Розробка складу та технології гранул для лікування сечостатевої системи у чоловіків

Размещено на http://www.allbest.ru/

137

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК: 615.453.43:615.21:577.175.62:638.135:577.112.385.2

15.00.01 - технологія ліків, організація

фармацевтичної справи та судова фармація

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Розробка складу та технології гранул для лікування сечостатевої системи у чоловіків

Бербек Віолетта Леонардівн

Харків-2013

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків ім. Д. П. Сала Національного фармацевтичного університету, Міністерства охорони здоров'я України (м. Харків).

Науковий керівник:

заслужений діяч науки і техніки України, академік Української академії наук, доктор фармацевтичних наук, заслужений професор НФаУ

ТИХОНОВ ОЛЕКСАНДР ІВАНОВИЧ, Національний фармацевтичний університет

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор КАЗАРІНОВ МИКОЛА ОЛЕКСАНДРОВИЧ в. о. завідуючого лабораторією парентеральних, оральних, рідких, твердих лікарських засобів ДНЦЛЗ, м. Харків. доктор фармацевтичних наук, професор

Захист відбудеться «_____» ________________20 р. о ____ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.02 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий «_____» ______________ 20 р.

В.о.вченого секретаря спеціалізованої вченої ради, доктор фармацевтичних наук, професор О.І. Зайцев

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Порушення статевої сфери та репродуктивної функції у чоловіків являють собою актуальну проблему у зв'язку з широким розповсюдженням, щорічним ростом захворюваності, та глобальним негативним впливом на якість життя чоловіків.

Фармакотерапія вказаних захворювань у більшості випадків включає препарати чоловічих статевих гормонів, які мають велику кількість побічних ефектів. Препарати з природної сировини, позбавлені цього недоліку, але їх асортимент на сьогоднішній день є вкрай обмеженим на фармацевтичному ринку України. Також недостатньою є номенклатура вітчизняного виробництва лікарських препаратів для лікування сечостатевої системи чоловіків.

Перспективною природною сировиною є продукти бджільництва, такі як перга, настойка прополісу, а також амінокислоти, а саме аргінін.

Продукти бджільництва проявляють широкий спектр фармакологічної дії: протизапальної, антимікробної, противірусної, антиоксидантної, репаративної, капілярозміцнюючої, андрогенної, протипухлинної та адаптогенної

Аргінін покращує еректильну функцію, посилює сперматогенез, також володіє антигіпоксичною, мембраностабілізуючою, цитопротекторною, антиоксидантною фармакологічними діями.

У зв'язку з цим, створення комплексного препарату з пергою, настойкою прополісу та аргініном у формі гранул з вираженою протизапальною, сечостатевою, простатопротекторною дією для лікування ЕД (еректильна дисфункція), ЧБ (чоловіче безпліддя) та простатитів є актуальною задачею фармації.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково - дослідних робіт Національного фармацевтичного університету (НФаУ) («Створення складу і технології одержання біологічно активних речовин та лікарських засобів природного походження (крім рослинних)» номер державної реєстрації 0103U000477) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ та АМН України.

Мета і завдання дослідження.

Мета роботи - розробка складу та технології гранул для лікування захворювань сечостатевої системи у чоловіків на основі аргініну та продуктів бджільництва. Для реалізації поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

· проаналізувати та узагальнити сучасні літературні дані щодо етіології, патогенезу та фармакотерапії ЕД, ЧБ та простатиту, обґрунтувати вибір лікарської форми для лікування вказаних захворювань;

· дослідити вплив допоміжних речовин на властивості маси для гранулювання і основні показники гранул;

· провести комплекс фізичних, фізико-хімічних, фармако-технологічних, фармакологічних та мікробіологічних досліджень з метою обґрунтування раціонального складу та технології гранул під умовною назвою «АПІ-Андрогран»;

· розробити методики ідентифікації і кількісного визначення аргініну та діючих сполук перги і настойки прополісу;

· вивчити фізико-хімічні властивості, встановити показники якості гранул «АПІ-Андрогран»;

· розробити нормативно-технічну документацію (проект технологічного промислового регламенту (ТПР), проект методів контролю якості (МКЯ) на запропонований препарат;

· встановити термін придатності та вивчити стабільність препарату в процесі зберігання;

· виявити специфічну фармакологічну активність розроблених гранул «АПІ-Андрогран».

ОбЧєкти дослідження - перга, настойка прополісу, аргінін, допоміжні речовини для створення гранульованої лікарської форми, гранули «АПІ-Андрогран».

Предмет дослідження. Розробка науково обґрунтованого складу та раціональної технології препарату для лікування сечостатевої системи чоловіків у вигляді гранул на основі перги, настойки прополісу та аргініну. Визначення оптимальної концентрації діючих та допоміжних речовин, дослідження фармако-технологічних і фізико-хімічних показників, обґрунтування критеріїв якості препарату та методик їх визначення. Встановлення умов та терміну зберігання розробленого препарату. Створення проектів методик контролю якості та технологічного промислового регламенту на препарат.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі завдань були використані загальноприйняті фізичні, фізико-хімічні, фармако-технологічні, фармакологічні та мікробіологічні методи досліджень, що дозволяють об'єктивно і в повній мірі оцінити якісні та кількісні показники розробленого препарату, на підставі експериментально одержаних та статистично оброблених результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше теоретично та експериментально обґрунтовано склад та технологію нового лікарського препарату у формі гранул, який містить пергу, настойку прополісу та аргінін, та рекомендується для профілактики і лікування захворювань сечостатевої системи у чоловіків.

Вивчено фізико-хімічні показники розробленого препарату, його фармакологічну активність та стабільність у процесі зберігання.

Опрацьовані методики визначення якісного складу та кількісного вмісту діючих речовин, які увійшли до проекту МКЯ на препарат гранули «АПІ-Андрогран».

Одержано патент на корисну модель № 5710/ЗУ/13 від 14.03.2013.

Практичне значення одержаних результатів. Створено та запропоновано для практичної медицини новий оригінальний вітчизняний препарат у формі гранул з пергою, настойкою прополісу та аргініном під умовною назвою «АПІ-Андрогран» для профілактики та лікування ЕД, ЧБ і простатиту.

Розроблено проект МКЯ на запропонований препарат і проект ТПР на виготовлення гранул «АПІ-Андрогран». Технологія виготовлення та методи аналізу гранул апробовано на підприємстві - ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров?я» (акт апробації від 10.02.2013 р.).

