Антипсихотическая терапия шизофрении: клинические и когнитивные аспекты

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Актуальность исследования. Фундамент современных представлений о когнитивных нарушениях при шизофрении был заложен Э. Крепелиным (1919) и Э. Блейлером (1930), в работах которых было обращено внимание на тот факт, что «фасад» из ярко представленных продуктивных расстройств скрывает нарушения памяти, внимания и другие компоненты когнитивного функционирования. Результаты многих исследований свидетельствуют, что когнитивная дисфункция является стержневой при шизофрении и может быть выделена в отдельный кластер патологии, наряду с позитивной и негативной симптоматикой (Gold J.M., Harvey P.D., 1993; Cannon T.D. et al., 2000; Harvey P.D., Keefe R.S.E., 2001). Когнитивные показатели являются важными индикаторами функционального состояния у больных шизофренией, независимо от их клинического статуса (Green M.F., 2000). В одной части случаев когнитивные нарушения могут рассматриваться как «ядерные» в патогенезе шизофрении, а в другой части, как, например, при установлении корреляций с позитивными симптомами, они являются лишь отражением остроты состояния (Harvey P.D., Keefe R.S.E., 2001). У пациентов, длительно принимающих традиционные антипсихотики, оценка выраженности когнитивных нарушений затруднена наличием экстрапирамидной симптоматики, требующей назначения антихолинергических препаратов, прием которых сам по себе способен приводить к когнитивным нарушениям (Green M.F. et al., 1997; Аведисова А.С., Вериго Н.Н., 2001; Мосолов С.Н., 2001). В то время как часть авторов считает, что ранняя антипсихотическая терапия способна остановить церебротоксические процессы (Harvey P.D., Keefe R.S.E., 2001; Вассерман Л.И. и др., 2004; Green M.F., 2007), другие исследователи настроены более скептически, утверждая, что продолжительность существования клинических симптомов не имеет значения в дальнейшем повреждении церебральных структур и не дает объяснения тому факту, что пациенты с первым приступом шизофрении демонстрируют выраженный когнитивный дефицит (Cannon T.D. et al., 2000),

Актуальность настоящей работы определило отсутствие систематизированных данных о возможной взаимосвязи различных кластеров психопатологической симптоматики с когнитивными нарушениями по мере трансформации клинической картины шизофрении и о влиянии поддерживающей терапии антипсихотиками второго поколения на проявления когнитивного дефицита (Keefe R.S.E., 1999). Особый интерес представило сравнение пациентов с первым приступом и с повторными приступами заболевания по характеру клинических и когнитивных расстройств в процессе психофармакотерапии.

Изучаемые явления. Динамика психопатологической симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией на фоне длительной антипсихотической терапии.

Цель исследования. Разработка дифференцированных критериев эффективности воздействия терапии антипсихотиками второго поколения на психопатологическую симптоматику и когнитивные нарушения в структуре приступа шизофрении и в период ремиссии.

Задачи исследования:

1. Изучение динамики психопатологической симптоматики у больных шизофренией при длительной терапии антипсихотиками второго поколения. когнитивный шизофрения клинический

2. Изучение спектра когнитивных расстройств у больных шизофренией и влияния на них проводимой антипсихотической терапии.

3. Изучение корреляционных связей когнитивных нарушений с различными кластерами психопатологической симптоматики Ї продуктивной, негативной, аффективной.

4. Анализ побочных эффектов проводимой антипсихотической терапии и их влияния на когнитивное функционирование.

5. Сравнительный анализ динамики когнитивного функционирования у больных с первым приступом шизофрении и с повторными приступами под влиянием проводимой длительной антипсихотической терапии.

Научная новизна. Получены новые данные, уточняющие особенности психофармакотерапевтической активности, как для всей исследованной группы антипсихотиков второго поколения, так и отдельных препаратов этой группы при терапии шизофрении.

Впервые проведен комплексный анализ эффективности поддерживающей терапии, профиля и степени воздействия на когнитивные нарушения четырех антипсихотиков второго поколения, включая пролонгированную форму, по сравнению с галоперидолом, с выделением и отдельной оценкой пациентов с первым приступом шизофренией.

Впервые проведена оценка когнитивного дефицита у больных шизофренией при помощи специального блока когнитивных тестов, применение которого в качестве дополнительного диагностического инструмента позволило выделить показания для проведения дифференцированной, патогенетически ориентированной антипсихотической терапии.

