Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ КРАПЕЛЬ «УРОХОЛ» ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ В УРОЛОГІЇ

15.00.01 - технологія ліків, організація фармацевтичної справи та

судова фармація

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

ВИШНЕВСЬКА МАРИНА СТАНІСЛАВІВНА

Харків 2012

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі якості, стандартизації та сертифікації ліків Інституту підвищення кваліфікації спеціалістів фармації Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України, м. Харків.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

ВИШНЕВСЬКА ЛІЛІЯ ІВАНІВНА,

Національний фармацевтичний університет,

професор кафедри якості, стандартизації та сертифікації ліків Інституту підвищення кваліфікації спеціалістів фармації.

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, доцент

КОТЕНКО ОЛЕКСАНДР МИХАЙЛОВИЧ,

Національний фармацевтичний університет,

професор кафедри технології ліків;

доктор фармацевтичних наук, професор

МАЗУЛІН ОЛЕКСАНДР ВЛАДИЛЕНОВИЧ,

Запорізький державний медичний університет,

завідувач кафедри фармакогнозії, фармацевтичної хімії та технології ліків факультету післядипломної освіти.

Захист відбудеться «_____» ________ 2012 року о _______ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.02 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий «_____» ____________2012 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

д-р фарм. наук, проф. Д. І. Дмитрієвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серед загальної кількості захворювань населення велику частину займають урологічні патології. За даними Інституту урології та нефрології АМН, в Україні на них страждає близько 1 млн осіб. Найбільшу питому вагу складають інфекційно-запальні процеси сечостатевої системи (60 %) та сечокам'яна хвороба (30 %). Сечокам'яна хвороба посідає друге місце у структурі захворюваності нирок та сечовивідних шляхів, третє - у структурі причин смерті пацієнтів урологічного профілю, четверте - серед причин інвалідності внаслідок урологічної патології. Важливим є висока інтегрованість захворювань органів сечостатевої системи з іншими хворобами: хронічні захворювання легень і кишечника в дитинстві у 20-30 % хворих приховують загрозу інфікування сечових шляхів; гіпертонія у дорослому віці в 20-25 % пов'язана із захворюваннями нирок або ниркових судин.

Патологія сечових шляхів має не тільки хронічний, але й сукупний характер, що визначає необхідність розробки комплексних підходів до її лікування, зокрема із застосуванням лікарських рослинних засобів. Фітотерапія розширює можливості лікування, особливо коли необхідний тривалий вплив, підтримка помірного діуретичного ефекту «для промивання нирок і сечового міхура», легка антисептична дія, боротьба зі слизоутворенням у сечових шляхах, а застосування хіміотерапевтичних засобів недостатньо ефективне або небажане. Перспективність розвитку досліджень з розроблення лікарських препаратів рослинного походження для лікування органів сечовиділення підтверджується також тим, що Україна має достатні сировинні рослинні ресурси, які дозволяють організувати промислове виробництво лікарських рослинних засобів.

Таким чином, враховуючи наявність на фармацевтичному ринку України в основному однокомпонентних лікарських засобів, які мають досить вузьку терапевтичну спрямованість, створення нових ефективних та безпечних оригінальних препаратів на основі лікарської рослинної сировини для профілактики і комплексного лікування органів сечовиділення є актуальним завданням фармацевтичної науки.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету («Фармакогностичне вивчення біологічно активних речовин, створення лікарських засобів рослинного походження», № державної реєстрації 0103U000476) та проблемної комісії «Фармація» МОЗ та АМН України.

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є розроблення складу та промислової технології оральних крапель «Урохол» на основі лікарської рослинної сировини для використання в терапії органів сечовиділення та їх стандартизація.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

· проаналізувати та узагальнити дані літературних джерел щодо фармакотерапії захворювань органів сечовиділення, а також вивчити стан фармацевтичного ринку і номенклатуру лікарських засобів рослинного походження для їх лікування;

· провести фармацевтичну розробку складних оральних крапель для лікування органів сечовиділення та на підставі комплексу технологічних, фізико-хімічних, фармакологічних і мікробіологічних досліджень визначити оптимальний склад лікарського препарату;

· обґрунтувати та розробити технологію рідкого лікарського засобу на основі рослинної сировини;

· визначити основні показники якості та розробити методики контролю якості нового лікарського препарату крапель оральних «Урохол»;

· розробити технологічний регламент промислового виробництва крапель оральних «Урохол»;

· дослідити стабільність розробленого препарату, обґрунтувати тип упаковки, визначити умови та термін зберігання;

· підготувати модуль з якості реєстраційного досьє на краплі оральні «Урохол».

Об'єкти дослідження - лікарська рослинна сировина (моркви дикої плоди, ортосифону тичинкового листя, споришу трава, кукурудзи стовпчики з приймочками, бузини чорної квіти, хвоща польового трава, хмелю супліддя, берези бруньки, звіробою трава, м'яти перцевої листя), напівпродукти (фітокомпозиція лікарської рослинної сировини для крапель оральних «Урохол», рідкий екстракт «Урохол») та краплі оральні «Урохол».

Предмет дослідження: розробка науково обґрунтованого складу та технології оральних крапель «Урохол» для лікування захворювань органів сечовиділення; визначення складу і вмісту біологічно активних речовин у ЛРС, напівпродуктах та готовому лікарському засобі; вивчення фізико-хімічних і технологічних властивостей розробленого засобу; розробка аналітичної нормативної документації; вивчення специфічної біологічної активності нового препарату; обґрунтування типу упаковки і терміну придатності препарату; розробка технологічного промислового регламенту виробництва крапель оральних «Урохол».