За результатами досліджень видано інформаційний лист «Технологія виготовлення в умовах аптек гранул «АПІ-Андрогран», який впроваджено в роботу Аптеки № 9, м. Харків (акт впровадження від 18.02.2013 р.)

Окремі фрагменти результатів наукових досліджень впроваджені до навчального процесу вищих медичних та фармацевтичних закладів України: Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова (кафедра фармації, акт впровадження від 22.01.2013 р.), Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського (кафедра фармацевтичних дисциплін, акт впровадження від 23.01.2013 р.), Одеського державного медичного університету (кафедра технології лікарських засобів, акт впровадження від 10.05.2012 р.), Львівський державний медичний університет ім. О.І. Галицького (кафедра технології ліків та біофармації, акт впровадження від 20.01.2013 р.), Луганського державного медичного університету (кафедра технології ліків, організації та економіки фармації, акт впровадження від 25.01.13 р.), Національного фармацевтичного університету (кафедра заводської технології ліків, акт впровадження від 30.01.2013 р.)

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проаналізовано та узагальнено сучасні дані літератури стосовно етіології, патогенезу та фармакотерапії ЕД, ЧБ та простатиту. Теоретично та експериментально обґрунтовано склад та розроблено технологію нового лікарського препарату у вигляді гранул з пергою, настойкою прополісу та аргініном під умовною назвою «АПІ-Андрогран». Проведені експериментальні дослідження з вивчення фізико-хімічних показників створеного препарату. Розроблено методики контролю якості препарату «АПІ-Андрогран», які увійшли до проекту МКЯ. Розроблено технологію виготовлення гранул на основі продуктів бджільництва та аргініну в умовах аптек. Розроблено проект ТПР на виробництво гранул «АПІ-Андрогран». Проведено апробацію технології та методик аналізу гранул «АПІ-Андрогран» в умовах промислового виробництва. Вивчено стабільність препарату в процесі зберігання. Узагальнено результати мікробіологічних, токсикологічних та фармакологічних досліджень. Результати експериментальних випробувань статистично оброблено, систематизовано та проаналізовано.

Персональний внесок дисертанта в опублікованих наукових працях зі співавторами (Тихоновим О.І., Ромась К.П., Котенко О.М., Жуковою Т.В.) вказується за текстом дисертації, а також у авторефераті в списку фахових видань.

Апробація результатів дисертації. Окремі фрагменти дисертаційної роботи викладено та обговорено на науково-практичних конференціях: LV підсумковій науково практичній конференції «Здобутки клінічної та експериментальної медицини» (Тернопіль, 2011), міжнародній науково-практичній конференції «Нанотехнології у фармації та медицині» (Харків 2011), ІІ науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення фармацевтичної технології» (Харків 2011, 2012), «Сучасні проблеми судово-токсикологічної науки і практики» (Харків, 2011), VI наук.-практ. конф. з міжн. участю «Управління якістю фармації» (Харків 2012), Международной интернет - конференции молодых ученых и студентов «Современные достижения медицинской и фармацевтической науки» (Запоріжжя, 2012), Науково-практична конференція присвячена 55-річчю Тернопільського державного медичного університету «Хімія природних сполук» (Тернопіль 2012)».

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 14 робіт, у тому числі 7 статей у фахових виданнях і 7 тез доповідей, патент на корисну модель № 5710/ЗУ/13 від 14.03.2013, опубліковано 1 інформаційний лист № 48/20-13.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 138 сторінках друкованого тексту (обсяг основного тексту 119 сторінок), складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), 4 розділів експериментальної частини, загальних висновків, додатків і списку використаних джерел. Робота ілюстрована 20 таблицями та 17 рисунками. Бібліографія включає 166 джерела літератури, з них 57 іноземних.

2. Основний зміст роботи

У вступі наведено актуальність теми, мету та основні завдання досліджень, визначено наукову новизну та практичне значення отриманих результатів.

У розділі 1 «Сучасні аспекти застосування продуктів бджільництва та амінокислот при створенні лікарського препарату для лікування захворювань сечостатевої системи у чоловіків» наведено узагальнені сучасні дані літератури стосовно класифікації, етіології, патогенезу, клінічних проявів, діагностичних критеріїв та можливих методів лікування порушень сечостатевої системи ЕД та ЧБ та їх терапія у чоловіків. Проаналізовано фармацевтичний ринок препаратів України для лікування даних захворювань та визначено перспективність його розвитку. Доведено актуальність створення нового вітчизняного препарату для профілактики та лікування захворювань сечостатевої системи у чоловіків. Показана перспективність використання природної сировини - перги, настойки прополісу та амінокислоти аргінін при створенні гранул для профілактики та лікування вказаних порушень статевої функції та репродуктивної системи чоловіків.

У розділі 2 «Обґрунтування загальної концепції та методів досліджень. Об'єкти та методи досліджень» представлено загальну методологію досліджень, яка враховує особливості підходу до експериментального обґрунтування складу та технології гранул сечостатевої дії. Наведено характеристики діючих субстанцій та допоміжних речовин, які були використані в процесі розробки складу препарату «Апі-Андрогран».

Обґрунтовано вибір методик для проведення фізичних, фізико-хімічних, фармако-технологічних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень, які дозволяють об'єктивно оцінювати якість дослідних зразків та готового лікарського засобу на підставі одержаних та статистично оброблених результатів.

У розділі 3 «Розробка складу та технології гранул для лікування сечостатевої системи у чоловіків на основі перги, настойки прополісу та аргініну» представлено результати експериментальних досліджень з обґрунтування складу і технології гранул «Апі-Андрогран» в аптечних та промислових умовах. В якості діючих речовин у складі препарату на підставі даних літературних джерел та власних експериментальних досліджень обґрунтовано доцільність введення перги, яка служить організму джерелом амінокислот, вітамінів, ферментів, продуктів молочнокислого бродіння та чинить сечостатеву, протизапальну та антимікробну дії; Перспективність використання настойки прополісу для лікування ЕД, ЧБ та простатиту пов'язана з її різнобічною фармакологічною активністю, вона має широкий спектр антимікробної активності по відношенню до більш ніж 100 видів бактерій, грибів та вірусів, а також амінокислоти аргінін, яка покращує еректильну функцію та посилює сперматогенез за рахунок здатності до кровонаповнення статевих органів.

Фармакологічними дослідженнями встановлена активна терапевтична доза діючих речовин при внутрішньому введенні гранул. Необхідну протизапальну, сечостатеву активність у складі препарату забезпечують аргініну - 0,50, перги - 0,25 г, настойки прополісу 0,03 (сухий залишок (0,9) мл).