Практическая значимость. В работе были определены особенности тактики поддерживающей терапии больных шизофренией при использовании в лечебном процессе ряда антипсихотиков второго поколения, а так же выделен спектр их влияния на выявляемый у больных когнитивный дефицит. Значимость полученных данных для практического использования так же состоит в выделении профиля воздействия на когнитивные нарушения каждого из исследуемых препаратов, что позволяет осуществлять более дифференцированный подход к поддерживающей терапии шизофрении. Наряду с показателями антипсихотической активности рассмотрен вопрос безопасности применения этих лекарств, и выделены возможные побочные эффекты терапии. Использование блока когнитивных тестов в качестве дополнительного метода обследования и диагностики позволяет оптимизировать проводимую антипсихотическую терапию, что в свою очередь приведет к улучшению социального функционирования пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Антипсихотики второго поколения сопоставимы с традиционными антипсихотиками по эффективности воздействия на продуктивную симптоматику и отличаются от последних более выраженным влиянием на негативную и депрессивную симптоматику, как в структуре приступа, так и в ходе поддерживающей терапии.

2. Антипсихотики второго поколения имеют более благоприятный профиль переносимости по сравнению с традиционными антипсихотиками в курсе поддерживающей терапии, что выражается, в том числе, и в меньшей частоте возникновения экстрапирамидных побочных эффектов.

3. Больные шизофренией испытывают специфический когнитивный дефицит в сфере памяти, внимания и исполнительской функции, который не является однородной структурой. Определены три категории когнитивных нарушений в зависимости от наличия или отсутствия сопряженности с продуктивной, негативной, депрессивной симптоматикой и выраженностью побочных эффектов.

4. Терапия антипсихотиками второго поколения оказывает более выраженное воздействие на когнитивные нарушения по сравнению с традиционными антипсихотиками. При этом определены индивидуальные терапевтические профили влияния на клинические симптомы, и особенности воздействия на те или иные типы когнитивных нарушений, включая отставленную коррекцию некоторых проявлений когнитивного дефицита.

Апробация и внедрение результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 6 работ в российских специализированных научных изданиях, из них 3 работы в реферируемых изданиях. Подготовлена к печати медицинская технология «Психологическая диагностика нейрокогнитивного дефицита при шизофрении».

Результаты диссертационной работы были доложены: на 1-ой Всероссийской школе молодых ученых психиатров «Современные аспекты клинической психиатрии и психосоматики» Москва, ноябрь 2003; на семинаре с международным участием «Современные подходы к терапии эндогенных психических расстройств» Москва, март 2003; на конференции «Психиатрия консультирования и взаимодействия» Санкт-Петербург, май 2003; на конференции «Актуальные проблемы антипсихотической терапии шизофрении» Санкт-Петербург, ноябрь 2004; на семинаре “Schizophrenia: evidence based approach to treatment” Копенгаген, июнь 2006.

1. Материал и методы исследования

Исследование выполнено в отделении биологической терапии психически больных (научный руководитель - д.м.н., профессор М.В. Иванов) Научно-исследовательского Психоневрологического Института им. В.М. Бехтерева (директор - д.м.н., профессор Н.Г. Незнанов).

Согласно поставленным задачам, критериями отбора в исследование являлись: диагноз параноидной шизофрении с приступообразным (эпизодическим) или непрерывным типом течения, в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10, наличие обострения шизофрении на момент включения в исследование, положительный ответ на терапию антипсихотиками второго поколения (критерием положительного терапевтического эффекта считалась редукция первоначального рейтинга по шкале PANSS более чем на 20 % в первые 4 недели терапии). Возраст изучаемых пациентов находился в диапазоне от 18 до 65 лет.

В исследование не включались женщины в период беременности и лактации, больные с сопутствующими тяжелыми острыми и хроническими соматическими заболеваниями, требующими постоянной дополнительной терапии, больные с онкологической патологией, органическими поражениями ЦНС, пациенты, страдающие алкогольной и/или наркотической зависимостью, а так же пациенты с высоким риском суицидального и агрессивного поведения.

Материал исследования первоначально составили 175 больных с диагнозом параноидной шизофрении согласно критериям МКБ-10, переносящих текущее обострение параноидной симптоматики. Через 2 месяца от начала терапии была выделена группа респондеров, составившая 119 больных (67,9 %) и нон-респондеров 56 больных (32,1 %). Группа нон-респондеров была выведена из исследования ввиду необходимости принципиальной смены характера проводимой антипсихотической терапии. В окончательный анализ вошли 119 респондеров, составивших основную группу, из них 61 мужчина и 58 женщин. Средний возраст в выборке составил 28,74 ± 3,27 лет, средняя продолжительность болезни 4,38 ± 3,23 года. Образовательный уровень пациентов (общее число лет, затраченных на получение образования в школе, средних специальных и высших учебных заведениях) составил 13,12 ± 2,68 года.