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі завдань були застосовані такі методи дослідження:

· фармакотехнологічні (ситовий аналіз, плинність, насипна маса, пористість, нарізність сировини, вміст етанолу, коефіцієнт поглинання екстрагенту та ін.);

· фізичні та фізико-хімічні (екстрактивні речовини, втрата в масі при висушуванні, тонкошарова хроматографія, абсорбційна спектрофотометрія та ін.);

· фармакологічні (гостра токсичність, специфічна активність);

· біологічні (мікробіологічна чистота лікарського засобу);

· математичної статистики (обробка результатів).

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі результатів фармакотехнологічних, фізичних, фізико-хімічних, фармакологічних та біологічних досліджень уперше науково обґрунтовано оптимальний склад і раціональну технологію лікарського засобу крапель оральних «Урохол» на основі оригінальної композиції лікарських рослин. Уперше з використанням сучасних методів досліджень вивчено фізико-хімічні властивості розробленого препарату, запропоновано методики якісного та кількісного аналізу діючих речовин у ньому, затверджено аналітичну нормативну документацію на оригінальний лікарський засіб «Урохол». Встановлено оптимальні умови зберігання та підібрано раціональну упаковку, що забезпечує стабільність препарату протягом трьох років зберігання. Розроблено промислову технологію оригінальних крапель оральних «Урохол». Показники якості розробленого препарату експериментально підтверджені в умовах промислового виробництва ТОВ «ДКП «Фармацевтична фабрика»».

Фармакологічними дослідженнями доведена раціональність складу та ефективність застосування запропонованого рослинного засобу.

Пріоритет та новизна проведених досліджень захищені патентом України на винахід № 95389 «Засіб рослинного походження «Урохол»».

Практичне значення одержаних результатів. На підставі експериментальних досліджень створено новий оригінальний лікарський препарат - складні оральні краплі «Урохол» (реєстраційне посвідчення МОЗ України № UА/7863/01/01) для використання в терапії органів сечовиділення.

Розроблено промисловий технологічний регламент (ТР 64-32744083-066-07) на виробництво лікарського засобу «Урохол», який упроваджено у промислове виробництво ТОВ «ДКП «Фармацевтична фабрика» (акт впровадження від 17.01.2011 р.).

Окремі фрагменти роботи впроваджені у навчальний процес кафедр промислової фармації (акт впровадження від 01.09.2010 р.) та заводської технології ліків (акт впровадження від 10.11.2010 р.) Національного фармацевтичного університету, кафедри фармакогнозії з медичною ботанікою (акт впровадження від 01.09.2011 р.) та курсу технології ліків (акт впровадження від 05.09.2011 р.) Тернопільського державного медичного університету ім. І. Я. Горбачевського, кафедри фармакогнозії Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 01.06.2011 р.), кафедри фармацевтичних дисциплін Ужгородського національного університету (акт впровадження від 11.03.2011 р.), кафедри технології ліків, організації економіки фармації Луганського державного медичного університету (акт впровадження від 17.01.2011 р.).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною завершеною науковою працею. У комплексних дослідженнях, проведених колективом співавторів публікацій, особисто дисертантом: зібрано, проаналізовано та узагальнено дані літературних джерел щодо стану ринку лікарських препаратів рослинного походження, що застосовуються в терапії захворювань сечостатевої системи; обґрунтовано та проведено фармацевтичну розробку крапель оральних «Урохол», проведено технологічні та фізико-хімічні дослідження фітокомпозиції «Урохол» і готового препарату; систематизовано, проаналізовано та статистично оброблено результати випробувань; відпрацьовано методики кількісного та якісного аналізу препарату, встановлено терміни його придатності; розроблено промисловий технологічний регламент та аналітичну нормативну документацію, узагальнено результати доклінічних фармакологічних досліджень.

Мікробіологічні та фармакологічні дослідження проводилися на базі Інституту фармакології і токсикології АМН України (м. Київ).

Персональний внесок у всіх опублікованих зі співавторами (Л. І. Вишневською, В. А. Георгіянц, В. К. Яковенком, К. О. Хохловою, І. А. Вишневським, Н. М. Косяченко, Н. В. Сидорою) працях наводиться за текстом дисертації та в авторефераті у списку фахових публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладались та обговорювались на: першій науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення фармацевтичної технології» (м. Харків, 2008); Ювілейній науково-практичній конференції з міжнародною участю «Фармакогнозія XXI століття. Досягнення та перспективи» (м. Харків, 2009); ХІІІ Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (м. Тернопіль, 2009); 42nd IUPAC Congress «Chemistry Solutions» - SECC (м. Глазго, Шотландія, Велика Британія 2009); ХІV Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (м. Тернопіль, 2010); 14th International Congress «Phytopharm 2010» (м. Санк-Петербург, Росія, 2010); Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (м. Харків, 2010); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (м. Харків, 2011).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 19 наукових робіт, зокрема 1 патент, 8 наукових статей у фахових виданнях, 10 тез доповідей.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 166 сторінках машинопису, складається із вступу, п'яти розділів, загальних висновків, списку використаних джерел літератури, додатків. Обсяг основного тексту - 135 сторінок. Робота ілюстрована 35 таблицями, 19 рисунками. Бібліографія містить 150 джерел літератури, з них 53 іноземних авторів.

крапля оральний урохол

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі розкривається актуальність теми, сформульовані мета і завдання досліджень, визначена наукова новизна та практичне значення отриманих результатів.