З метою розробки раціонального складу та технології лікарського засобу у формі гранул, за методами ДФУ були проведені кристалографічні дослідження перги та аргініну (метод світлооптичної мікроскопії, з подальшим візуальним аналізом), фізико-хімічні та фармако-технологічні дослідження обраних субстанцій та їх комбінації: плинність (метод лійки з вібропристроєм), кут природного укосу, насипний об'єм, насипна густина, вологовміст та вологопоглинання за методиками ДФУ (табл. 1).

За результатами кристалографії, перга та аргінін являють собою полідисперсні порошки з частками ізодиаметричної форми у вигляді безформних брилок та їх осколків із грубо шорсткою поверхнею. Розмір домінуючої фракції суміші діючих речовин складає 250 - 300 мкм.

З даних табл. 1 видно, що гранульована перга (ДСТУ 7074:2009) за показниками фармако-технологічних параметрів має кращі технологічні властивості ніж звичайна, тому використання попередньо гранульованої перги при розробці складу нового лікарського препарату у формі гранул є більш раціональним.

Наступним етапом наших досліджень було поєднання діючих субстанцій у попередньо обґрунтованому співвідношенню. Після цього були проведені фармако-технологічні дослідження суміші аргініну з пергою та пергою гранульованою, за результатами яких встановлено, що плинність останньої суміші є значно кращою, але, все ж таки, недостатньою для дозування препарату на автоматах промислового виробництва (табл. 2).

Таблиця 1 Фізико-хімічні та технічні властивості діючих субстанцій

№ з/п	Найменування показника	Значення
		перга	перга гранульована	аргінін
1.	Плинність, г/с	нескінченний час	2,16 ± 0,04	3,32 ± 0,09
2.	Кут природного укосу, град.	відсутній	38,14 ± 0,72	31,10 ± 0,54
3.	Насипний об'єм, (V0), мл	188,10 ±3,00	180,85 ± 4,53	177,09 ± 4,35
4.	Насипний об'єм після усадки, (V10), мл	175,35±2,80	173,08 ± 2,17	157,85 ± 4,69
5.	Насипний об'єм після усадки, (V500), мл	147,30 ± 3,15	162,12 ± 2,06	136,72 ± 2,55
6.	Насипний об'єм після усадки, (V1250), мл	139,15 ± 4,22	157,34 ± 1,81	132,66 ± 2,82
7.	Здатність до усадки, (V10 - V500), мл	29,73 ± 2,83	11,65 ± 1,41	21,13 ± 4,22
8.	Насипна густина, (m/ V0), г/ мл	0,53 ± 0,01	0,58 ± 0,01	0,57 ± 0,01
9.	Насипна густина після усадки (m/ V1250), г/ мл	0,71 ± 0,01	0,64 ± 0,01	0,75 ± 0,01
10.	Вологопоглинання при 100 % відн. вол., 20оС, %	3,15 ± 0,35	14,58 ± 1,10	8,61 ± 0,21
11.	Вологовміст, %	19,15 ± 1,10	4,25 ± 0,21	0,45 0,01

Примітка: n = 5, P = 95 %.

Далі до складу суміші перги гранульованої та аргініну додавали антифрикційні речовини з метою покращення плинності, такі як: аеросил, магнію карбонат та магній стеариновокислий.

Використанням вказаних речовин не вдалося досягти значного покращення плинності суміші. Отримані результати дослідження представлені на рис. 1.

Необхідно відмітити, що раціональним є додавання до складу препарату такої допоміжної речовини, як пектин яблуневий. Вказана речовина позитивно впливає на всмоктування діючих субстанцій розробленого препарату, за рахунок обволікаючої дії на різні відділи шлунково-кишкового тракту та зменшує подразнення, що є дуже доцільним при використанні гранул «АПІ-Андрогран» у складі комплексної терапії.

У якості наповнювача при виготовленні гранул ми використали лактозу, яка також додатково виконує роль і підсолоджувача.

Таблиця 2 Фізико-хімічні та фармако-технологічні властивості сумішей гранул для лікування сечостатевої системи у чоловіків

№ з/п	Найменування показника	Суміш перги з аргініном	Суміш перги гранульованої з аргініном
1.	Плинність, г/с	1,93 ± 0,04	2,35 ± 0,08
2.	Кут природного укосу, град.	46,12 ± 0,67	37,24 ± 0,69
3.	Насипний об'єм, (V0), мл	182,15 ± 3,32	178,85 ± 4,50
4.	Насипний об'єм після усадки, (V10), мл	175,12 ± 2,14	173,05 ± 2,05
5.	Насипний об'єм після усадки, (V500), мл	163,97 ± 2,01	164,19 ± 2,11
6.	Насипний об'єм після усадки, (V1250), мл	159,21 ± 1,95	158,02 ± 1,92
7.	Здатність до усадки, (V10 - V500), мл	11,15± 1,45	14,86 ± 1,15
8.	Насипна густина, (m/ V0), г/ мл	0,55 ± 0,01	0,56 ± 0,01
9.	Насипна густина після усадки (m/ V1250), г/ мл	0,63 ± 0,01	0,63 ± 0,01
10.	Вологопоглинання при 100 % відн.вол., 20о С, %	11,32 ± 1,86	10,78 ± 1,10
11.	Вологовміст, %	12,13 ± 1,03	3,04 ± 0,32

Примітка. Кількість вимірювань n = 5, P = 95 %.

Далі, з метою покращення фізико-хімічних та фармако-технологічних властивостей суміші для гранулювання нами було використано метод вологого гранулювання. У якості зволожувачів було використано: спиртовий розчин Plasdone К 29/32 (склад гранул № 1), водний розчин Plasdone К 29/32 (склад гранул № 3), та настойку прополісу 10 % (склад гранул № 2). Результати досліджень представлено в табл. 3, з якої видно, що склад гранул № 2 значно відрізняється від решти за декількома показниками, а саме: здатність до усадки менша ніж у інших зразків; плинність значно краща та достатня для дозування препарату в умовах промислового виробництва,

Також отриманий зразок № 2 має найменший показник вологопоглинання (рис. 2), що позитивно впливає на термін придатності та умови зберігання препарату. Вказаних показників фармако-технологічних властивостей препарату вдалося досягти шляхом комбінаціі наступних допоміжних речовин, а саме: аеросилу - як антифрикційної речовини та вологорегулятору; лактози - яка використовувалась в якості наповнювача та одночасно коригенту смаку (підсолоджувач) та додатково позитивно впливає на покращення плинності гранул. аргінін фармакологічний прополіс гранула

Рис. 1. Залежність плинності суміші перги та аргініну від вмісту допоміжних речовин.

