Оптимизация терапии больных псориазом при многократном применении метотрексата

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ПРИ МНОГОКРАТНОМ ПРИМЕНЕНИИ МЕТОТРЕКСАТА

Угрюмова Елена Валентиновна

14.01.10 - кожные и венерические болезни

Москва - 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Николай Константинович Никулин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Владимир Владимирович Владимиров

доктор биологических наук,

профессор Людмила Игоревна Маркушева

Ведущее научное учреждение: ГОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов (г. Москва)

Защита диссертации состоится «___»____________2010 г. в ___ часов на заседании Диссертационного совета Д 208.115.01 при Федеральном государственном учреждении «Государственный научный центр дерматовенерологии Федерального агентства по высокотехнологичной помощи» по адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, 3, стр.6.

Автореферат разослан «___»_________2010г

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий»

Ученый секретарь

Диссертационного совета

кандидат медицинских наук Наталья Константиновна Иванова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Псориаз - одно из наиболее распространенных заболеваний кожи: им страдают 2 - 3% населения земного шара, при этом распространенность заболевания меняется в зависимости от этногенеза и географического положения популяции [S.R.Rapp (1997), S.P.Raychaudhuri (2001), J.M.Gelfand (2005), Н.Г.Кочергин (2006)].

В Российской Федерации отмечается рост заболеваемости псориазом, меняется структура клинических проявлений псориаза: нарастает удельный вес тяжелых, инвалидизирующих форм дерматоза, резистентных к различным методам лечения [В.Ф.Корсун (1999), С.Л.Матусевич (2001), М.М.Резникова (2003), А.А.Кубанова (2004), Н.Г.Кочергин (2006)].

Изучение причин возникновения псориаза остается в центре внимания исследователей всего мира. Отечественные и зарубежные ученые определяют псориаз как хронический дерматоз мультифакторной природы, для которого характерны гиперпролиферация и нарушение дифференцировки кератиноцитов с развитием воспалительной инфильтрации в дерме, опосредованной активированными Т-клетками и антигенпрезентующими клетками [J.G.Krueger (2005), О.Р. Катунина (2009), А.Л.Бакулев (2009)].

Псориаз может сопровождаться изменениями в различных органах и системах. Накопленные данные позволяют рассматривать это заболевание как системную «псориатическую болезнь» с преимущественно дерматологическими проявлениями [С.И.Довжанский (1992), Р.М.Загртдинова (2001), J.Cather (2002), А.Л.Бакулев (2008)]. Факт вовлечения печени в патологический процесс при псориазе общеизвестен. Многие исследования посвящены изучению ее функционального состояния при этом дерматозе [П.И.Дюрдь (1983), М.М.Резникова (2003), В.Н.Романенко (2005), И.М.Корсунская (2007), Ю.С.Бутов (2009) и др.]. Также имеются данные о нарушениях в других органах желудочно-кишечного тракта, в том числе, в желудке и кишечнике [D.Richards (2000), Д. Пегано (2002), С.А.Хардикова (2002) Н.А.Слесаренко (2007)].

Более 40 лет в лечении псориаза используется цитостатический препарат метотрексат. Высокая терапевтическая эффективность этого препарата при псориазе доказана в многочисленных исследованиях [Н.С.Смелов (1971), Н.Г.Каспарова (1972), А.Л.Машкиллейсон (1973), Е.Л.Ашмарин (1973), Н.К.Никулин (1974)]. И в настоящее время он остается препаратом выбора в лечении тяжелых форм этого заболевания [С.Н.Гончар (2003), Ю.Л.Корсакова (2004), В.В.Бадокин (2004, 2006)].

Как у любого сильнодействующего средства, у метотрексата много побочных эффектов. Он может тормозить деление и вызывать гибель клеток желудочно-кишечного тракта, костного мозга и печени. Также установлено нарастание проявлений эндотоксикоза, имеющего место при псориазе после проведенной терапии у ряда больных [Г.Я.Шарапова (1993), Т.А.Шилина (2003), С.С.Кравченя (2004), Р.У.Хабриев (2005), Е.А.Толмачев (2005), Л.Н.Химкина (2000, 2005, 2006)]. Токсичность метотрексата возрастает с увеличением его дозировки [Н.Г. Каспарова (1972), H.Zachariae (1987), Ю.Л.Корсакова (2004)].

С нашей точки зрения, изучение влияния многократного применения метотрексата по перемежающей схеме (Weinstein-Frost) на течение псориаза, состояние желудочно-кишечного тракта и, в частности, печени, а также степень эндотоксикоза позволит оптимизировать терапию больных.

Цель исследования

Разработать комбинированный метод лечения больных псориазом с использованием метотрексата и препаратов, способствующих снижению его токсического влияния.