У першому розділі «Сучасні аспекти та перспективи створення

лікарських препаратів рослинного походження для терапії урологічних захворювань» розглянуто питання щодо розповсюдженості захворювань сечостатевої системи, особливості їх перебігу та лікування на сучасному етапі, доцільність використання лікарської рослинної сировини (ЛРС) для лікування органів сечовиділення. Проведені маркетингові дослідження свідчать, що номенклатура вітчизняних лікарських засобів для лікування запальних урологічних захворювань обмежена. Враховуючи це та багатогранність дії на організм фітотерапевтичних засобів, доцільно створювати нові багатокомпонентні вітчизняні препарати на основі лікарської рослинної сировини.

У другому розділі «Об'єкти і методи дослідження» наведено методологію проведення досліджень, з урахуванням якої складено план експерименту та представлено характеристики об'єктів і методів досліджень.

Третій розділ «Розробка складу крапель для лікування органів сечовиділення» присвячений розробці складу рідкого лікарського засобу для лікування органів сечовиділення. Вибір лікарської рослинної сировини при створенні препарату проводили з урахуванням якісного та кількісного складу біологічно активних речовин рослин і досвіду їх використання офіційною та нетрадиційною медициною. При розробці препарату для лікування органів сечовиділення враховували необхідність уведення рослин, які володіють літолітичною (плоди моркви дикої, трава споришу, стовпчики з приймочками кукурудзи), гемостатичною (трава хвоща польового, трава споришу, стовпчики з приймочками кукурудзи), спазмолітичною (трава звіробою, листя м'яти перцевої, плоди моркви дикої), сечогінною (трава хвоща польового, березові бруньки, квітки бузини, листя ортосифону тичинкового, трава споришу, листя мучниці, листя брусниці), протизапальною (квітки бузини, плоди моркви дикої, трава звіробою, трава споришу, трава материнки, листя кропиви, листя мати-й-мачухи, трава фіалки триколірної, квітки таволги, квітки нагідок, листя м'яти перцевої та ін.), аналгезивною та заспокійливою (листя м'яти перцевої, шишки хмелю, трава звіробою, плоди анісу, плоди фенхелю, листя петрушки, плоди кропу та ін.) дією. Співвідношення компонентів у фітокомпозиціях обґрунтовували теоретично з урахуванням внеску кожного компонента у кінцевий лікувальний ефект та експериментально, оцінюючи активність рослинних компонентів. Також нами було використано комп'ютерний прогноз біологічної активності хімічних речовин за програмою Prediction of Activity Spectra for Substances. За результатами досліджень було опрацьовано чотири фітокомпозиції, склади яких наведені в табл. 1.

З метою вибору перспективної фітокомпозиції були проведенні фармакологічні скринінгові дослідження з вивчення їх нефропротекторної та гепатопротекторної активності. За ступенем вираженості впливу на показники функціонального стану нирок в експерименті виявлено перевагу фітокомпозиції III: достовірно у 2,45 рази (р < 0,05) збільшувався загальний діурез, зменшувались показники рівня креатиніну плазми крові і екскреції білка у 1,5 та 1,28 рази (р < 0,05) відповідно відносно групи щурів з модельною патологією. Цей склад забезпечує збереження концентраційної функції нирок, зменшує вираженість гіперазотемії та протеїнурії; виявляє виражену мембранопротекторну дію, активність аланін- і аспартатамінотрансфераз достовірно зменшувалась у 1,71 та 1,68 рази відповідно.

Склад фітокомпозиції III отримав умовну назву «Урохол» і використовувався нами у подальших дослідженнях.

Таблиця 1

Склад досліджуваних фітокомпозицій

Лікарська рослинна сировина	Кількісний вміст ЛРС у композиціях, %
	I	II	III	IV
Моркви дикої плоди	15	15	20
Ортосифону тичинкового листя	15	10	18
Споришу трава	15	10	15
Кукурудзи стовпчики з приймочками	15	15	12	10
Бузини чорної квітки	10	10	10
Хвоща польового трава	10	10	10	10
Хмелю супліддя	5	5	2
Берези бруньки	5	10	5
Звіробою трава	5	10	4
М'яти перцевої листя	5	5	1
Берези листя				12
Брусниці листя				12
Барбарису листя				10
Безсмертника квітки				12
Волошки квітки				12
Золототисячника трава				12
Ялиці плоди				2

Біологічно активні речовини рослин, що входять до складу фітокомпозиції «Урохол», мають різну полярність. Як лікарська форма для перорального вживання нами запропоновані настойка або рідкий екстракт, перевагами яких є те, що спирт - універсальний екстрагент для дифільних сполук (більшість БАР відібраних рослин), завдяки чому діючі речовини в них знаходяться в більш доступному для клітин організму розчиненому стані, спирт одночасно виявляє антисептичні властивості, зменшуючи мікробну контамінацію препарату.

Четвертий розділ «Вивчення фармакотехнологічних властивостей лікарської рослинної сировини та її фітокомпозицій і розробка технології препарату «Урохол»» присвячений дослідженню технологічних властивостей ЛРС, а також фітокомпозицій на її основі та розробці технології крапель «Урохол». Динаміка та вихід діючих речовин у процесі екстрагування рослинної сировини залежить від її технологічних властивостей, технології проведення процесу та застосовуваної апаратури, що обумовлює, у свою чергу, необхідність визначення фізико-хімічних і технологічних характеристик сировини.