Таблиця 3 Фізико-хімічні та фармако-технологічні властивості гранул

№ з/п	Найменування показника	Склад № 1	Склад № 2	Склад № 3
1.	Плинність, г/с	3,07 ± 0,11	4,46 ± 0,27	3,35 ± 0,19
2.	Кут природного укосу, град.	35,0 ± 1,0	28,9 ± 1,9	32,8 ± 0,7
3.	Насипний об'єм, (V0), мл	287,03 ± 4,07	278,04 ± 9,48	276,88 ± 2,57
4.	Насипний об'єм після усадки, (V10), мл	281,24 ± 3,91	270,18 ± 3,36	268,28 ± 2,85
5.	Насипний об'єм після усадки, (V500), мл	262,08 ± 4,64	257,16 ± 5,23	248,40 ± 1,98
6.	Насипний об'єм після усадки, (V1250), мл	257,55 ± 3,35	248,38 ± 2,36	240,14 ± 2,98
7.	Здатність до усадки, (V10 - V500), мл	18,53 ± 0,85	13,72 ± 1,14	19,58 ± 0,65
8.	Насипна густина, (m/ V0), г/ мл	0,34 ± 0,01	0,36 ± 0,01	0,36 ± 0,01
9.	Насипна густина після усадки (m/ V1250), г/ мл	0,39 ± 0,01	0,40 ± 0,01	0,40 ± 0,01
10.	Вологопоглинання при 100 % відн.вол., 20о С, %	8,61 ± 0,58	3,35 ± 0,43	4,45 ± 0,75
11.	Вологовміст, %	4,02 ± 0,19	1,93 ± 0,09	3,09 ± 0,14

Примітка. Кількість вимірювань n = 5, P = 95 %

Далі нами було досліджено розпадання нового препарату у вигляді гранул. Результати представлені на рис. 3.

З даних рисунку видно, що найкращій показник з розпадання має зразок № 2, це пояснюється раціональним вибором зволожувача - настойки прополісу 10 %, яка додатково підсилює фармакологічний ефект препарату за рахунок наявності у своєму складі фенольних сполук та проявляє протизапальну, сечостатеву, антимікробну, противірусну, гепатопротекторну, репаративну, антиоксидантну та адаптогенну фармакологічні дії.

Рис. 2. Залежність вологопоглинання зразків препарату у формі гранул від часу

При цьому використання в якості зволожувача розчинів Plasdone К 29/32 різної концентрації (від 1 до 5 %) дозволяє отримати занадто міцні гранули, які мають дуже повільне розпадання, що негативно впливає на швидкість всмоктування препарату і, як наслідок, уповільнюють швидкість настання очікуваного терапевтичного ефекту.

При розробці препарату з аргініном, пергою та настойкою прополісу нами вивчені оптимальні умови проведення окремих операцій і стадій, зокрема, для визначення часу сушки гранул була вивчена кінетика цього процесу. Крім того, при підвищеній температурі можлива взаємодія між речовинами багатокомпонентної лікарської форми, а також втрата біологічно активних сполук.

Кожна речовина має характерну термічну поведінку, тому за допомогою термогравіметричного аналізу нами досліджені як індивідуальні речовини, так і багатокомпонентні суміші.

Для вибору температурного режиму сушки гранул «АПІ-Андрогран» використовували диференціальний термічний аналіз, який дозволяє в динамічних умовах прослідити за тепловими ефектами, що виникають в речовинах і їх сумішах.

Рис. 3. Розпадання досліджуваних зразків препарату у формі гранул

Дериватограми досліджених зразків приведені на рис. 4, 5, 6, 7.За даними дериватограми (рис. 4.) встановлено, що початок розкладання перги характеризується температурою 70 С, про що свідчить крива зміни ваги (TG). В цій стадії характерне видалення води з перги. До цієї температури практично не спостерігається втрата маси. Процес розкладання проходить в декілька стадій практично без перекриття.

Рис. 4. Дериватограма перги Рис. 5. Дериватограма аргініну

Перша стадія в інтервалі температур 70-144 С з втратою до 8 % маси з максимумом розкладання при 98 С. Друга стадія спостерігається в інтервалі температур 144-345 С з втратою 22 % маси і максимумом розкладання при 228 С і третя - від 345 С. Найбільша втрата маси спостерігається саме в третій стадії розкладання препарату.

Далі ми проводили термографічні дослідження аргініну. За даними дериватограми (рис. 5) ми бачимо, що початок розкладання аргініну характеризується температурою 103 С, про що свідчить крива зміни ваги (TG). До цієї температури практично не спостерігається втрата маси.

На рис. 6 ми бачимо термографічні дослідження настойки прополісу. Результати досліджень, які представлені на рисунку, свідчать про початок розкладання даного компоненту характеризується температурою 36 С, про що свідчить крива зміни ваги (TG). Скоріш за все це пов'язано із зростанням випаровування екстрагенту з настойки.



Рис.6. Дериватограма настойки прополісу Рис. 7. Дериватограма гранул «АПІ-Андрогран»

Дані дериватографічного аналізу гранул «АПІ-Андрогран» вказують на наявність ендотермічних ефектів, які реєструються на диференційній кривій нагрівання DTA, в інтервалі температур 55-74 єС, 74-214 єС. Отримані дані вказують на те, що сушіння гранул проходить при температурі 36-55 єС. За даними диференційній кривій DTG, бачимо, що при температурі 55 єС починається ендотермічний, максимум якого приходиться на 60 єС. Таким чином, за результатами проведеного термографічного аналізу препарату «АПІ-Андрогран», встановлено оптимальну температуру сушки гранул, яка складає 50±5 єС протягом 2 годин (рис. 8).

За результатами проведеного термогравіметричного дослідження гранул «Апі-Андрогран» (рис. 7) встановлено, що виходячи з особливостей субстанції, час сушки перги повинен складати 30 хв. при температурі 60±1 єС при використанні в якості обладнання вакуум-сушильної шафи типу ВСА-6.

Таким чином, отримані результати комплексу проведених фізичних та фармако-технологічних досліджень комбінацій діючих та допоміжних речовин стали підґрунтям для розробки технології виготовлення гранул «Апі Андрогран». Блок-схема технологічного процесу виготовлення розробленого препарату представлена на рис. 9.