Задачи исследования

1. Изучить влияние многократного применения метотрексата по перемежающей схеме на динамику клинического течения псориаза.

2. Изучить изменения белково-синтезирующей, липид-синтезирующей, детоксикационной функций печени, показателей, характеризующих эндотоксикоз организма - олигопептидов и циркулирующих иммунных комплексов, а также состояния системы протеолиза у пациентов, многократно получавших метотрексат по перемежающей схеме.

3. Разработать методы лечения больных псориазом метотрексатом с применением препаратов, повышающих клиническую эффективность терапии, снижающих токсическое действие метотрексата на печень и предотвращающих прогрессирование эндотоксикоза.

4. Оценить влияние терапии метотрексатом в комбинации с адеметионином на качество жизни больных псориазом.

Научная новизна

Впервые на основании анализа архивного материала 738 случаев заболеваемости псориазом пациентов, получавших метотрексат по схеме Weinstein-Frost за период 16 лет, установлено, что данный метод терапии не приводит к увеличению распространенности кожного процесса при последующих обострениях у 70,7% больных и к изменению продолжительности ремиссии в 44,4% случаев.

На основании обследования больных псориазом, длительно получавших метотрексат по схеме Weinstein-Frost, впервые выявлено, что данная терапия усугубляет имеющиеся нарушения функционального состояния печени у пациентов и способствует развитию холестаза, однако она не влияет на белково- и липид-синтезирующую функции печени, а также не приводит к усугублению эндотоксикоза. Нарушения в желудочно-кишечном тракте в виде повышения активности протеолиза и снижения активности ингибирования данного процесса, вероятно, обусловлены непосредственно псориатической болезнью, а не являются следствием хронически перемежающей терапии метотрексатом.

Впервые показано, что комбинированное применения метотрексата и цитофлавина повышает клиническую эффективность терапии и предотвращает развитие эндотоксикоза у больных псориазом. Также было показано, что комбинированный метод лечения больных псориазом с включением в терапию адеметионина повышает клиническую эффективность, способствует снижению гепатотоксического действия цитостатического препарата и степени эндотоксикоза, а также повышает качество жизни.

Практическая значимость

На основании клинических и лабораторных исследований разработан комбинированный патогенетически обоснованный метод лечения псориаза с использованием метотрексата по схеме Weinstein-Frost и цитофлавина. Данный метод рекомендован пациентам, без нарушений ферментативной функции печени, с целью предотвращения развития эндотоксикоза на фоне цитостатической терапии.

Также разработан и внедрен в практику здравоохранения оптимизированный метод лечения псориаза метотрексатом по схеме Weinstein-Frost с использованием адеметионина как средства, повышающего клиническую эффективность лечения, качество жизни больных, а также снижающего токсическое воздействие цитостатика на печень и предотвращающего прогрессирование эндотоксикоза. Данный метод терапии снижает негативное влияние метотрексата на функциональное состояние печени и позволяет расширить возможности применения цитостатического препарата у пациентов с относительно повышенным уровнем печеночных ферментов. терапия лечение псориаз метотрексат

Внедрение в практику

Разработанные методы комбинированной терапии больных псориазом внедрены в работу клиник ФГУ «Нижегородский научно-исследовательский кожно-венерологический институт Росздрава», ГУЗ Нижегородский областной кожно-венерологический диспансер, КВД Автозаводского района г. Н.Новгорода (филиала ГУЗ НОКВД), КВД Сормовского района г. Н.Новгорода (филиала ГУЗ НОКВД), ООО МСИ «Нижегороднефтеоргсинтез».

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Изучено влияние многократной терапии метотрексатом по схеме Weinstein-Frost на распространенность кожного процесса при последующих обострениях и изменение продолжительности ремиссии.

2. Выявлено, что многократное применение метотрексата по перемежающей схеме приводит к нарушению ферментативной и желчеобразующей функций печени.

3. Использование препарата цитофлавин на фоне цитостатической терапии позволяет повысить эффективность лечения и предотвращает прогрессирование эндотоксикоза.

4. Применение адеметионина в комбинированной терапии больных псориазом позволяет повысить эффективность антипролиферативного лечения, снизить гепатотоксическое действие метотрексата, предотвращает прогрессирование эндотоксикоза. Кроме того, данный метод существенно улучшает медицинское качество жизни больных.