В зависимости от проводимой терапии было сформировано четыре терапевтические подгруппы: первая (30 человек) -- включала случаи применения рисперидона, вторая (30 человек) -- кветиапина, третья (32 человека) -- оланзапина, четвертая (27 человек) -- рисперидона-конста.

Группу сравнения составили соответствующие тем же критериям отбора 35 пациентов, получавших лечение галоперидолом. Основные клинико-демографические показатели этой группы были сопоставимы с показателями основной группы и не имели статистически достоверных различий.

Внутри каждой терапевтической группы были выделены пациенты с первым психотическим приступом, то есть больные, переносящие на момент включения в исследование первое на протяжении жизни обострение параноидной шизофрении.

Всего впервые выявленная шизофрения в основной группе была зарегистрирована у 54 больных, из них 29 мужчин и 25 женщин. Средний возраст больных в группе составил 22,4 ± 6,26 года, уровень образования 12,94 ± 1,52 лет, продолжительность актуального психотического состояния на момент включения в исследование 11,47 ± 4,83 недели. Среди больных, переносящих первый приступ, рисперидон получали 18 больных, кветиапин -- 12 больных, оланзапин -- 15 больных, рисперидон-конста -- 9 больных. В группе сравнения первый приступ был зарегистрирован у 14 больных, 9 мужчин и 5 женщин, средний возраст в группе составил 20,72 ± 4,98 лет, уровень образования 11,31 ± 0,97 лет, продолжительность актуального психотического состояния на момент включения в исследование 9,76 ± 5,43 недели.

У 65 пациентов основной группы были зарегистрированы повторные приступы шизофрении. Из них 33 мужчины и 32 женщины; средний возраст больных 24,65 ± 6,32 года, образование 12,78 ± 2,03 лет, продолжительность актуального психотического состояния на момент включения в исследование 10,53 ± 5,71 недель. Из больных с повторными эпизодами 12 больных принимали рисперидон, 18 пациентов -- кветиапин, 17 пациентов -- оланзапин, 18 больных -- рисперидон-конста. В группе сравнения повторный приступ был зарегистрирован у 21 больного, из них 11 мужчин и 10 женщин, средний возраст в группе составил 25,47 ± 5,38 лет, уровень образования 12,67 ± 2,46 года, продолжительность актуального психотического состояния на момент включения в исследование -- 8,65 ± 6,98 недель.

В целом больные с первым приступом шизофрении оказались сопоставимы с больными, переносившими повторные приступы по основным клинико-демографическим показателям.

Методы исследования. Исследование проводилось клинико-терапевтическим, нейропсихологическим и клинико-статистическим методами. Пациентам основной группы назначались следующие антипсихотики: рисперидон (средняя доза 4,7 ± 1,41 мг/сут), кветиапин (средняя доза 480 ± 142,39 мг/сут), оланзапин (средняя доза 34,2 ± 13,87 мг/сут) и рисперидон-конста (средняя доза 39,5 ± 2,91 мг/сут). Поскольку пролонгированные формы антипсихотиков предназначены для поддерживающей терапии шизофрении, терапия рисперидоном-конста начиналась с четвертой недели исследования, по достижении пациентами данной терапевтической группы состояния формирования ремиссии на фоне приема таблетированного рисперидона. В группе сравнения средняя доза галоперидола составила 18,8 ± 7,93 мг/сут. При возникновении экстрапирамидных побочных эффектов пациентам назначался корректор (тригексифенидил) в дозах от 2мг до 10 мг в сутки. Курс лечения во всех терапевтических группах составил 52 недели.

Для выявления факторов, влияющих на результат терапии антипсихотиками, была применена карта обследования, включавшая 375 показателей. Исходная клиническая картина заболевания тщательно восстанавливалась по сообщениям пациентов, верифицировалась и дополнялась данными медицинской документации, сведениями из бесед с родственниками. С целью объективизации клинических данных были использованы шкала PANSS (Kay S.R., Fiszbain A., Opler L.A., 1987) и подшкалы, состоящие из соответствующих пунктов этой шкалы, характеризующие позитивные нарушения, негативные нарушения, общепсихотические симптомы, симптомы подшкалы тревога/депрессия (Lindenmayer J.P, Grochovski S., Hyman R.B., 1995). Оценка побочных эффектов в процессе терапии происходила на основании шкалы UKU (Lingjaerde O., Ahlfors U.G., Bech P., 1987).