Рис. 8. Кінетика процесу сушіння гранул «АПІ-Андрогран»

Технологічний процес виробництва гранул "АПІ-Андрогран" складається з таких основних стадій: підготовка сировини, приготування маси для гранулювання, вологе гранулювання, сушка гранул, фасування й пакування гранул. В процесі виробництва гранул проводились заходи з дотримання санітарних та гігієнічних вимог, які попереджають вторинне мікробне забруднення вихідної сировини та готової продукції

У розділі 4 «Фізико-хімічні дослідження, стандартизація гранул «Апі-андрогран» та вивчення стабільності препарату» наведені результати фізико-хімічних та фармако-технологічних досліджень препарату, які покладено в основу розробленого проекту МКЯ. Вивчено стабільність препарату в процесі зберігання та визначено термін придатності гранул «Апі-Андрогран».

Критичні параметри технологічного процесу опрацьовані у дослідно-промислових умовах ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров'я», необхідні контрольні точки внесені до технологічної документації. За результатами досліджень, нами розроблено наступний склад гранул під умовною назвою “АПІ-Андрогран” у розрахунку на одну дозу: аргініну-0,500, перги гранульованої-0,250, настойки прополісу 10 %-0,9 мл (в перерахунку на суху речовину 0,030 г.), аеросилу-0,050, пектину яблуневого-0,250, лактози до 2,500.

Одержаний препарат у формі гранул стандартизували згідно вимог ДФУ за наступними показниками: зовнішній вигляд (оцінювали візуально), час

розпадання, середня маса гранул, розчинення, однорідність вмісту. Результати наведені у табл. 4.

З метою створення нормативно-технічної документації нами були розроблені методики якісного та кількісного аналізу вмісту діючих речовин, які закладено в основу проекту МКЯ на препарат «Апі-Андрогран».

Якісний аналіз фенольних сполук (перги, настойки прополісу 10 %) у зразках препарату проводили за допомогою загальноприйнятих реакцій. Якісний аналіз аргініну проводили за реакцією з л-нафтолом та розчином гіпохлориду (табл. 5).

Рис. 9. Блок-схема технологічного процесу виготовлення гранул «АПІ-Андрогран» в промислових умовах.

Таким чином, експериментальними дослідженнями доведено збереження діючих речовин у препараті після всіх проведених технологічних операцій.

Таблиця 4 Фізико-хімічні та фармако-технологічні показники гранул «Апі-Андрогран»

Показник	Значення
Опис. Гранули жовто-коричневого кольору зі специфічним запахом та солодкуватим смаком	Відповідає
Розмір гранул (від 0,2 мм до 3,0 мм)	2,0±0,2
Розпадання (не більше 15 хв.)	11,0±1,0
Розчинення (не менше 75 % і не більше 115%)	97,0+1,0
Однорідність вмісту (від 85 % до 115 %)	103,5±2,0

Кількісне визначення вмісту флавоноїдних сполук (перги), проводили спектрофотометричним методом з використанням спектрофотометру СФ-46 підключеному до комп'ютерного забезпечення.

Метод заснований на спектрофотометричному визначенні оптичної густини комплексів, що утворюються при взаємодії флавоноїдів, що входять до складу перги, з алюмінію хлоридом. Як стандарт використовували рутин. Визначення масової частки суми флавоноїдів у перерахунку на рутин проводили в інтервалі довжини хвиль 408 - 420 нм з подальшою комп'ютерною обробкою результатів за допомогою програмного забезпечення Windows.

Таблиця 5 Якісний аналіз визначення діючих речовин у зразках препарату

Якісні реакції	Досліджувані об'єкти
	настойка прополісу 10 %	спиртовий розчин перги 1 %	розчин аргініну	препарат «Апі-Андрогран»
Ціанідинова проба по Бріанту	Помаранчево-червоне забарвлення октанольного шару	Блідо-жовте забарвлення октанольного шару	_	Блідо-жовте забарвлення октанольного шару
5 % розчин заліза (ІІІ) хлориду	Червоне забарвлення	Темно-коричневе забарвлення	_	Буро-зелене забарвлення
10 % спиртовий розчин лугу	Буро-зелене забарвлення	Жовто-оранжеве забарвлення	_	Буро-жовте забарвлення
Розчин свинцю (ІІ) ацетату основного	Жовтий осад	Світло-жовтий осад	_	Світло-жовтий осад
л-нафтол розчин гіпохлориду	_	_	Червоне забарвлення	Червоне забарвлення

Примітка. «-» негативна

За отриманими результатами кількісний вміст флавоноїдних сполук перги у препараті «Апі-Андрогран» складає 0,0022 ± 0,0001 г/дозу.

З метою перевірки придатності методики кількісного визначення флавоноїдних сполук перги у препараті методом УФ-спектрофотометрії нами була визначена така характеристика як специфічність.

Специфічність методу була підтверджена отриманими УФ-спектрами: спиртового розчину перги, спиртового розчину досліджуваного препарату, приготовленого для кількісного визначення флавоноїдних сполук перги та спиртового розчину допоміжних речовин та діючих речовин (аргінін, настойка прополісу 10 %) (рис. 10).

На рис. 10. наведений УФ-спектр поглинання досліджуваних зразків: спиртового розчину перги, спиртового розчину препарату, та спиртового розчину допоміжних та діючих (аргінін, настойка прополісу 10 %) речовин.

Як видно, з одержаних результатів, які наведені на рис. 11, УФ-спектри поглинання І ого та ІІ ого досліджуваних зразків співпадають та мають виражені максимуми при довжині хвилі 406±2 нм. Досліджуваний зразок за номером ІІІ вираженого максимуму не має.



Рис. 10. УФ спектр поглинання спиртового розчину досліджуваного препарату

I. спиртовий розчин перги;

II. спиртовий розчин досліджуваного препарату «Апі-Андрогран»;

III. розчин допоміжних та діючих ( аргінін, настойка прополісу 10 %) речовин

Це робить можливим пряме спектрофотометричне визначення флавоноїдних сполук перги у препараті без попереднього розділення системи.

Кількісне визначення фенольних сполук настойки прополісу 10 % у препараті проводили спектрофотометричним методом (СФ-46) у кюветі з товщиною робочого шару 10 мм при довжині хвилі 290±2 нм, з подальшою комп'ютерною обробкою результатів дослідження за допомогою програмного забезпечення “Спектр” для “Windows”.

За отриманими результатами кількісний вміст фенольних сполук настойки прополісу 10 % у препараті «Апі-Андрогран» складає 0,022 ± 0,002 г/дозу.

Для перевірки придатності методики кількісного визначення фенольних сполук настойки прополісу у препараті методом УФ-спектрофотометрії нами була визначена така характеристика як специфічність.