Апробация и публикация материалов исследования

Материалы диссертации докладывались на научно-практической конференции: «Псориаз. Диагностика. Клиническое течение, лечение и прогноз» 12 марта 2009г, г. Нижний Новгород, заседании Ученого совета ФГУ ННИКВИ Росздрава 2009г, г. Нижний Новгород, II форуме медицины и красоты «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии» 24-26 ноября 2009г, г. Москва и на научно-практической конференции: «Гепатофорум» 31 августа 2010г, г. Нижний Новгород.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК для публикации материалов диссертаций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 160 страницах основного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов и приложения; содержит 24 таблицы, 7 рисунков, фотографии больных псориазом. Список литературы включает 397 работ, в том числе 232 отечественных и 165 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

1. Для изучения влияния многократной перемежающей терапии метотрексатом на течение псориаза, продолжительность ремиссии, был проведен ретроспективный анализ 738-ми историй болезни, за период с 1990 по 2006г, 99-ти пациентов, получавших лечение данным препаратом в стационаре ФГУ ННИКВИ Росздрава. Каждый из 99-ти больных в течение исследуемого периода (16 лет) находился в стационаре от 4 до 18 раз. Среди пациентов было 73 мужчины и 26 женщин в возрасте от 17 до 80-ти лет, средний возраст составил 51 год.

2. Для изучения влияния многократной перемежающей терапии метотрексатом на состояние печени больных и показатели эндоинтоксикации и разработки метода лечения, снижающего токсическое воздействие метотрексата на печень и предотвращающего прогрессирование эндотоксикоза, проводилось наблюдение за 89 пациентами, находившимися в стационаре в момент проведения исследования.

Для изучения влияния многократной перемежающей терапии метотрексатом на состояние печени больных и показатели эндоинтоксикации были проанализированы показатели крови 2 групп пациентов и группы контроля. В 1-ю группу вошли 43 больных псориазом, длительно получавших метотрексат по перемежающей схеме в анамнезе, во 2-ю - 23 больных псориазом, не получавших терапию метотрексатом. В контрольную группу вошло 49 практически здоровых лиц без признаков кожной патологии, заболеваний со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.

С целью разработки метода лечения, снижающего токсическое воздействие метотрексата на печень и предотвращающего прогрессирование эндотоксикоза, были проанализированы показатели крови пациентов 3 групп: 3-й, 4-й и 5-й. 3-ю группу составили 15 больных псориазом, получавших метотрексат по схеме Weinstein-Frost (курсовая доза в среднем составила 64 мг). В 4-ю группу вошло 30 больных псориазом, получавших на фоне системной терапии метотрексатом по схеме Weinstein-Frost (курсовая доза в среднем составила 62 мг) цитофлавин 10,0 внутривенно капельно в разведении на 200 мл. 5% раствора глюкозы, со скоростью 4 - 4,5 мл/мин, 5 вливаний на курс. 5-ю группу составили 33 пациента, которым на фоне системной терапии метотрексатом по схеме Weinstein-Frost (курсовая доза в среднем составила 56,8 мг) назначался адеметионин по 400 мг внутривенно струйно 10 вливаний, а затем по 400 мг 2 раза в день перорально еще 15 дней.

Часть пациентов входили в состав двух групп одновременно: в 1 или 2 группу (где анализировались биохимические показатели крови, при поступлении в стационар), и в 3, 4 или 5 группу (где анализировалась динамика биохимических показателей крови в результате проведенного лечения). Пациенты дали добровольное информированное согласие на участие. Группы были сопоставимы по принадлежности к полу, возрасту, длительности и формам заболевания.

Обследование больных 1-й, 2-й и контрольной групп включало однократное определение при поступлении в стационар ОБ (биуретовым методом) и его фракций (методом электрофоретического разделения на пленках из ацетата целлюлозы); ХС (энзиматическим колориметрическим методом), БЛ (методом Йендрассика - Гроффа), АЛТ, АСТ (унифицированным методом Райтмана- Френкеля), ГГТ (г-глутамилтранспептидаза катализирует реакцию переноса L-г-глутамилового остатка с L-г-глутамил-3- карбокси-4-нитроанилида на глицил-глицин, количество освободившегося в ходе реакции 4-нитроанилина служит мерой активности ГГТ), ЩФ [В.Г.Колб (1982)]; также исследовался фосфолипидный спектр сыворотки крови: ФЭА, ФХ, ЛФХ, СМ (методом одномерной тонкослойной хроматографии); ГТФ (по скорости ферментативного образования GS-2,4-динитробензола в катализируемой ферментом реакции восстановленного глутатиона с 1-хлор-2,4-динитробензолом) [А.И.Карпищенко (2002)]; ОП плазмы (по методу Лоури), крупные и мелкие ЦИК (методом, основанным на селективной преципитации присутствующих в сыворотке крови комплексов антиген - антитело различными концентрациями полиэтиленгликоля на боратном буфере) [Ю.А.Гриневич (1981)]; трипсин, б1- АТ и б2-МГ (Активность трипсиноподобных протеиназ пропорциональна количеству отщепленного от субстрата п-нитроанилина) [И.Ю.Карягина (1990)].