Нейропсихологическое обследование проводилось при участии медицинского психолога отделения биологической терапии психически больных, О. Г. Ильиной. Критерием выбора методов для изучения когнитивных функций являлась возможность сопоставить полученные данные с результатами подобных отечественных и зарубежных исследований. На основании анализа литературы по исследованию когнитивного дефицита у больных шизофренией были отобраны тесты наиболее чувствительные к проявлению когнитивного дефицита при шизофрении, а именно:

1. Verbal Fluency Test, VFT - Тест на беглость речи (Lezak M.D., 1995).

2. Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT - тест на слухоречевую память (Schmidt M., 1999).

3. Rey-Osterrieth Complex Figure Test - Сложная фигура Рея-Остерица, тест на зрительную память (Stern R.A., Javorsky D.J. et al., 1999).

4. Wisconsin Card Sorting Test, WCST - Висконсинский тест сортировки карточек, оценивающий исполнительскую функцию (Heaton R.K. 1981).

5. Test of Variables of Attention, TOVA - тест, оценивающий внимание, вигильность (Leark R.A., Dupuy T.R. et al., 1996).

Все пациенты проходили клиническое обследование перед началом терапии, оценка по PANSS проводилась еженедельно в течение первого месяца и через 2, 3, 6, 9, 12 месяцев от начала терапии. Экспериментально-психологическое обследование производилось в начале терапии и затем каждые 3 месяца на протяжении годичного наблюдения, то есть на третьем, шестом, девятом и двенадцатом месяцах от начала терапии. Всего каждому пациенту было проведено 10 визитов.

Обработка данных, полученных в результате комплексного обследования больных, проводилась на персональном компьютере Pentium Intel Centrino, с использованием программы «SPSS Statistica», версия 14.0, которая представляет собой интегрированную систему статистического анализа и обработки данных. Статистическая обработка данных включала в себя: подсчет средних величин по данным отдельных нейрокогнитивных методик на различных этапах терапии (М ± м); сравнение средних значений при первом и последующих обследованиях (по критерию t Стьюдента); сравнение средних значений в различных группах терапии (по критерию t Стьюдента); корреляционный анализ (по критерию t Пирсона).

2. Результаты исследования

С первого месяца терапии антипсихотиками второго поколения, во всех терапевтических группах отмечалась редукция во всех кластерах психопатологической симптоматики, подтвержденная положительной динамикой рейтинга шкалы PANSS. Суммарный балл по PANSS на момент включения в исследование составлял 96,11 ± 10,24 балла. Через 4 недели от момента начала антипсихотической терапии в группе респондеров суммарный балл по PANSS составил 63,03 ± 10,42 балла (65,5 % от исходного уровня), что указывало на значительную редукцию психотической симптоматики. В группе сравнения суммарный балл по PANSS на момент включения составил 98,71 ± 8,93 балла. Через 4 недели от момента начала терапии суммарный балл по PANSS был равен 67,34 ± 11,78 балла (68,2 % от исходного уровня). Редукция рейтинга баллов была статистически достоверной как в основной группе, так и в группе сравнения (p < 0,001).

При анализе динамики редукции рейтинга баллов негативной подшкалы PANSS были выявлены следующие закономерности: в тех терапевтических группах, где пациенты принимали антипсихотики второго поколения, редукция негативной симптоматики к 3 месяцу терапии происходила достоверно быстрее, чем в группе сравнения (p < 0,05). Наиболее существенная динамика наблюдалась при применении рисперидона-конста (p < 0,05). Подобная тенденция, не достигшая уровня статистической достоверности, отмечалась и для таблетированной формы рисперидона. Необходимо подчеркнуть, что, начиная с 3 месяца и до конца исследования, все антипсихотики второго поколения имели статистически значимое превосходство над галоперидолом (p < 0,001) в эффективности воздействия на негативную симптоматику. Данные о закономерностях редукции негативной симптоматики по шкале PANSS в основной группе приведены на рис.1.

Рис. 1. Сравнительная динамика редукции негативной симптоматики в различных терапевтических группах

Учитывая данные литературы, свидетельствующие о том, что антипсихотики второго поколения оказывают антидепрессивный эффект при лечении обострений шизофрении (Kasper S., 2003; Мазо Г.Э., 2005), а так же то, что их применение при стационарной терапии обострений шизофрении достоверно реже сопровождается развитием постпсихотических депрессий, чем при использовании традиционных антипсихотиков (Вовин Р.Я. и др., 2000), был проведен анализ динамики депрессивной симптоматики в каждой из терапевтических групп. В анализ включались показатели по депрессивной подшкале шкалы PANSS, зарегистрированные у пациентов с депрессивно-параноидным синдромом. Во всех терапевтических группах наблюдалась достаточно быстрая редукция депрессивных проявлений в течение первых трех месяцев терапии, что отличало антипсихотики второго поколения от галоперидола (p < 0,01). В дальнейшем различия в силе воздействия на депрессивный симптомокомплекс нивелировались, что, вероятно, связано с редукцией психотической симптоматики, которая повлекла за собой и редукцию депрессивного компонента состояния. При анализе частоты возникновения постприступных депрессий в различных терапевтических группах, установлено, что достоверно реже (p < 0,05) постприступные депрессивные состояния встречались в группе пациентов, принимавших кветиапин, что свидетельствует о выраженной тимотропной активности данного препарата. В целом, частота встречаемости ППД в терапевтических группах, где пациенты принимали антипсихотики второго поколения, была достоверно ниже (p < 0,01), чем у принимавших галоперидол.