Специфічність методу була підтверджена отриманими УФ-спектрами: спиртового розчину досліджуваного препарату, приготовленого для кількісного визначення фенольних сполук настойки прополісу 10 % та спиртового розчину допоміжних речовин з аргініном, пергою (рис. 11).

Як видно, з одержаних результатів, (рис. 11), УФ-спектри поглинання настойки прополісу 10 %(І) і досліджуваного препарату (ІІ) майже співпадають та мають виражені максимуми при довжині хвилі 290±2 нм, які характерні для фенольних сполук настойки прополісу.

УФ-спектри поглинання допоміжних речовин з аргініном (ІІІ), пергою в області від 220 до 330 нм вираженого максимуму не мають.

Таблиця 6 Кількісний вміст суми фенольних сполук у препараті

Перга	Настойка прополісу 10 %
Хі, г/дозі	Метрологічні характеристики	Кількісний вміст суми фенольних сполук у перерахунку на середню масу однієї дози (Хі,) г	Метрологічні характеристики
0,0021	0,0022, S = 0,008944271 S=0,0004, ?0,001 е=1,42 % ?0,0022 ± 0,0001	0,020	0,022 S = 0,000453 S=0,000220 ?0,0018, е=2,5 % ?0,022 ± 0,002
0,0023		0,023
0,0022		0,022
0,0023		0,022
0,0022		0,022

Кількісне визначення вмісту аргініну у досліджуваному препараті проводили за методом кислотно-основного титрування. Результати кількісного визначення аргініну у дозі досліджуваного препарату «Апі-Андрогран» наведені в табл. 7

Як видно, з одержаних результатів, які представлені в табл. 7. середнє значення вмісту аргініну у препараті знаходиться у допустимих межах та складає 0,486 ±0,004 г.

Для вивчення стабільності отриманий препарат було закладено на зберігання при кімнатній температурі 15 - 25є С у двох видах упаковки: пакети по 2,5 грамів (споживча тара) з чотирьохшарового матеріалу, що складається з алюмінієвої фольги і паперу, які з'єднані клеєм або розплавом поліетилену і додаткового шару полімеру на папері «Буфлен-Б», на фользі «Буфлен-Ф»; та пластмасові контейнери. У процесі зберігання гранул визначали наступні показники: зовнішній вигляд, середня маса, розпадання, стираність, однорідність вмісту, мікробіологічна чистота.

Рис. 11. УФ-спектри поглинання настойки прополісу 10 % (І), досліджуваного препарату (ІІ), аргініну (ІІІ).

Таблиця 7 Метрологічні характеристики кількісного визначення аргініну у досліджуваному препараті методом кислотно-основного титрування

№ з/п	Хі, г	Метрологічні характеристики
1	0,482	0,486 S = 0,000010000 S=0,001414214 ?0,004, е=0,88 % ?0,486 ± 0,004
2	0,486
3	0,488
4	0,490
5	0,484

Встановлено, що в процесі зберігання гранули “ Апі-Андрогран” у двох видах упаковки при температурі 15-25 єС мають незмінні фізико-хімічні та фармако-технологічні показники якості, значення яких вкладається у норми, встановлені за проектом МКЯ на препарат.

Результати досліджень свідчать про те, що гранули, які зберігалися протягом 27 місяців при температурі 15-25 єС як у пакетах, так і в пластмасових контейнерах не змінили своїх фізико-хімічних та фармако-технологічних показників, що дозволяє встановити термін придатності - 2 роки.

У розділі 5 «Фармакологічні та мікробіологічні дослідження гранул «Апі-Андрогран» представлені результати вивчення гострої токсичності, специфічної активності, та дослідження мікробіологічної чистоти розробленого препарату. Фармакологічні дослідження лікарського засобу проводили під керівництвом д. фарм. н., проф. Яковлевої Л.В. на базі ЦНДЛ НФаУ.

За результатами проведених досліджень встановлено, що гранули «Апі-Андрогран»» відносяться до V класу токсичності - практично нетоксичних речовин (ЛД50 > 5000 мг/кг).

Дослідження фармакологічної активності проводили на експериментальній моделі доксорубіцинового ураження сім'яників щурів. Тестикулярна токсичність доксорубіцину обумовлена утворенням токсичних активних форм кисню, таким чином відтворюється оксидативний стрес у тканинах органів. Виразність патологічного процесу підтверджується біохімічними показниками сироватки крові тканин сім'яників та пухирцевої залози.

Встановлено, що гранули «Апі-Андрогран» позитивно впливали на показники функціонального стану сперматозоїдів: концентрація сперматозоїдів, тривалість їх рухливості, кислотну та осмотичну резистентність, знижували відносну кількість патологічних форм та нерухомих сперматозоїдів, а також посилювали кровонаповнення статевих органів.

Тому, досліджуваний препарат є ефективним для інтенсифікацій сперматогенезу та підвищення еректильної функції на рівні препарату порівняння.

Таким чином, результати досліджень свідчать, що гранули «Апі-Андрогран» в дозі 500 мг/кг проявляють виражену сечостатеву активність на щурах.

Мікробіологічні дослідження розробленого препарату проводили на базі Державної установи «Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова» за методикою ДФУ (1-е вид., п. 2.6.12., п. 2.6.13).

Відповідно до вимог ДФУ (І вид., п. 5.1.4 N), гранули «Апі-Андрогран» нормують як готові лікарські засоби категорії 3В тому, що до складу препарату входить сировина тваринного походження, для якої попередня антимікробна обробка неможлива. Згідно зазначеного розділу ДФУ, в препараті допускається загальне число життєздатних аеробних мікроорганізмів: не більше 104 бактерій і не більше 102 грибів, при відсутності бактерій Salmonella, Escherichia coli, Staphylococcus aureus і Pseudomonas aeruginosa.

Встановлено, що за рівнем мікробної контамінації досліджуваний препарат відповідає вимогам ДФУ.

Загальні висновки

У дисертації теоретично узагальнено та вирішено проблему розробки складу, технології і методик контролю якості гранул «АПІ-Андрогран» на основі аргініну та продуктів бджільництва для лікування сечостатевої системи у чоловіків.

1. Проаналізовано та узагальнено сучасні дані літератури стосовно етіології, патогенезу та фармакотерапії ЕД, ЧБ та простатиту.