На базі фармакопейних статей ДФУ, ДФ СРСР ХI вид. та галузевих стандартів нами були розроблені специфікації на рослинну сировину, що входить до складу «Урохолу». За результатами вхідного контролю ЛРС визначено, що флавоноїди містяться в значних кількостях у 5 її видах (трава хвоща, трава споришу, листя ортосифону, квітки бузини, трава звіробою), терпеноїди та кумарини також містить декілька видів сировини. Саме ці речовини відповідають за основні фармакологічні властивості і тому в подальшому були обрані для оцінки ефективності процесу екстракції.

Технологічні параметри для багатьох видів рослинної сировини відомі, але вони залежать від методу подрібнення та використовуваного обладнання і можуть суттєво змінюватися. Ми визначили показники, необхідні для визначення об'єму, який займає суха і набухла сировина, розрахунків співвідношення сировини та екстрагенту, вибору обладнання для проведення процесів подрібнення, екстрагування, транспортування та ін. ( табл. 2).

Таблиця 2

Результати визначення технологічних характеристик лікарської рослинної сировини «Урохолу»

Сировина	Пористість сировини	Нарізність шару сировини	Вільний об'єм шару
Бруньки берези	0,389	0,388	0,626
Квітки бузини чорної	0,645	0,596	0,856
Супліддя хмелю	0,569	0,729	0,883
Стовпчики з приймочками кукурудзи	0,615	0,746	0,902
Трава хвоща польового	0,637	0,681	0,875
Трава споришу	0,623	0,651	0,868
Листя ортосифону	0,621	0,597	0,847
Листя м'яти перцевої	0,598	0,598	0,838
Плоди моркви дикої	0,458	0,525	0,742
Трава звіробою	0,555	0,625	0,833

Нами були визначені коефіцієнти поглинання екстрагенту сумішшю рослинної сировини фітокомпозиції «Урохол» та досліджена залежність цього показника від ступеня її подрібненості. Результати дослідів свідчать, що зі зменшенням розмірів часток об'єм екстрагенту, що утримується між частинами сировини та на їх поверхні, збільшується пропорційно ступеню дисперсності. Втрати екстрагенту за рахунок поглинання його сировиною можуть збільшуватись на 10-15 % при використанні більш дрібних фракцій. Числові показники основних технологічних параметрів фітокомпозиції «Урохол» наведені у табл. 3.

На першому етапі для вивчення впливу концентрації спирту на ефективність екстракції ми використовували метод мацерації, який є найбільш простим і регламентованим ДФУ способом отримання екстрактів. Суміш лікарської рослинної сировини екстрагували водою та водно-спиртовими розчинами з різним вмістом етанолу.

Таблиця 3

Основні технологічні параметри суміші лікарської рослинної сировини «Урохолу»

Технологічний параметр	Одиниці виміру	Результати визначень
Вміст вологи	%	10,59 ± 0,48
Вміст екстрактивних речовин	%	28,32 ± 0,89
Питома маса	г/см3	1,4459 ± 0,0374
Об'ємна маса	г/см3	0,640 ± 0,023
Насипна маса	г/см3	0,221 ± 0,012
Пористість шару сировини	-	0,557
Нарізність шару сировини	-	0,654
Вільний об'єм шару сировини	-	0,847

Примітка. n = 3

Ефективність екстракції оцінювали за сумарним вмістом екстрактивних речовин сухого залишку і окремих груп БАР флавоноїдів, кумаринів. Результати досліджень наведені на рис. 1 та 2.

Рис. 1. Залежність вмісту сухого залишку в спирто-водній витяжці з фітокомпозиції «Урохол»» від концентрації етанолу

Як видно з рис. 1, показник сухого залишку зростає зі збільшенням концентрації етанолу і має максимум при 40 %, що пояснюється естрагуванням речовин як гідрофільної, так і гідрофобної природи.

Як видно з рис. 2, максимальний вихід флавоноїдів спостерігається при концентрації етанолу 60 %, але суттєве збільшення їх вмісту відбувається вже при концентрації спирту 40 % і різниця з максимальним значенням несуттєва. Концентрація кумаринів в екстракті значно зростає зі збільшенням концентрації етанолу до 40 %, подальше підвищення вмісту етанолу практично не впливає на процес виходу БАР з рослинної сировини.

Рис. 2. Залежність вмісту БАР в спирто-водній витяжці з фітокомпозиції «Урохол» від концентрації етанолу

Підсумовуючи результати визначення кількісних показників, що характеризують ефективність екстракції фітокомпозиції «Урохол», як оптимальний екстрагент нами обрано спирт етиловий 40 %.

Наші подальші дослідження полягали у вивченні кінетики екстрагування біологічно активних речовин з фітокомпозиції «Урохол». В отриманих витяжках визначали кількісний вміст флавоноїдів та вміст екстрактивних речовин за показником сухого залишку. На рис. 3 та 4 показана залежність виходу екстрактивних та біологічно активних речовин від часу екстрагування.

Із рис. 3 видно, що кількість екстрактивних речовин у витяжці з часом збільшується і сягає максимального значення через 24-26 годин.

Як видно з рис. 4 екстрагування флавоноїдів відбувається дещо скоріше, а рівновага настає через 16-20 годин від початку процесу екстрагування.

У результаті проведених досліджень нами встановлено, що для досягнення рівноважної концентрації і закінчення процесу масообміну потрібно 24-26 годин.

Подальші дослідження були спрямовані на підбір та оцінку різних методів екстрагування рослинної сировини з метою вибору оптимального методу екстракції, який можна застосувати в промисловому виробництві.