Обследование пациентов 3-й, 4-й и 5-й групп включало двукратное (до и после лечения) определение тех же показателей. Кроме того, в 3-й и 5-й группах исследовался уровень МДА (методом, основанным на способности тиобарбитуровой кислоты при взаимодействии в кислой среде с низкомолекулярными диальдегидами (главным образом, малоновым) образовывать окрашенный комплекс) [А.И.Карпищенко (2002)].

Для оценки влияния терапии с применением адеметионина на качество жизни пациентов был использован Витебский вопросник больных дерматозами, предложенный В.П. Адаскевич и В.П. Дубровым (2001г.). Ответ на каждый вопрос оценивался по 5-ти балльной шкале. Максимальное количество баллов (152) указывает на высочайший уровень влияния кожного заболевания на качество жизни пациента. Минимальное количество баллов (0) отмечается у практически здоровых лиц.

Исследуемые клинические показатели были подвергнуты статистическому анализу с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. В связи с тем, что распределение изучаемых показателей отличалось от нормального, предпочтение было отдано непараметрическим методам. Описание данных приведено с помощью Медианы и процентилей. Для сравнения независимых групп использовался критерий суммы рангов Манна-Уитни. Для сравнения зависимых наблюдений - наблюдений до и после лечения - применялся критерий Уилкоксона. Уровень статистическиой значимости в исследовании принят равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В результате проведения ретроспективного анализа 738-ми эпизодов лечения метотрексатом по схеме Weinstein-Frost 99-ти больных псориазом, которые получали лечение в ННИКВИ в период с 1990 по 2006г.г., было оценено влияние многократной перемежающей терапии цитостатиком на течение псориаза, продолжительность ремиссии.

Суммарная доза, полученная каждым пациентом за несколько лет перемежающей терапии, в среднем составила 0,47 грамма (min 0,14; max 1,55 грамм). Учитывая данные о том, что при суммарной дозе метотрексата более 1,5 грамм возможно развитие цирроза печени [Zachariae, H. 1987], следует сказать, что максимальную дозу лекарства получила лишь одна пациентка за 11 лет перемежающей терапии метотрексатом в процессе 18-ти госпитализаций. В процессе последнего стационарного лечения, данной пациентки, лабораторных признаков тяжелого поражения печени не наблюдалось.

Результаты ретроспективного анализа: в ходе работы с историями болезни была проанализирована клиническая эффективность лечения метотрексатом. В 69,7% случаев было зафиксировано значительное улучшение в состоянии кожного процесса, в 15% - улучшение. Полный регресс клинических проявлений на коже наблюдался в 13,8%. В остальных 1,5% эффективность проведенного лечения определить не удалось (в историях болезни отсутствовала информация). Кроме того, в ходе исследования оценивалось изменение распространенности кожного процесса в результате многократной перемежающей терапии метотрексатом. В большинстве случаев (у 70-ти пациентов - 70,7%) распространенность кожного процесса при последующих обострениях не изменилась. У 26 пациентов (26,3%) произошло увеличение площади поражения, и только у 3-х больных (3%) отмечалось уменьшение распространенности кожного процесса. Наряду с этим оценивался характер изменения ремиссии. Продолжительность ремиссии не изменилась у 44-х пациентов (44,4%). Сокращение продолжительности ремиссии наблюдалось у 31 больного (31,3%). У 6-ти пациентов (6%) на фоне перемежающей терапии метотрексатом продолжительность ремиссии увеличилась. У 18 пациентов (18,3%) динамику продолжительности ремиссии выяснить не удалось (по причине отсутствия информации в историях болезни).

Был проведен сравнительный анализ показателей крови пациентов, вошедших в настоящее исследование, страдающих псориазом и многократно получавших метотрексат по перемежающей схеме в анамнезе (1 группа); больных псориазом, не получавших терапию метотрексатом (2 группа) и группы контроля.

При оценке влияния многократной терапии метотрексатом по перемежающей схеме на белково-синтезирующую и липид-синтезирующую функции печени статистически значимых отличий в исследуемых показателях выявлено не было. В результате оценки ферментативной функции печени, у больных псориазом, не получавших метотрексат в анамнезе, было выявлено статистически значимое увеличение активности АСТ и АЛТ по сравнению с контролем (Таблица 1).