Были проанализированы данные шкалы UKU для каждого из препаратов. У получавших лечение рисперидоном и рисперидоном-конста, по сравнению с получавшими кветиапин и оланзапин, достоверно чаще (p < 0,001 для рисперидона и p < 0,01 для рисперидона-конста) встречались неврологические побочные эффекты, то есть проявления экстрапирамидной симптоматики - тремора, акатизии, мышечной ригидности. При этом необходимо отметить, что данные побочные эффекты имели дозозависимый эффект, и, как правило, постепенно редуцировались на протяжении курса поддерживающей терапии: в начале курса терапии галоперидолом и рисперидоном корректоры назначались сопоставимо часто, но если при терапии рисперидоном, начиная с 3-го месяца, доза тригексифенидил плавно сокращалась, то у принимавших галоперидол, к концу года терапии она оставалась на уровне 4,67 ± 1,98 мг, что свидетельствует о выраженности экстрапирамидных симптомов в этой группе больных. Начиная с 3 месяца для кветиапина и 6-го для оланзапина, корректоры не использовались вовсе.

Анализ динамики когнитивного функционирования в терапевтических группах выявил следующие закономерности. При стартовом обследовании при помощи блока когнитивных тестов, было выявлено, что все пациенты испытывают выраженный когнитивный дефицит, затрагивающий сферы внимания, исполнительской функции, вербальной ассоциативной продуктивности, вигильности, слухоречевой и зрительной памяти.

Уже через 3 месяца терапии функция внимания значительно улучшилась во всех терапевтических группах, в последующем все параметры данного теста остаются стабильными на протяжении всего года терапии. В группе сравнения так же отмечена положительная динамика функции внимания, но улучшение показателей было не столь динамичным и не достигало уровня, полученного в других терапевтических группах.

Уже через 3 месяца от начала терапии получено улучшение показателей беглости речи (тест VFT) во всех терапевтических группах, за исключением пациентов группы сравнения, у которых достоверная положительная динамика (p < 0,05) была отмечена лишь к 9-му месяцу терапии, но она оказалась нестойкой, и уже к 12 месяцу терапии галоперидолом показатели теста вновь ухудшились.

У всех пациентов основной группы наблюдалось постепенное улучшение показателей исполнительской функции (тест WCST), при этом у принимавших рисперидон-конста и рисперидон оно происходило несколько быстрее, чем у пациентов, принимавших кветиапин и оланзапин. В группе сравнения улучшение показателей WCST происходило медленнее, достигая статистической достоверности лишь для количества использованных карточек к шестому месяцу терапии. Наиболее стойкими оказались нарушения зрительной и слухоречевой памяти. Лишь у пациентов, принимавших кветиапин, к 12 месяцу терапии показатели теста сложной фигуры Рэя-Остерица достоверно улучшились (p < 0,05 для аккуратности и точности копирования и организации рисунка; p<0,01 для аккуратности и точности непосредственного и отсроченного воспроизведения), в других терапевтических группах улучшение происходило лишь по отдельным тестовым параметрам. При исследовании функции слухоречевой памяти (RAVLT) некоторое улучшение произошло только через 9 месяцев терапии. Следует отметить, что положительные изменения коснулись только общего количества заучиваемых слов за 5 предъявлений, что, возможно произошло за счет улучшения функции активного внимания. Все остальные показатели в течение всего года терапии оставались неизменными и не зависели от принимаемого препарата. Статистически достоверное улучшение выполнения всех параметров теста к окончанию исследования наблюдалось лишь у пациентов, получавших кветиапин (p < 0,01 для ошибки включения; p<0,001 для остальных показателей теста).

Получены сравнительные данные о клинической эффективности антипсихотиков второго поколения и их влиянии на когнитивные функции у больных с первыми и повторными приступами шизофрении. Все антипсихотики показали равную эффективность при купировании продуктивных расстройств в рамках первого приступа шизофрении: редукция суммарного рейтинга по шкале PANSS, так же как и рейтинга редукции позитивной и общей психопатологической симптоматики было достоверна и сопоставима во всех терапевтических группах и группе сравнения (p < 0,001).