При екстрагуванні фітокомпозиції «Урохол» ми використовували методи реперколяції із закінченим циклом екстракції з наступною якісною та кількісною оцінкою вилучених сполук: реперколяція за методом Босіна, прискорена дробна мацерація методом протитечії (за ЦАНДІ), реперколяція з розподілом сировини на нерівні частини.

Рис. 3. Залежність вмісту сухого залишку у водно-спиртовій витяжці «Урохол» від часу екстрагування	Рис. 4. Залежність вмісту флавоноїдів у водно-спиртовій витяжці «Урохол» від часу екстрагування

Перевагою обраних методів є те, що екстракти не піддаються термічному впливу і, як наслідок, більш стійкі при зберіганні, не потребують додаткового обладнання для згущення та сушіння, що значно спрощує та здешевлює їх виробництво. Рідкі екстракти «Урохолу» запропонованими методами отримували в лабораторних умовах у батареї з 3 перколяторів. Отримані рідкі екстракти «Урохол» відстоювали при температурі не вище 8 °С протягом 48 год, потім фільтрували і визначали вміст екстрактивних речовин та окремих груп БАР. Результати досліджень наведені в табл. 4.

Таблиця 4

Вміст БАР та екстрактивних речовин в екстрактах «Урохол», отриманих різними способами

Спосіб екстрагування	Сухий залишок,%	Сума флавоноїдів, %	Сума кумаринів, %
Реперколяція за методом Босіна	9,75 ± 0,24	0,24 ± 0,01	0,13 ± 0,01
Прискорена дробна мацерація методом протитечії (за ЦАНДІ)	6,85 ± 0,17	0,17 ± 0,01	0,10 ± 0,01
Реперколяція з розподілом сировини на нерівні частини	8,95 ± 0,19	0,21 ± 0,01	0,11 ± 0,01

Як видно з отриманих результатів, найбільший вихід екстрактивних речовин, флавоноїдів та кумаринів спостерігається у витяжках, отриманих реперколяцією за методом Босіна з розподілом сировини на рівні частини. Застосування методу реперколяції з розподілом сировини на нерівні частини дає гірші результати як за сумарним вмістом екстрактивних речовин, так і за вмістом окремих груп БАР.

Відомо, що ефективність екстракції методом реперколяції підвищується зі збільшенням кількості перколяторів у батареї. Залежно від властивостей рослинної сировини найбільший вихід діючих та екстрактивних речовин можна отримати при використані від 4 до 7 перколяторів. Подальші наші дослідження були спрямовані на вивчення цього фактора в технології рідкого екстракту «Урохол».

В отриманих витяжках визначали вміст екстрактивних речовин та розраховували ефективність екстракції. Результати досліджень наведені в табл. 5.

Таблиця 5

Залежність ефективності екстракції з фітокомпозиції «Урохол» від

кількості перколяторів у батареї

Кількість перколяторів	Сухий залишок,%	Ефективність екстракції, %
3	9,75 ± 0,24	34,42 ± 0,01
4	11,26 ± 0,18	39,75 ± 0,01
5	12,71 ± 0,25	44,85 ± 0,01
6	13,19 ± 0,22	46,57 ± 0,01
7	13,51 ± 0,15	47,68 ± 0,01

За результатами проведених досліджень можна зробити висновок, що збільшення кількості перколяторів, а тим самим збільшення ступенів екстракції, значно підвищує її ефективність. Як видно з даних табл. 6, різке підвищення вмісту екстрактивних речовин у витяжці з фітокомпозиції «Урохол» спостерігається при використанні батареї з 5 перколяторів.

На підставі проведених досліджень нами розроблений промисловий регламент виробництва крапель оральних «Урохол» по 25 мл або 40 мл у флаконах.

1 мл препарату «Урохол» містить водно спиртовий екстракт з суміші, г:

моркви дикої плоди - 0,20

ортосифону тичинкового листя - 0,18

споришу трава - 0,15

кукурудзи стовпчики з приймочками - 0,12

бузини чорної квітки - 0,10

хвоща польового трава - 0,10

хмелю супліддя - 0,05

берези бруньки - 0,05

звіробою трава - 0,04

м'яти перцевої листя - 0,01

Технологія крапель «Урохол» містить такі стадії виробничого процесу: підготовку виробництва, подрібнення та просіювання сировини, приготування суміші для екстрагування, приготування екстрагенту, екстрагування, відстоювання та фільтрація, фасування екстракту у флакони, пакування флаконів у пачки та групову тару.

Блок-схема виробництва крапель оральних «Урохол» наведена на рис. 5.

Рис. 5. Блок-схема технологічного процесу виробництва крапель оральних «Урохол»

П'ятий розділ «Розробка методик стандартизації та дослідження стабільності крапель «Урохол»» присвячений розробці методик контролю якості нового лікарського засобу «Урохол» та дослідженню його стабільності.

Враховуючи загальні фармакопейні вимоги до лікарської рослинної сировини та рідких лікарських засобів для орального застосування, до нормативної документації розроблених крапель оральних складних внесені такі критерії: опис, ідентифікація, відносна густина, концентрація етанолу, екстрактивні речовини, об'єм вмісту контейнера, кількісне визначення, важкі метали.

Попередні хімічні дослідження показали, що краплі «Урохол» містять полісахариди, флавоноїди, кумарини, гідроксикоричні кислоти, терпеноїди. На підставі кількісного вмісту вказаних класів сполук за інтенсивністю плям та їх впливом на загальний фармакологічний ефект препарату нами запропоновано проводити ідентифікацію складних крапель «Урохол» за наявністю флавоноїдів, кумаринів і терпеноїдів.