Таблица 1. Сравнительный анализ показателей крови, характеризующих ферментативную функцию печени пациентов, не получавших метотрексат, и контролем

Показатели	Пациенты, не получавшие МТ (n=23) Медиана (процентили)	Контрольная группа (n=49) Медиана (процентили)	Критерий Манна-Уитни (р)
АСТ мкмоль/мин л	9,00 (4,20; 11,20)	3,20 (1,10; 4,40)	0,0002
АЛТ мкмоль/мин л	9,40 (6,40; 13,90)	5,50 (1,50; 7,10)	0,01
ГГТ мкмоль/мин л	23,80 (15,60; 35,70)	20,00 (9,15; 26,45)	0,275

Примечание: Уровень статистической значимости р?0,05

АСТ - аспартатаминотрансфераза;

АЛТ - аланинаминотрансфераза;

ГГТ - гаммаглутамилтрансфераза.

У пациентов, длительно получавших метотрексат по перемежающей схеме, уровень печеночных ферментов АСТ, АЛТ также был статистически значимо выше соответствующих значений группы контроля (Таблица 2).

Таблица 2. Сравнительный анализ показателей крови, характеризующих ферментативную функцию печени пациентов, многократно получавших метотрексат по перемежающей схеме, и контролем

Показатель	Пациенты, получавшие МТ в анамнезе (n=43)	Контрольная группа (n=49)	Критерий Манна-Уитни (р)
АСТ мкмоль/мин л	6,4 (4,20; 8,00)	3,20 (1,10; 4,40)	0,0002
АЛТ мкмоль/мин л	7,7 (5,00; 10,70)	5,50 (1,50; 7,10)	0,02
ГГТ мкмоль/мин л	37,5 (25,20; 75,00)	20,00 (9,15; 26,45)	0,005

Примечание: Уровень статистическиой значимости р? 0,05

АСТ - аспартатаминотрансфераза;

АЛТ - аланинаминотрансфераза;

ГГТ - гаммаглутамилтрансфераза

Однако у пациентов, получавших перемежающую терапию метотрексатом, было также обнаружено статистически значимое повышение активности гаммаглутамилтрансферазы (Таблица 2). Увеличение активности гаммаглутамилтрансферазы является более чувствительным диагностическим тестом, чем трансаминаз, и характеризует нарушения, в том числе, в желчеобразующей системе печени, а также является чувствительным тестом для определения гепатотоксичности веществ. Таким образом, выявленные данные говорят в пользу того, что метотрексат в результате многократной перемежающей терапии оказывает токсическое влияние на печень и приводит к нарушениям, способствующим холестазу.

В результате анализа показателей, характеризующих наличие эндотоксикоза (олигопептидов плазмы, крупнодисперсных - ЦИК1 - и мелкодисперсных - ЦИК2 - циркулирующих иммунных комплексов) не было обнаружено статистически значимых отличий у больных, длительно получавших терапию метотрексатом по перемежающей схеме, от контрольных значений, что, по-видимому, обусловлено достаточной компенсацией гомеостаза при применяемой схеме лечения цитостатиком (Таблица 3).

Таблица 3. Сравнительный анализ показателей крови, характеризующих эндотоксикоз у пациентов, многократно получавших метотрексат по перемежающей схеме, и контролем

Показатель	1-я группа (n=43)	Контрольная группа (n=49)	Критерий Манна-Уитни (р)
ОП плазмы мг/л	28,00 (22,00; 45,00)	29,00 (25,00; 30,50)	0,580
ЦИК1 у.е.	41,00 (26,00; 54,00)	36,50 (27,50; 42,50)	0,313
ЦИК2 у.е.	230,00 (190,00; 300,00)	200,00 (169,50; 237,50)	0,090

Примечание: Уровень статистическиой значимости р?0,05

ОП плазмы - олигопептиды плазмы;

ЦИК1 - крупнодисперсные ЦИК;

ЦИК2 - мелкодисперсные ЦИК.

Было выявлено статистически значимое повышение количества протеолитического фермента трипсина и снижение активности ингибитора протеолиза альфа2-макроглобулина у пациентов, получавших метотрексат по перемежающей схеме, по сравнению с группой контроля (Таблица 4).

Таблица 4. Сравнительный анализ показателей крови, характеризующих систему протеолиза у пациентов, многократно получавших метотрексат по перемежающей схеме, и контролем

Показатель	Пациенты, получавшие МТ (n=43)	Контрольная группа (n=49)	Критерий Манна-Уитни (р)
Трипсин нмоль/с.л	19,64 (13,75; 33,90)	10,50 (3,67; 15,70)	0,00004
б 1-АТ мкмоль/с.л	1,28 (1,12; 1,54)	1,30 (1,12; 1,40)	0,835
б 2-МГ мкмоль/с.л	0,39 (0,30; 0,51)	0,56 (0,43; 0,68)	0,001

Примечание: Уровень статистическиой значимости р?0,05

б 1-АТ - б 1- антитрипсин;

б 2-МГ - б 2- макроглобулин.