Достоверная редукция негативной симптоматики у больных с первым приступом шизофрении отмечалась уже со второго месяца терапии рисперидоном (p < 0,01), кветиапином (p < 0,002), а к третьему месяцу и рисперидоном-конста (p < 0,05) и оланзапином (p < 0,001) по сравнению с галоперидолом, терапия которым так и не привела к достоверной редукции негативной симптоматики в течение года терапии (рис. 2). Наблюдались достоверные различия в уровне редукции негативной симптоматики по шкале PANSS, свидетельствующие о преимуществе рисперидона-конста (p < 0,003) и кветиапина (p < 0,02) над остальными исследуемыми антипсихотиками.

У пациентов с повторными приступами шизофрении начальная выраженность негативной симптоматики была выше, чем у пациентов с первым приступом: суммарный показатель негативной подшкалы PANSS составил у них 23,61±2,12 балла по сравнению с 17,91±1,31 балла при первом приступе. Достоверная редукция негативной симптоматики отмечена у всех пациентов с повторными приступами шизофрении, получавшими антипсихотики второго поколения, но она происходила несколько медленнее (рис. 3).

Рис. 2. Динамика редукции рейтинга баллов негативной подшкалы PANSS у больных с первым приступом шизофрении

Рис. 3. Динамика редукции рейтинга баллов негативной подшкалы PANSS у больных с повторными приступами шизофрении

Достоверное преимущество в редукции негативной симптоматики отмечено к концу года терапии для кветиапина (p < 0,05) и рисперидона-конста (p < 0,03) по сравнению с оланзапином и рисперидоном (см. рис. 3). В группе сравнения редукция негативной симптоматики происходила более медленно, и, несмотря на тенденцию к снижению уровня выраженности, показатели редукции так и не достигли статистической достоверности.

При сравнительном анализе динамики депрессивных нарушений в структуре приступа у больных с первыми и повторными приступами шизофрении существенных различий не выявлено. Анализ побочных эффектов, отмеченных у пациентов с первыми и повторными приступами шизофрении в процессе терапии, так же не продемонстрировал существенных отличий между группами.

При регистрации параметров когнитивного функционирования у пациентов с первым приступом шизофрении и повторными эпизодами заболевания был обнаружен ряд особенностей, присущих каждой из терапевтических групп.

При первом обследовании с помощью теста TOVA у пациентов с первым и повторными приступами наблюдалось сопоставимое снижение показателей функции внимания. Достоверных различий в динамике редукции нарушений внимания между пациентами первой и второй группы выявлено не было, за исключением параметра «количество пропусков стимула»: у пациентов с первым приступом, получавших кветиапин, на третьем месяце терапии этот показатель был достоверно меньше (p < 0,03) по сравнению с принимавшими оланзапин и галоперидол. При исследовании вербальной ассоциативной продуктивности было выявлено, что у больных, переносящих первый приступ, показатели выполнения тестов были достоверно лучше, чем у пациентов с повторными приступами (p < 0,05 для буквенной части теста; p < 0,01 для категориальной части), но, тем не менее, они не достигали значений нормы. У больных, принимавших рисперидон и рисперидон-конста, категориальная и буквенная части теста на беглость речи достоверно улучшилась: у больных с первым приступом шизофрении к третьему месяцу терапии (p < 0,002), а у больных с повторными приступами - к шестому-девятому месяцу терапии. Подобная динамика была характерна для всех пациентов, принимавших антипсихотики второго поколения: улучшение параметров беглости речи происходило быстрее у пациентов с первым приступом шизофрении, и было более отставленным у пациентов с повторными эпизодами заболевания. Исследование параметров исполнительской функции при помощи Висконсинского теста сортировки карточек продемонстрировало, что больные с первым приступом шизофрении так же испытывали дефицит в сфере исполнительской функции, но при этом он достоверно менее выражен, чем у пациентов с повторными приступами (p < 0,05 для всех показателей теста). У пациентов с первым приступом шизофрении, принимавших рисперидон, рисперидон-конста, увеличение количества правильных ответов и снижение числа ошибок происходило с третьего месяца терапии, у пациентов, принимавших кветиапин и оланзапин - с шестого месяца терапии. У пациентов с повторными приступами шизофрении, принимавших рисперидон, рисперидон-конста, кветиапин, оланзапин, показатели Висконсинского теста сортировки карточек начинали достоверно улучшаться с шестого месяца терапии. В группе сравнения показатели исполнительской функции, как у пациентов с первыми, так и с повторными приступами шизофрении, не претерпевали существенной динамики. При оценке параметров зрительной памяти с помощью теста сложной фигуры Рея-Остерица выявило сопоставимое снижение показателей теста по сравнению с нормой, как у больных с первым, так и с повторными приступами шизофрении. У пациентов с первым приступом, получавших кветиапин, рисперидон происходило некоторое улучшение параметров теста (непосредственная и отсроченная аккуратность и точность воспроизведения рисунка), начиная с третьего месяца терапии (p < 0,05). В дальнейшем параметры выполнения теста не претерпевали существенных изменений, за исключением пациентов с первым и повторными приступами, принимавших кветиапин: к 12 месяцу терапии у них произошло достоверное улучшение параметров теста. При применении галоперидола улучшение показателей зрительной памяти оказалось еще более «скромным» и коснулось лишь улучшения параметра организации рисунка для пациентов с первым приступом шизофрении (p < 0,05) к 12 месяцу терапии, и аккуратности и точности при копировании у больных с повторными приступами (p < 0,05). Исследование функций слухоречевой памяти при помощи теста RAVLT выявило, что, как в группе пациентов с первым приступом, так и у больных с повторными приступами шизофрении, показатели выполнения заданий теста оказались существенно сниженными по сравнению с нормой при стартовом обследовании. Существенных различий между терапевтическими и клиническими группами по степени улучшения данного параметра выявлено не было, за исключением пациентов с первым приступом шизофрении, принимавших кветиапин: в данной группе к окончанию исследования наблюдалось достоверное (p < 0,05) улучшение большинства параметров теста.