Ідентифікацію флавоноїдів у препараті здійснювали методом тонкошарової хроматографії у системі розчинників: етилацетат Р - мурашина кислота безводна Р - оцтова кислота льодяна Р - вода Р (100 : 11 : 11 : 26). Схема хроматограми флавоноїдів наведена на рис. 6.

Добре розділення кумаринів у тонкому шарі було досягнуто при застосуванні системи розчинників етилацетатбензол (2 : 3). Схема хроматограми кумаринів наведена на рис. 7. На хроматограмі препарату чітко проявляються декілька флуоресціюючих зон блакитного кольору, одна з яких розташована на рівні зони на хроматограмі порівняння з Rf близько 0,4 (скополетин), а друга на рівні зони з Rf близько 0,55 (умбеліферон).

Рис. 7. Схема тонкошарової хроматограми, одержаної при ідентифікації кумаринів у препараті «Урохол»: 1 - РСЗ скополетину та умбеліферону; 2 - рідкий екстракт «Урохол»	Рис. 8. Тонкошарова хроматограма, одержана при ідентифікації терпеноїдів у препараті «Урохол»

Для ідентифікації терпеноїдів методом тонкошарової хроматографії використовували систему розчинників толуол Р - етилацетат Р (19 : 1). Схема хроматограми терпеноїдів наведена на рис. 8.

Для кількісного визначення вмісту суми флавоноїдів нами був обраний метод диференційної спектрофотометрії у видимій ділянці спектра. Спектр поглинання досліджуваного розчину має максимум при довжині хвилі 408 нм, що найбільш близько до спектра рутину, тому саме цей флавоноїд ми обрали як домінуючий у сумі і на нього робили перерахунок. Спектри поглинання досліджуваного розчину та розчину порівняння наведені на рис. 9.

Рис. 9. Cпектри поглинання, одержані при кількісному визначенні суми флавоноїдів у препараті «Урохол»: standart - РСЗ рутину (розчин порівняння); test - досліджуваний розчин крапель «Урохол»

Проведена валідація кількісного визначення суми флавоноїдів у краплях оральних «Урохол» методом спектрофотометрії та вивчені валідаційні характеристики: діапазон застосування, специфічність, лінійність, збіжність, правильність, відтворюваність, міжлабораторна точність. Для всіх методик досягнуті прийнятні результати.

За результатами проведених фізико-хімічних досліджень визначені критерії якості крапель «Урохол» та встановлені їх граничні кількісні показники. Показники специфікації на краплі оральні «Урохол» наведені в табл. 6.

Таблиця 6

Фізико-хімічні показники специфікації на краплі оральні «Урохол»

Показник	Вимоги специфікації
Ідентифікація:	На хроматограмі препарату, крім двох основних зеленувато-жовтих флуоресцентних зон, що відповідають рутину та ізокверцитрину, мають проявитися зеленувато-жовта та світло-жовта флуоресцентні зони між зонами ізокверцитрину і рутину, та яскрава світло-блакитна зона у верхній частині хроматографи
Флавоноїди
Терпеноїди	На хроматограмі досліджуваного розчину має проявитися основна пляма синього кольору (гераніол), слабка пляма гераніолу ацетату, пляма синього кольору з Rf близько 0,27 та пляма рожевого кольору з Rf близько 0,4
Кумарини	На хроматограмі препарату мають проявлятися не менше двох флуоресціюючих зон блакитного кольору, одна з яких розташована на рівні зони на хроматограмі порівняння з Rf близько 0,4 (скополетин), а друга на рівні зони з Rf близько 0,55 (умбеліферон)
Густина	Від 0,971 г/см3 до 0,988 г/см3
Вміст етанолу	Не менше 33 %
Важкі метали	Не більше 0,001 %
Сухий залишок	Не менше 55 г/л
Кількісне визначення	Вміст суми флавоноїдів в 1 мл препарату, у перерахуванні на рутин, має бути не менше 1,5 мг

Мікробіологічні дослідження розроблених крапель оральних проводили відповідно до національної частини розділу 5.1.4 ДФУ як для готових лікарських засобів категорії 3А. У препараті допускається загальне число життєздатних аеробних мікроорганізмів: не більше 10 бактерій і не більше 10 грибів в 1 мл. Не допускається наявність бактерій родини Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa в 1 мл.

Мікробіологічні та фармакологічні дослідження крапель складних «Урохол» проводилися на базі Інституту фармакології і токсикології АМН України під керівництвом д.мед.н., професора М.А. Мохорта (м. Київ).

Нами було вивчено специфічну гепатопротекторну та нефропотекторну дію крапель. Розроблений препарат зменшує смертність білих щурів на рівні препарату порівняння «Уролесан». Активність трансаміназ під впливом тетрахлоретану в організмі підвищується більш ніж у 2 рази. Стан антитоксичної функції печінки визначали за тривалістю гексеналового сну. Введення «Урохолу» сприяє збільшенню вмісту глікогену в печінці та зменшенню тривалості гексеналового сну, чинить виражену і тривалу жовчогінну дію.