У пациентов, не получавших МТ в анамнезе, были обнаружены аналогичные изменения: повышение количества трипсина и снижение активности альфа2-макроглобулина (Таблица 5).

Таблица 5. Сравнительный анализ показателей крови, характеризующих систему протеолиза у пациентов, не получавших метотрексат, и контролем

Показатели	Пациенты, не получавшие МТ в анамнезе (n=23)	контрольная группа (n=49)	Критерий Манна-Уитни (р)
Трипсин нмоль/с.л	30,12 (14,14; 37,37)	10,50 (3,67; 15,70)	0,0001
б 1-АТ мкмоль/с.л	1,75 (1,35; 2,20)	1,30 (1,12; 1,40)	0,0001
б 2-МГ мкмоль/с.л	0,41 (0,36; 0,53)	0,56 (0,43; 0,68)	0,01

Примечание: Уровень статистическиой значимости р? 0,05

б 1-АТ - б 1- антитрипсин;

б 2-МГ - б 2- макроглобулин.

Таким образом, можно предположить, что нарушения в желудочно-кишечном тракте в виде повышения активности протеолиза и снижения активности протеиназного ингибитора - б 2-МГ, вероятно, обусловлены самим заболеванием, а не являются следствием многократной перемежающей терапии метотрексатом.

Помимо этого, в группе пациентов, не получавших метотрексат в анамнезе, было обнаружено статистически значимое повышение активности б 1-антитрипсина (Таблица 5). Учитывая, что б 1- АТ, помимо ингибиторной активности, является белком острой фазы воспаления и реагирует «острофазным» ростом при воспалительных и деструктивных процессах в организме, его повышенное содержание у пациентов, страдающих псориазом, вполне закономерно. А тот факт, что его содержание ниже у пациентов, длительно получавших метотрексат по перемежающей схеме, чем у больных псориазом, не получавших метотрексат, по-видимому, указывает на некоторое отклонение от нормы физиологических реакций в организме, в результате терапии или хронизации патологического процесса.

С целью разработки метода лечения, снижающего токсическое воздействие метотрексата на печень и предотвращающего прогрессирование эндотоксикоза, были обследованы пациенты 3-х групп: пациенты, получавшие метотрексат (по схеме Weinstein-Frost); пациенты, получавшие метотрексат (по схеме Weinstein-Frost) и цитофлавин, и пациенты, получавшие метотрексат (по схеме Weinstein-Frost) и адеметионин.

В результате анализа динамики уровня PASI у пациентов после проведенной терапии было установлено, что эффективность лечения больных, получавших МТ, оказалась ниже, чем больных, которым назначался цитофлавин на фоне цитостатической терапии.

Рисунок 1. Индекс PASI (медианы показателя) до и после терапии пациентов, получавших МТ (3 группа) и пациентов, получавших МТ и цитофлавин (4 группа).

В результате анализа показателей крови пациентов, получавших метотрексат, была обнаружена тенденция к увеличению одного из показателей эндогенной интоксикации организма - ЦИК2 - после проведенной терапии.

Таблица 6. Уровень ЦИК2 у пациентов, получавших метотрексат, до и после лечения

Показатель	Медиана (интерквартильный размах) (n=15)	Критерий Уилкоксона (р)
	До лечения	после лечения
ЦИК2 у.е.	223,00 (186,00; 310,00)	290,00 (227,00; 448,00)	0,055

Примечание: Уровень статистическиой значимости р?0,05.

ЦИК2 - мелкодисперсные ЦИК.

В группе пациентов, получавших метотрексат и цитофлавин, статистически значимых отличий в уровне показателей, характеризующих эндотоксикоз (олигопептидов плазмы и циркулирующих иммунных комплексов) до и после лечения не наблюдалось (Таблица 7).

Таблица 7. Уровень показателей крови, характеризующих эндотоксикоз у пациентов, получавших метотрексат и цитофлавин, до и после лечения

Показатель	Медиана (интерквартильный размах) (n=30)	Критерий Уилкоксона (р)
	до лечения	После лечения
ОП плазмы мг/л	29,00 (16,50; 44,00)	29,25 (20,25; 38,25)	0,49
ЦИК1 у.е.	50,50 (29,00; 60,00)	39,80 (27,00; 62,00)	0,49
ЦИК2 у.е.	247,50 (200,00; 373,00)	220,00 (167,00; 316,00)	0,26

Примечание: Уровень статистическиой значимости р?0,05.

ОП плазмы - олигопептиды плазмы;

ЦИК1 - крупнодисперсные ЦИК;

ЦИК2 - мелкодисперсные ЦИК.