Для выявления возможных взаимосвязей уровня когнитивного функционирования у больных с первым и повторными приступами шизофрении, и спектром психопатологической симптоматики и побочными эффектами, нами была предпринята процедура корреляционного анализа, позволившая выделить три категории когнитивных нарушений:

– Первая категория когнитивных нарушений связана с функциями внимания, вигильностью: они имеют четкую сопряженность с редукцией позитивной, негативной и общепсихотической симптоматики по шкале PANSS, а так же с выраженностью психических и неврологических побочных эффектов. Положительные корреляции между суммарным баллом PANSS и выполнением теста TOVA (внимание, бдительность, импульсивность) отмечались как у пациентов с первыми приступами шизофрении, так и с повторными эпизодами заболевания. Положительные корреляции были обнаружены между негативной симптоматикой по шкале PANSS и коэффициентом успешности теста TOVA, оценивающего вигильность и внимание. Были выявлены положительные корреляции между количеством пропущенных стимулов теста TOVA и выраженностью неврологических побочных эффектов по шкале UKU.

– Вторая категория когнитивных нарушений включает в себя исполнительскую функцию, вербальную ассоциативную продуктивность, стратегию категориального мышления, заучивание. Положительные корреляции выявлены между вербальной ассоциативной продуктивностью по тесту VFT и выраженностью негативной симптоматики, между выраженностью негативной симптоматики и выполнением теста WCST как у пациентов с первым, так и с повторными приступами шизофрении.

– Третья категория когнитивных нарушений касается зрительной и слухоречевой памяти: не выявлено взаимосвязи между заданиями на зрительно-конструктивную способность, зрительную и слухоречевую память и остальными анализируемыми параметрами.

Заключение

ВЫВОДЫ.

1. Терапия антипсихотиками второго поколения оказывает сопоставимый с традиционными антипсихотиками эффект на позитивные симптомы шизофрении, но приводит к более выраженной редукции негативных симптомов в течение года поддерживающей терапии. Наиболее эффективное воздействие на негативные расстройства было отмечено при применении рисперидона-конста.

2. Антипсихотики второго поколения, и более всех кветиапин, обладают тимотропным эффектом, что проявилось в более быстрой редукции депрессивного компонента в структуре психотического приступа по сравнению с галоперидолом, а так же в меньшем числе случаев возникновения постпсихотических депрессий.

3. Антипсихотики второго поколения продемонстрировали более благоприятный профиль переносимости по сравнению с галоперидолом: при их применении достоверно реже встречались неврологические и психические побочные эффекты, было зарегистрировано меньше случаев отказа больных от терапии.

4. Изучение показателей когнитивных функций выявило, что все исследованные больные шизофренией испытывали дефицит в области внимания, памяти, исполнительских, визуально-пространственных и речевых функций.

5. Динамика выполнения заданий когнитивных тестов на протяжении исследования носила следующий характер:

– Наибольшее улучшение показателей тестов, оценивающих функции внимания и вигильности, наблюдалось первые три месяца лечения вне зависимости от номера приступа и применявшегося варианта купирующей терапии, затем происходила стабилизация данных функций на приблизительно одном уровне. У пациентов, принимавших галоперидол, показатели тестов на внимание и вигильность к концу исследования (через год терапии) были достоверно хуже, чем при использовании антипсихотиков второго поколения.