2. Теоретично обґрунтовано та експериментально доведено на основі літературних даних і на підставі фармакологічних досліджень ефективні концентрації діючих речовин аргініну - (0,50), перги (0,25), настойки прополісу - 0,03 (сухий залишок (0,9 мл) у препараті - гранул «Апі-Андрогран» для лікування сечостатевої системи у чоловіків.

3. Розроблено технологію одержання гранул, яка передбачає введення допоміжних речовин (аеросилу-0,050, пектину яблуневого-0,250, лактози до 2,500) та дотримання температурного режиму приготування, порядку введення діючих речовин залежно від їх розчинності, частоти та тривалості перемішування, часу та умов сушіння.

4. Вивчено фізико-хімічні показники розробленого препарату «Апі-Андрогран», встановлено їх стабільність при зберіганні протягом 2-х років при температурі 15-25 С у двох видах упаковки (у пакетах з чотирьохшарового матеріалу та у пластмасових контейнерах), що вкладаються у норми проекту МКЯ.

5. Опрацьовані методики визначення якісного складу та кількісного вмісту діючих речовин: перги, аргініну та 10 % настойки прополісу, які увійшли до проекту МКЯ на препарат гранули «АПІ-Андрогран».

6. Створено проекти технологічного промислового регламенту (ТПР) на виготовлення гранул «АПІ-Андрогран» та проект методик контролю якості (МКЯ) на запропонований препарат. Технологія виготовлення та методи аналізу апробовано на підприємстві - ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров'я», м. Харків (акт апробації від 10.02.2013 р.).

7. Розроблено, затверджено ПК «Фармація» (протокол № 78 від 19.12.2012 р.) і видано через Укрмедпатент-інформ інформаційний лист: «Технологія виготовлення гранул «АПІ-Андрогран» в умовах аптек (№ 48/20-13).

8. Одержано патент України на корисну модель № 5710/ЗУ/13 від 14.03.2013.

9. Фрагменти дисертаційної роботи впроваджені в навчальний процес ряду Вищих навчальних закладів України.

Список опублікованих праць за темою дисертації

Фахові публікації

1. Бербек В.Л. Розробка складу лікарського препарату у формі гранул на основі аргініну та продуктів бджільництва / В.Л. Бербек, О.І. Тихонов, К.П. Ромась // Вісник фармації. - 2012. - №3 (71). - С. 12-15. (Особистий внесок:узагальнення актуальних питань використання різних видів допоміжних речовин, участь у оформленні статті).

2. Бербек В.Л., Тихонов О.І. Розробка методик аналізу препарату «Апі -Андрогран» андрогенної дії // Вісник фармації. - 2012. - №4 (72). - С. 54-56. (Особистий внесок: участь у дослідженні, аналіз та узагальнення результатів дослідження, оформлення статті).

3. Бербек В.Л., Тихонов О.І., Котенко О.М., Жукова Т.В. Фізико-хімічні дослідження природної лікарської сировини перги // Вісник фармації. - 2011. - №3 (67). - С. 20-23. (Особистий внесок: планування експерименту, проведення експерименту, аналіз та узагальнення результатів дослідження, оформлення статті).

4. Бербек В.Л. Доказательная информация: Перга перспективный источник биологически активних веществ для создания отечественных лекарственных препаратов аерогенного действия / В.Л. Бербек, А.И. Тихонов // Український вісник психоневрології. - 2011. - Т. 19, №2 (67). - С. 243-244. (Особистий внесок:узагальнення літературних даних пергу бджолину, як перспективне джерело біологічно активних речовин для створення вітчизняних лікарських препаратів, оформлення статті).

5. Бербек В.Л. Доказова інформація: Фармакотехнологічні дослідження з вибору допоміжних речовин у складі гранул «Апі-Андрогран» / В.Л. Бербек, О.І. Тихонов // Український вісник психоневрології. - 2012. - Т. 20, №2 (71, додаток). - С. 171. (Особистий внесок: планування експерименту, проведення експерименту, аналіз та узагальнення результатів дослідження, оформлення статті).

6. Бербек В.Л., Тихонов О.І. Фармакологічні дослідження гранул «Апі-Андрогран» // Вісник фармації. - 2013. - №1 (73). - С.62-66. (Особистий внесок: планування експерименту, проведення експерименту, аналіз та узагальнення результатів дослідження, оформлення статті).

7. Тихонов О.І., Бербек В.Л., Ромась К. П. Розробка технології гранул андрогенної дії з аргініном, пергою та настойкою прополісу // Військова медицина України. - 2013. - №1. - С.62-68. (Особистий внесок:узагальнення актуальних питань використання різних видів допоміжних речовин, участь у оформленні статті).

Патенти

8. Патент на корисну модель № 5710/ЗУ/13 Україна А61К 9/16 (2006.01), А61К 31/198 (2006.01), А61К 35/64 (2006.01), А61Р 5/26 (2006.01), А61Р 13/08 (2006.01) Лікувально-профілактичний засіб у формі гранул андрогенної дії та простатопротекторної дії / Тихонов О.І., Бербек В.Л. - № u 2012 11900; заявл. 15.10.2012; опубл. 14.03.2013. - С. 13. (Особистий внесок: виконання експерименту, участь у проведенні патентного пошуку, оформлення заявки).

Інформаційні листи

9. Тихонов О.І. Технологія виготовлення гранул «Апі-Андрогран» в умовах аптек: інформ. лист / О.І. Тихонов, В.Л. Бербек. - К.: Укрмедпатентінформ, 2013. - № 48. - 4 с.

Тези доповідей

10. Бербек В.Л. Перспективи створення нового вітчизняного лікарського препарату на основі перги / В.Л. Бербек, А.И. Тихонов // Матеріали ІV підсумкової науково-практичної конференції «Здобутки клінічної та експериментальної медицини». Збірник матеріалів конференції 9 червня 2011 року: Тернопіль, 2011. - С. 120.

11. Ромась К.П. Перспективи створення нанопрепаратів для лікування еректильної дисфункції / К.П. Ромась, О.І. Тихонов, В.Л. Бербек // Матеріали ІV науково-практичної конференції: «Нанотехнології у фармації та медицині» (м. Харків, НФаУ, 13-14 жовтня 2011 р.). - 2011. - С. 191.

12. Бербек В.Л., Тихонов О.І. Перга - природное лекарственное сырье / В.Л. Бербек, О.І. Тихонов // Матеріали ІІ науково-практичної конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення фармацевтичної технології» (м. Харків, 17-18 листопада 2011 р.). - 2011. - С. 23-24.