Таким образом, в результате исследования была показана безопасность и клиническая эффективность цитофлавина как средства, предотвращающего прогрессирование эндотоксикоза у больных псориазом на фоне цитостатической терапии.

В качестве активной гепатопротективной терапии при использовании метотрексата был выбран адеметионин.

Рис. 2. Индекс PASI (медианы показателя) до и после терапии пациентов, получавших МТ (3 группа) и пациентов, получавших МТ и адеметионин (5 группа).

В результате анализа динамики уровня PASI после проведенной терапии было установлено, что эффективность лечения пациентов, получавших метотрексат, ниже, чем пациентов, получавших адеметионин на фоне цитостатического лечения (Рис. 2.).

В результате анализа показателей крови пациентов было выявлено повышение уровня трансаминаз после проведенной терапии в обеих группах. Однако степень этих изменений была различна. При сравнении медиан показателей было обнаружено, что в группе пациентов, получавших адеметионин, активность АЛТ увеличилась на 31%, а группе больных, получавших метотрексат, - на 43% (Рис.3.).

При анализе значений медиан АСТ в двух группах было обнаружено, что в результате проведенной терапии метотрексатом активность АСТ увеличилась на 33%, а после лечения с применением адеметионина - на 27% (Рис.4.).

МТ + адеметионин МТ

Рис.3. Уровни АЛТ до и после терапии пациентов, получавших МТ и адеметионин и пациентов, получавших МТ (описание приведено с помощью графического изображения медиан и интерквартильного размаха).

МТ + адеметионин МТ

Рис.4. Уровни АСТ до и после терапии пациентов, получавших МТ и адеметионин и пациентов, получавших МТ (описание приведено с помощью графического изображения медиан и интерквартильного размаха).

Таким образом, можно сделать вывод о том, что терапия адеметионином снижает негативное влияние метотрексата на функциональное состояние печени.

Также в результате терапии адеметионином была выявлена положительная динамика двух показателей, характеризующих эндотоксикоз. Произошло статистически значимое снижение уровня вторичного продукта ПОЛ - малонового диальдегида (Таблица 8).

Таблица 8. Уровень МДА у пациентов, получавших МТ и адеметионин, до и после лечения

Показатель	Медиана (интерквартильный размах) (n=33)	Критерий Уилкоксона (р)
	до лечения	После лечения
МДА нмоль/мл	2,91 (2,74; 3,70)	2,55 (2,45; 3,26)	0,03

Примечание: Уровень статистическиой значимости р?0,05.

МДА - малоновый диальдегид.

Не было обнаружено статистически значимых отличий в уровнях циркулирующих иммунных комплексов у пациентов до и после лечения с применением адеметионина (Таблица 9).

Таблица 9. Уровень ЦИК у пациентов, получавших МТ и адеметионин, до и после лечения

Показатель	Медиана (интерквартильный размах) (n=33)	Критерий Уилкоксона (р)
	до лечения	После лечения
ЦИК1 у.е.	40,00 (32,00; 53,00)	46,00 (32,00; 50,00)	0,73
ЦИК2 у.е.	215,00 (160,00; 326,00)	214,50 (163,00; 284,00)	0,12

Примечание: Уровень статистическиой значимости р?0,05.

ЦИК1 - крупнодисперсные ЦИК;

ЦИК2 - мелкодисперсные ЦИК.

В то время как в группе пациентов, получавших только метотрексат, наблюдалась тенденция к увеличению ЦИК2 по окончании лечения (р=0,055).

Следовательно, можно сделать вывод о том, что терапия адеметионином предотвращает прогрессирование эндотоксикоза у больных псориазом на фоне цитостатического лечения.

В результате оценки влияния терапии метотрексатом и адеметионином на качество жизни пациентов было установлено, что у пациентов, получавших метотрексат, по анкете средний балл после терапии снизился с 44 до 24. У пациентов, получавших метотрексат и адеметионин, средний балл снизился с 46 до 16.

Таким образом, в результате исследования была показана патогенетическая обоснованность и безопасность адеметионина как средства, способствующего снижению гепатотоксического эффекта метотрексата, предотвращающего прогрессирование эндотоксикоза, повышающего клиническую эффективность лечения и медицинское качество жизни больных.

Выводы

1. Ретроспективный анализ 738-ми эпизодов лечения метотрексатом по схеме Weinstein-Frost 99-ти пациентов за период с 1990 по 2006г.г. установил, что хронически перемежающая терапия данным препаратом, в большинстве случаев (70,7%) не привела к изменению распространенности кожного процесса при последующих обострениях, в 26,3% произошло увеличение площади поражения, у 3% больных отмечалось уменьшение распространенности кожного процесса. Продолжительность ремиссии не изменилась у 44,4% пациентов. Сокращение продолжительности ремиссии наблюдалось у 31,3% больных. У 6 % пациентов на фоне хронически перемежающей терапии метотрексатом продолжительность ремиссии увеличилась. В 18,3% случаев динамику продолжительности ремиссии выявить не удалось.

