. (Особистий внесок - виготовлення модельних зразків, аналіз отриманих результатів, оформлення статті).

7. Хохленкова Н.В. Розробка антисептичного кровоспинного пластиру з густим екстрактом кори дуба / Н.В. Хохленкова, Т.Г. Ярних, О.М. Купріянова // Вісник фармації. - 2012. - №2 (70). - С. 14-16. (Особистий внесок - виготовлення модельних зразків, оформлення статті).

8. Хохленкова Н.В. Склад та технологія приготування ранозагоювального гелю в умовах аптек / Н.В. Хохленкова, Т.Г. Ярних, О.М. Купріянова // Інформаційний лист. МОЗ України. - Київ: Укрмедпатентінформ. - 2012. - 4 с. (Особистий внесок - проведення експериментальної частини, аналіз отриманих результатів, оформлення листа).

Статті в науково-практичних виданнях

1. Ярных Т.Г. Физико-химические исследования антисептического пластыря с густым экстрактом коры дуба / Т.Г. Ярных, Н.В. Хохленкова, О.Н. Куприянова // Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологи лекарственных форм: материалы Всероссийской научно-практической Интернет-конференции с международным участием, г. Курск, 27 апр., 2011 г. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, 2011. - С. 229-231.

Тези

1. Купріянова О.М. Актуальність розробки перев'язувальних засобів з використанням сировини природного походження / О.М. Купріянова, Т. Г. Ярних, Н.В. Хохленкова // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: матеріали Всеукр. наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених, м. Харків, 21-22 квіт. 2010 р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2010. - С. 184.

2. Купріянова О.М. Перспективи створення перев'язувального засобу на основі природної сировини / О.М. Купріянова, Н.В. Хохленкова, Т.Г. Ярних // Ліки - людині. Сучасні проблеми створення, вивчення та апробації лікарських засобів: матеріали ХХVII наук.-практ. конф. з міжнар. участю, м. Харків, 4 лют. 2010 р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2010. - С. 79-80.

3. Хохленкова Н.В. Обґрунтування використання густого екстракту кори дуба при розробці перев'язувальних засобів / Н.В. Хохленкова, Т.Г. Ярних, О.М. Купріянова // Фармація України. Погляд у майбутнє: матеріали VII Нац. З'їзду фармацевтів України, м. Харків, 15-17 верес. 2010 р.- Х.: Вид-во НФаУ 2010. - Т. 1. - С. 408.

4. Хохленкова Н.В. Вивчення осмотичної активності ранозагоювальних серветок з густим екстрактом кори дуба та натрію альгінатом / Н.В. Хохленкова, Т.Г. Ярних, О.М. Купріянова // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: матеріали 4-ї науково-практичної конференції з міжнародною участю, м. Тернопіль, 29-30 верес. - Тернопіль: Укрмедкнига 2011. - С. 98-99.

5. Купріянова О.М. Вивчення фізико-хімічних і біофармацевтичних властивостей антисептичного кровоспинного пластиру з густим екстрактом кори дуба / О.М. Купріянова, Н.В. Хохленкова, Т.Г. Ярних // Сучасні досягнення фармацевтичної технології: матеріали II науково-практичної конференції з міжнародною участю, м. Харків, 17-18 листоп. - Х.: Вид-во НФаУ, 2011. - С. 101-102.

6. Купріянова О.М. Дослідження щодо розробки технології антисептичного пластиру з густим екстрактом кори дуба / О.М. Купріянова, Н.В. Хохленкова, Т.Г. Ярних // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: матеріали Всеукр. наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених, м. Харків, 19-20 квіт., 2012 р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2012. - С. 218.

АНОТАЦІЯ

Купріянова О.М. Створення перев'язувальних засобів з густим екстрактом кори дуба. - Рукопис

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків, організація фармацевтичної справи та судова фармація. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2012.

Дисертація присвячена теоретичному та експериментальному обґрунтуванню складу та технології пластиру і серветок з густим екстрактом кори дуба. На підставі технологічних, фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень обґрунтовано склад та технологію перев'язувальних засобів з густим екстрактом кори дуба. Досліджено фізико-хімічні та споживчі характеристики розроблених засобів, запропоновано методики контролю їх якості, визначено термін і умови зберігання. Проведені дослідження специфічної активності пластиру з густим екстрактом кори дуба показали, що він володіє вираженою кровоспинною та антимікробною активністю. При вивченні активності серветок «Альгікорд» доведено кровоспинну, антимікробну, антиексудативну, протиопікову та ранозагоювальну активність.

Ключові слова: густий екстракт кори дуба, натрію альгінат, перев'язувальні засоби, пластир, серветка, технологія, рановий процес.

АННОТАЦИЯ

Куприянова О.Н. Создание перевязочных средств с густым экстрактом коры дуба. - Рукопись

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств, организация фармацевтического дела и судебная фармация. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2012.