– Улучшение показателей тестов, характеризующих исполнительскую функцию, вербальную ассоциативную продуктивность, стратегию категориального мышления достигло достоверных значений лишь при применении антипсихотиков второго поколения. Изменения начинались с третьего месяца терапии, достигали максимума к 9-12 месяцу и были более выражены у пациентов, получавших терапию рисперидоном-конста и рисперидоном, по сравнению с пациентами, получавшими терапию кветиапином и оланзапином. У больных, переносящих первый приступ, положительный эффект наступал несколько быстрее, чем у больных с повторными приступами во всех терапевтических группах.

– Показатели тестов, оценивающих зрительную и слухоречевую память, подверглись лишь незначительным положительным изменениям на протяжении года терапии при использовании большинства исследованных антипсихотиков второго поколения. Исключением явилась группа больных, принимавших кветиапин: у них наблюдалась достоверная положительная динамика всех показателей тестов, начиная с шестого месяца терапии.

6. Обнаруженные когнитивные расстройства у больных шизофренией, на основе установленной взаимосвязи их с психопатологической симптоматикой, побочными эффектами терапии и с учетом преобразований в процессе терапии, были разделены на три категории: 1) «сопряженные» - нарушения внимания и вигильности, взаимосвязанные с выраженностью позитивной/негативной симптоматики и экстрапирамидными симптомами; 2) «ассоциированные» - нарушения исполнительской функции, вербальной ассоциативной продуктивности и стратегии категориального мышления, взаимосвязанные с выраженностью негативной симптоматики; 3) «аутохтонные» - нарушения зрительной и слухоречевой памяти, не обнаружившие взаимосвязи с какими-либо группами симптомов и побочными эффектами терапии.

7. Антипсихотики второго поколения, в зависимости от их терапевтического и рецепторного профиля, имеют разные векторы воздействия на когнитивные симптомы: оланзапин обладает сбалансированным и несколько отсроченным воздействием на сопряженные и ассоциированные когнитивные нарушения, рисперидон и рисперидон-конста оказывает наибольшее влияние на ассоциированные когнитивные нарушения, кветиапин оказался единственным из исследованных антипсихотиков, способным оказывать корригирующее влияние на аутохтонные когнитивные нарушения.

8. Дифференцированный, патогенетически ориентированный подход к назначению поддерживающей психофармакотерапии шизофрении, приводит к положительным изменениям когнитивного статуса, как одного из основных показателей уровня социального функционирования больных.

Литература

1. Янушко М. Г. Постприступная депрессия при шизофрении: подходы к терапии / Р. Я. Вовин, Г. Э. Мазо, М. В. Иванов, Ф. Р. Банщиков, М. Г. Янушко // Приложение к журналу «Социальная и клиническая психиатрия». - 2002. - С. 18 - 23.

2. Янушко М. Г. Динамика показателей качества жизни больных шизофренией в процессе лечения рисполептом / Н. Г. Незнанов, М. В. Иванов, Г. Э. Мазо, М. Г. Янушко и др. // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2002. - № 5. - С. 194 - 195.

3. Янушко М. Г. Влияние рисполепта на аффективные нарушения при лечении обострений шизофрении / М. Г. Янушко, Ф. Р. Банщиков // Российский психиатрический журнал. - 2003. - № 5. - С. 41 - 46.

4. Янушко М. Г. Клинические и психологические показатели восстановительной терапии рисполептом первого приступа шизофрении / М. В. Иванов, Н. Г. Незнанов, Д. Н. Костерин, О. Г. Ильина, М. Г. Янушко // Клинические и социально-психологические аспекты качества жизни психоневрологических больных в современном обществе: сб. тезисов науч.конф. с международным участием, Санкт-Петербург, 9-10 декабря 2003 г. - СПб.: НИПНИ им. В. М. Бехтерева, 2003. - С. 98 - 100.

5. Янушко М. Г. Эффективность применения рисполепта при лечении когнитивных расстройств у больных с первыми эпизодами шизофрении / Л. И. Вассерман, О. Г. Ильина, М. В. Иванов, Д. Н. Костерин, Г. Э. Мазо, М. Г. Янушко // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. - 2004. - № 3. - С. 11 - 14.

6. Янушко М. Г. Клинические и нейрокогнитивные аспекты терапии приступов шизофрении пролонгированной формой рисперидона / М. В. Иванов, М. Г. Янушко, О. Г. Ильина, С. Е. Горбачев // Российский психиатрический журнал. - 2007. - № 2. - С. 64 - 68.

Размещено на Allbest.ru