13. Бербек В.Л., Тихонов О.І. Вивчення показників якості гранул «Апі-Андрогран» андрогенної дії / В.Л. Бербек, О.І. Тихонов // Управління якістю фармації: мат. VІ Наук.-практ. конф. з міжн. участю (12 жовтня 2012 р.). - Х.: НФаУ, 2012. - С. 37.

14. Бербек В.Л. Перспективи створення нового препарату андрогенної дії на основі аргініну та продуктів бджільництва / В.Л. Бербек, О.І. Тихонов // Матеріали ІІІ Всеукраїнської науково-практичної конференції. Збірник матеріалів конференції 30-31 жовтня 2012, Тернопіль. - 2012. - С. 6-7.

15. Бербек В.Л., Тихонов О.І. Фармако-технологічні дослідження гранул андрогенної дії / В.Л. Бербек, О.І. Тихонов // Матеріали ІІІ науково-практичної конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення фармацевтичної технології» (м. Харків, 21-23 листопада 2012 р.). - 2012. - С. 19.

16. Бербек В.Л. Вивчення фізико-хімічних показників нового комбінованого препарату «Апі-Андрогран» у формі гранул / В.Л. Бербек, О.І. Тихонов // Тезисы І международной интернет-конференции молодых ученых и студентов «Современные достижения медицинской и фармацевтической науки» (г. Запорожье, 23-25 октября 2012 г.). - 2012. - С. 97.

Анотація

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків, організація фармацевтичної справи та судова фармація - Національний фармацевтичний університет, м. Харків, 2013.

Вперше теоретично і експериментально обґрунтовано склад та технологію препарату «Апі-Андрогран» для лікування та профілактики сечостатевої системи у чоловіків. На підставі результатів фізичних, фізико-хімічних, фармако-технологічних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень обґрунтовано склад і раціональну технологію гранул «Апі-Андрогран» на основі аргініну, перги та настойки прополісу.

Розроблено методики якості препарату «Апі-Андрогран», вивчено його стабільність та встановлено термін придатності.

Фармакологічними дослідженнями на моделі серотонінового ушкодження яєчок щурів доведено нешкідливість препарату та володіння вираженою андрогенною дією.

Розроблено проекти технологічного промислового регламенту та методів контролю якості на препарат «Апі-Андрогран».

За одержаними результатами експериментальних досліджень отримано патент України на корисну модель № 5710/ЗУ/13 від 14.03.2013.

Ключові слова: гранули «Апі-Андрогран» перга, аргінін, сечостатева система.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств, организация фармацевтического дела и судебная фармация. - Национальный фармацевтический университет, г. Харьков, 2013.

Впервые проведены комплексные исследования по теоретическому и экспериментальному обоснованию состава и технологии нового лекарственного препарата андрогенного действия - гранул «Апи-Андрогран» для профлактики и лечения сексуальных расстройств и нарушений репродуктивной функции у мужчин, а именно эректильной дисфункции и бесплодия.

При проведении экспериментальных исследований с помощью физических, физико-химических, фармако-технологических методов изучены сыпучесть, угол естественного откоса, насыпной объем, способность к усадке, насыпная плотность, влагопоглощение и влагосодержание действующих субстанций - перги и аргинина, а также их комбинации со вспомогательными веществами. На основании полученных результатов, обоснована рациональная технология получения гранул с использованием в качестве увлажнителя настойки прополиса 10 % (действующее вещество), усиливающее действие лекарственного препарата «Апи-Андрогран». Фармакологическими исследованиями выбрана оптимальная дозировка действующих веществ в массе одной дозы гранул - аргинина (0,50 г) перги гранулированной 0,25, настойки прополиса 10 %-0,9 мл (в пересчете на сухое вещество 0,03). В результате проведенных экспериментальных исследований обоснован выбор и количественное содержание вспомогательных веществ в составе препарата: аеросила-0,050, пектина яблукного 0,25, лактозы до 2,500. Изучено их влияние на технологические свойства смесей для гранулирования.

На основании полученных экспериментальных данных разработана технология получения препарата в аптечных и промышленных условиях для лечения мочеполовой системы у мужчин в том числе эректильной дисфункции и мужского бесплодия. Установлены критические точки производства гранул «Апи-Андрогран» в условиях промышленного производства на базе ООО «Фармацевтическая компания «Здоровье». Составлен проект технологического промышленного регламента на препарат гранулы «Апи-Андрогран».

Для оценки качества гранул «Апи-Андрогран» были изучены их физические, физико-химические, фармако-технологические, и микробиологические показатели. С целью идентификации действующих веществ (аргинина, перги и настойки прополиса) были проведены характерные химические реакции. Количественное содержание действующих веществ в препарате «Апи-Андрогран» определяли методом УФ-спектрофотометрии для фенольных соединений настойки прополиса, а аргинин определяли с помощью кислотно-основного титрования. Установлено, что количественное содержание флавоноидных содинений перги в препарате должно быть не менее 0,00125 г/дозу. По полученным результатам количественное содержание флавоноидных соединений перги составляет у препарате «Апи-Андрогран» 0,0022 ± 0,001 г/дозу, фенольных соединений настойки прополиса 10 % у препарате «Апи-Андрогран» составляет 0,022 ± 0,002 г/дозу. Количество аргинина колеблется в допустимых пределах 0,486 ±0,004 г в дозе гранул.

Полученный препарат у форме гранул стандартизовали в соответствии с требованиями ГФУ по следующим показателям: описание (оценивали визульно), время распадания, средняя масса гранул, растворение, однородность содержания.

Разработанные методики качества препарата «Апи-Андрогран» были положены в основу проекта МКК.

Микробиологическими исследованиями установлено, что гранулы «Апи-Андрогран» для лечения мочеполовой системы у мужчин соответствуют требованиям ГФУ. Экспериментальными исследованиями изучена стабильность препарата «Апи-Андрогран» при хранении в течение 27 месяцев в двух видах упаковки (пластмассовые контейнеры и контурно-ячейковая упаковка) при температурном режиме 15-25 0С. Установлен срок и условия хранения разработаных гранул в обоих видах упаковки при температуре 15-25 0С.

С помощью проведенных фармакологических исследований установлено, что гранулы проявляют лечебный эффект мочеполовой системы и относятся к V классу токсичности - практически не токсичным веществам (ЛД50 > 5000 мг/кг). Разработано и опубликовано информационное письмо «Технология приготовления в условиях аптек гранул «Апи-Адрогран» (Киев: Укрмедпатентинформ МОЗ Украины (№ 48/20-13) По результатам исследований получен патент Украины на изобретение № 5710/ЗУ/13 от 14.03.2013.

...