2. Многократная терапия метотрексатом по перемежающей схеме усугубляет имеющиеся нарушения функционального состояния печени у больных псориазом и способствует развитию холестаза. Однако она не влияет на белково- и липид-синтезирующую функции печени, а также не приводит к статистически значимому увеличению в крови больных показателей эндотоксикоза (олигопептидов, циркулирующих иммунных комплексов), что, по-видимому, обусловлено достаточной компенсацией гомеостаза при применяемой схеме лечения цитостатиком. Нарушения в желудочно-кишечном тракте в виде повышения активности протеолиза и снижения активности ингибирования данного процесса, вероятно, обусловлены непосредственно псориатической болезнью, а не являются следствием многократного применения метотрексата по схеме Weinstein-Frost.

3. Включение в цитостатическую терапию больных псориазом цитофлавина способствует повышению клинической эффективности лечения и предотвращает прогрессирование эндотоксикоза. Комплексная терапия метотрексатом с применением адеметионина способствует снижению гепатотоксического эффекта цитостатика, предотвращает прогрессирование эндотоксикоза, повышает клиническую эффективность лечения.

4. Применение адеметионина на фоне лечения метотрексатом способствует повышению медицинского качества жизни больных псориазом.

Практические рекомендации

1. С целью коррекции эндотоксикоза больным псориазом, получающим метотрексат по схеме Weinstein-Frost, рекомендуется назначать цитофлавин по 10 мл внутривенно капельно в разведении на 200 мл 5% раствора глюкозы, 5 вливаний на курс.

2. С целью снижения гепатотоксического влияния цитостатика и коррекции эндотоксикоза больным псориазом, получающим метотрексат по схеме Weinstein-Frost, рекомендуется назначать адеметионин по 400 мг внутривенно струйно или внутримышечно 10 дней, затем по 800 мг перорально еще 15 дней. Учитывая тонизирующий эффект адеметионина, его следует применять в утренние часы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Угрюмова Е.В. Влияние хронически перемежающей терапии метотрексатом на течение псориаза / Е.В. Угрюмова, Т.В. Копытова, В.С. Пересторонина // Материалы научных трудов II Форума национального альянса дерматологов и косметологов, Ростов-на-дону, 28-30 апреля 2008.- С.154-156.

2. Угрюмова Е.В. Цитофлавин в лечении псориаза / Е.В. Угрюмова, Т.В. Копытова, В.С. Пересторонина // Сборник трудов юбилейной конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии», М., РГМУ, 2008.- С.121-122.

3. Угрюмова Е.В. Влияние хронически перемежающей терапии метотрексатом на течение псориаза / Е.В. Угрюмова, Н.К. Никулин, Т.В. Копытова, В.С. Пересторонина // Третья российская научно-практическая конференция «Санкт-Петербургские дерматологические чтения»: Тезисы конференции. СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2009.- С.71-72.

4. Угрюмова Е.В. Метотрексат и Гептрал в терапии псориаза / Е.В. Угрюмова, Н.К. Никулин, В.С. Пересторонина // Научные труды II Форума медицины и красоты и научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии», Москва 2009.- С.119-120.

5. Угрюмова Е.В. Метод комбинированного лечения псориаза / Е.В. Угрюмова // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии, дерматоонкологии и дерматокосметологии», Казань: Издательство «Печать-Сервис-ХХI век», 2010.- С85-87.

6. Угрюмова Е.В. Адеметионин в цитостатической терапии псориаза / Е.В. Угрюмова// Вестник дерматологии и венерологии.-2010.-№2.-с.52-56.

Список сокращений

АЛТ аланинаминотрансфераза

АСТ аспартатаминотрансфераза

б1-АТ б1-антитрипсин

б2-МГ б2-макроглобулин

БЛ билирубин

ГГТ гамма-глютамилтрансфераза

ГТФ глутатион-s-трансфераза

ЛФХ лизофосфатидилхолин

МДА малоновый диальдегид

МТ метотрексат

ОБ общий белок

ПС псориаз

СМ сфингомиелин

ФЛ фосфолипиды

ФС фосфатидилсерин

ФХ фосфатидилхолин

ФЭА фосфатидилэтаноламин

ХС холестерин

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

ЩФ щелочная фосфатаза

ЭИ эндогенная интоксикация

Размещено на Allbest.ru

...