Для визначення терміну, протягом якого зберігається стабільність препаратів за АНД, періоду переконтролю та вивчення умов зберігання ми заклали на зберігання 3 експериментальні серії крапель оральних «Урохол» у двох видах упаковки при температурі 25 ± 2 єС. Тестування показників якості досліджуваного препарату проводили кожні 3 місяці протягом першого року зберігання та кожні 6 місяців протягом наступних років. Загальний термін спостереження склав 3 роки. Досліджувані показники суттєво не змінювалися та відповідали вимогам АНД, що свідчить про стабільність препарату протягом усього терміну спостереження.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

Розроблено склад, промислову технологію та аналітичну нормативну документацію крапель оральних «Урохол» для використання в терапії захворювань органів сечовиділення. Проведена державна реєстрація лікарського засобу краплі оральні «Урохол» (реєстраційне посвідчення № UА/7863/01/01).

1. Проведено узагальнення та аналіз літературних даних вітчизняних і закордонних джерел щодо сучасної фармакотерапії захворювань сечовидільної системи та досліджено стан українського ринку лікарських засобів для їх лікування. Визначено перспективність розробки нових лікарських препаратів рослинного походження комплексної фармакологічної дії для застосування в урології.

2. Теоретично, за літературними даними та комп'ютерним прогнозуванням і експериментально, за допомогою фармакологічного скринінгу, обґрунтовано склад препарату під умовною назвою «Урохол» для профілактики та лікування захворювань сечовидільних шляхів.

3. Визначені основні технологічні показники лікарської рослинної сировини та її фітокомпозиції: вміст вологи і екстрактивних речовин, питома, обємна та насипна маси, пористість, нарізність та вільний об'єм шару сировини. Встановлено, що найкращий вихід екстрактивних та діючих речовин забезпечує використання в якості екстрагенту етанолу 40 %, для досягнення рівноважної концентрації та проведення процесу екстракції потрібно 24-26 годин.

4. Доведено, що максимальну ефективність екстракції за виходом екстрактивних та біологічно активних речовин забезпечує метод реперколяції з закінченим циклом з розподілом сировини на рівні частини (реперколяція за методом Босіна). Розроблена та опрацьована промислова технологія виробництва крапель оральних «Урохол».

5. Проведено дослідження фізико-хімічних властивостей запропонованого лікарського засобу. Розроблено методики ідентифікації та кількісного аналізу діючих речовин (флавоноїди, кумарини та терпеноїди), на підставі чого розроблено аналітичну нормативну документацію (№ UA/7863/01/01), яка використовується для контролю якості крапель оральних «Урохол» у процесі їх виробництва та зберігання.

6. Експериментально доведена стабільність крапель оральних «Урохол» протягом 3-х років зберігання при температурі 25 ± 2 єС.

7. Розроблено промисловий технологічний регламенти на виробництво лікарського засобу «Урохол», що упроваджений у промислове виробництво ТОВ «ДКП «Фармацевтична фабрика» (м. Житомир).

8. Наукова новизна одержаних результатів підтверджена патентом України на винахід № 95389 «Засіб рослинного походження «Урохол». Фрагменти роботи упроваджено у навчальний процес ряду вищих медичних і фармацевтичних закладів України.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Технологічні дослідження з розробки фітопрепарату для лікування органів сечовиділення / Л. І. Вишневська, М. С. Вишневська, В. К. Яковенко, О. І. Набока // Вісник фармації. - 2011. - № 4 (68). - С. 16-19. (Особистий внесок - планування експерименту, виготовлення дослідних зразків, експериментальна частина, аналіз та обробка результатів, підготовка статті).

2. Дослідження специфічної активності нового препарату для лікування сечокам'яної хвороби / М. С. Вишневська, Л.І. Вишневська, В. А. Георгіянц, І. А. Вишневський // Збірник наукових праць співробітників НМАПО імені П.Л. Шупика. - 2011. - Випуск 18. - Книга 1. - С. 337-341. (Особистий внесок - планування експерименту, виготовлення дослідних зразків, обробка результатів, участь у оформленні статті).

3. Вишневська М. С. Дослiдження специфiчної активностi складних крапель урохол / М. С. Вишневська // Клiнiчна фармацiя. - 2010. - № 3. - С. 66-68.

4. Вишневська М. С. Маркетинг лiкарської терапiї в урологiї / М. С. Вишневська, Л. I. Вишневська, К. О. Хохлова / Запорожский медицинский журнал. - 2010. - № 6. - С. 65-67. (Особистий внесок -експериментальна частина, аналіз та обробка результатів, написання статті).

5. Дослiдження гострої токсичностi багатокомпонентних крапель / М. С. Вишневська, I. А. Вишневський, Л. I. Вишневська, В. А. Георгiянц // Український медичний альманах. - 2010. - № 4. - С. 49-50. (Особистий внесок - планування експерименту, виготовлення дослідних зразків, аналіз та обробка результатів, оформлення статті).

6. Вишневська М. С. Прогноз спектра бiологiчної активностi сполук як основа для пошуку нових лiкiв / М. С. Вишневська, Н. М. Косяченко, Л. I. Вишневська // Запорожский медицинский журнал. - 2011. - № 2. - С. 53-57. (Особистий внесок - експериментальна частина, аналіз та обробка результатів, написання статті).

7. Вишневська Л. І. Валідація методики кількісного визначення флавоноїдів в оральних краплях урохол / Л. І. Вишневська, М. С. Вишневська, К. О. Хохлова // Управління, економіка та забезпечення якості в фармації. - 2010. - № 3 (11). - С. 18-23. (Особистий внесок - планування експерименту, виготовлення дослідних зразків, обробка результатів, участь у оформленні статті).

8. Вишневська М. С. Виявлення та дослідження якісного складу біологічно активних речовин у краплях для урології / М. С. Вишневська, Л. І. Вишневська, В. А. Георгіянц, Н. В. Сидора // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П. Л. Шупика. - 2010. - Вип. 19, кн. 3. - С. 480-489. (Особистий внесок - планування експерименту, виготовлення дослідних зразків, експериментальна частина, аналіз та обробка результатів, оформлення статті).