Диссертация посвящена теоретическому и экспериментальному обоснованию состава и технологии пластыря и салфеток с густым экстрактом коры дуба (ГЭКД).

Для изучения актуальности разработки новых перевязочных средств проведено анкетирование среди врачей хирургических отделений Полтавской, Луганской и Харьковской областей. По данным анкетирования установлены отрицательные стороны применения изготовленных медперсоналом и готовых фармакологически активных перевязочных средств в условиях лечебно-профилактических учреждений.

По результатам проведенного анкетирования установлен дефицит высококачественных перевязочных средств промышленного производства по доступной цене, удобных в применении, в частности на основе субстанций природного происхождении.

Впервые проведены технологические, физико-химические, микробиологические и фармакологические исследования по разработке состава и технологии бактерицидного кровоостанавливающего пластыря с ГЭКД для лечения трещин, порезов, легких раневых повреждений.

Обоснован метод иммобилизации ГЭКД на материале-носителе - физическая иммобилизация путем насыщения материала. В результате технологических и микробиологических исследований обоснован состав пропиточного раствора для изготовления пластыря с ГЭКД: 5% раствор ГЭКД в спирте этиловом 30% (об/об).

На основании проведенных технологических исследований выбран материал-носитель - материал вискозный полипропиленовый термопрошивной «Vilmed M1552», Freudenberg Vliesstoffe KG, (Германия) который имеет высокий коэффициент адсорбции пропиточного раствора.

Изучена зависимость адсорбции пропиточного раствора на материале-носителе от разных факторов (длительность, кратность насыщения, наличие промежуточной сушки). На основании проведенных исследований разработана рациональная технология пластыря с ГЭКД - двукратное насыщение (в течение 20 и 10 минут соответственно с промежуточной сушкой.

Теоретически и экспериментально обоснован состав и технология антимикробных кровоостанавливающих противовоспалительных салфеток с ГЭКД и натрия альгинатом (салфетки «Альгикорд»), которые могут быть использованы в комплексной терапии гнойных ран, ожогов, а также в составе комбинированной терапии воспалительных заболеваний кожи.

Доказана целесообразность использования ПЭО-400 в качестве вспомогательного вещества, способствующего ускорению растворения натрия альгината. На основании микробиологических исследований установлено оптимальное содержание ГЭКД в пропиточном растворе при создании салфеток, которое составляет 5%.

На основании проведенных технологических и физико-химических исследований обоснован состав альгинатного гидрогеля для получения салфеток.

Теоретически и экспериментально обоснована рациональная технология нанесения пропиточного раствора в виде гидрогелевой альгинатной композиции на материал-носитель. Проведены экспериментальные исследования по изучению эффективности антимикробного консервирующего действия салфеток, которые позволили не вводить в их состав дополнительный антимикробный консервант.

Разработаны методики идентификации и количественного определения (методом абсорбционной спектрофотометрии) действующих веществ в пластыре и салфетках, определены основные показатели их качества.

Изучена кинетика высвобождения танинов из пластыря с ГЭКД и салфеток «Альгикорд». Установлено, что выбранный состав и технология разработанных перевязочных средств обеспечивают быстрое и полное высвобождение действующих веществ из пластыря и постепенное и пролонгированное из салфеток. Исследования антибактериальной активности показали, что пластырь и салфетка имеют выраженную антимикробную активностью.

При экспериментальном фармакологическом изучении активности пластыря с ГЭКД доказана его кровоостанавливающая активность. Салфетки «Альгикорд» оказывают выраженное кровоостанавливающее, ранозаживляющее, антиэкссудативное и противоожоговое действие. Разработанные перевязочные средства не оказывают местнораздражающего и аллергизирующего действия.

Ключевые слова: густой экстракт коры дуба, натрия альгинат, перевязочные средства, пластырь, салфетка, технология, раневой процесс.

SUMMARY

Kupriyanova O.M. Creation of medical dressings with the dense oak bark extract. - Manuscript

Dissertation on the receipt of scientific degree of candidate of pharmaceutical sciences after specialty 15.00.01 - Drug Technology, Pharmacy organization and Judicial Pharmacy. - National university of pharmacy, Kharkov, 2012.

Dissertation is devoted the theoretical and experimental ground of composition and technology of plaster and medical pad with the dense oak bark extract (DOBE). On the basis of technological, physical and chemical and microbiological researches composition and technology of medical dressings with the DOBE was grounded.

The physical and chemical descriptions of the developed medical dressings were investigated. The methods of analysis of quality are offered, the terms of storage was set. The researches of specific activity of plaster with the DOBE showed considerable haemostatic and antibacterial activity. The study of medical pads activity showed well-proven haemostatic, antimicrobial, antiexsudate, antiambustial and wound healing activity.

Key words: dense extract of oak bark, sodium alginate, medical dressings, plaster, medical pad, technology, wound process.

Размещено на Allbest.ru

...