9. Пат. на винахід № 95389 (Україна). МПК (2011.01) А 61 К 36/23. Засіб рослинного походження «Урохол» / Вишневський І. А., Вишневська М. С., Вишневська Л. І., Георгіянц В. А. - № а201005077; заявл. 27.04.2010; опубл. 25.07.2011; Бюл. № 14. (Особистий внесок - здійснення патентного пошуку, експериментальна частина, узагальнення та обробка результатів, підготовка заявки).

10. Розробка складу лікарського препарату для застосування в урології / Л. І. Вишневська, М. С. Вишневська, Н. М. Косяченко, В. А. Георгіянц, І. А. Вишневський, К. О. Хохлова // Сучасні досягнення фармацевтичної технології: матеріали першої наук.-практ. конф. з міжнародною участю, м. Харків, 20-21 лист. 2008 р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2008. - С. 57.

11. Вишневська М. С. Дослідження крапель оральних для урології / М. С. Вишневська, Л. І. Вишневська, В. А. Георгіянц // Фармакогнозія XXI століття. Досягнення та перспективи: матеріали ювілейної науково-практичної конференції з міжнародною участю, м. Харків, 26 берез. 2009 р. - Х.: Вид-во НФаУ. - 2009. - С. 27.

12. Доцільність створення нового комбінованого препарату для лікування сечостатевої системи / Л. І. Вишневська, М. С. Вишневська, К. О. Хохлова, В. А. Георгіянц // Матеріали ХІІІ міжнародного медичного конгресу студентів та молодих вчених, м. Тернопіль, 27-29 квіт. 2009 р. - Т.: Укрмедкнига. - 2009. - С. 209.

13. Development and validation of the quantitative determination method of flavonoids in the preparations / Kateryna O. Khokholova, Liliia I. Vishnevska, Volodymyr K. Yakovenko and Maryna S. Vishnevska // 42nd IUPAC Congress «Chemistry Solutions» 2-7 August 2009. - SECC, Glasgow, Scotland, UK. -

14. P. 107-018.

15. Vishnevska M. S. Investigation of qualitative composition of bioactive substances in the drops for urology / M. S. Vishnevska, L. I. Vishnevska, V. A. Georgiyants // 14th International Congress «Phytopharm 2010». - Saint-Petersburg, Russia. - 1-3 July, 2010. - P. 112.

16. Вишневська М. С. Дослідження по розробці складу рідкої лікарської форми для терапії урологічних захворювань / М. С. Вишневська, Л. І. Вишневська, В. А. Георгіянц // Матеріали ХІІІ міжнародного медичного конгресу студентів та молодих вчених, м. Тернопіль, 13-15 квіт. 2010 р. - Т.: Укрмедкнига. - 2010. - C. 279.

17. Вишневська М. С. Комп'ютерний прогноз бiологiчної активностi хiмiчних сполук для пошуку базових структур нових лiкiв / М. С. Вишневська // Хист. Всеукраїнський медичний журнал молодих вчених, м. Чернівці, 2010 р. - 2010. - Вип. 12. - С. 34.

18. Вишневська М. С. Фармакологічні дослідження багатокомпонентних крапель для урології / М. С. Вишневська, І. А. Вишневський, Л. І. Вишневська // Фармація України. Погляд у майбутнє: матерiали VII Національного з'їзду фармацевтів України, м. Харків, 15-17 верес. 2010 р. - Х.: НФаУ, 2010. -Т. 2. - С. 23.

19. Вишневська М. С. Вивчення технологічних параметрів рослинної сировини у складі препарату «Урохол» / М. С. Вишневська, Л. І. Вишневська // Сучасні досягнення фармацевтичної технології: матерiали ІІ наук.-практ. конф. з міжн. участю, м. Харків, 17-18 лист. 2011 р. - Х.: НФаУ, 2011. - С. 36-37.

20. Вишневська М. С. Розробка методики ідентифікації флавоноїдів за допомогою тонкошарової хроматографії у складних краплях/ М. С. Вишневська, Л. І. Вишневська // Актуальнi питання створення нових лiкарських засобiв: матерiали всеукр. наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених, м. Харкiв, 21-22 квiт. 2010 р. - Х.: НФаУ, 2010. - С. 496.

Вишневська М.С. Розробка складу та технології крапель «Урохол» для застосування в урології. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук зі спеціальності 15.00.01 - технологія ліків, організація фармацевтичної справи та судова фармація. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2012.

Дисертація присвячена теоретичному і експериментальному обґрунтуванню складу та розробці технології нового лікарського препарату «Урохол».

Вивчено технологічні властивості лікарської рослинної сировини та її сумішей, що дозволило науково обґрунтувати їх поєднання у складі комбінованого засобу. Визначено оптимальний метод та параметри екстракції. На підставі результатів фізико-хімічних, фармакотехнологічних та біологічних досліджень розроблено оптимальний склад та промислову технологію оральних крапель «Урохол». Установлено комплекс основних показників якості крапель, розроблено методики їх кількісного визначення і проведено валідацію. Досліджено властивості препарату «Урохол» у процесі зберігання. Доведено його стабільність протягом 3-х років у двох видах упаковки при кімнатній температурі. Фармакологічними дослідженнями доведено специфічну активність і безпечність крапель оральних «Урохол».

Ключові слова: краплі оральні «Урохол», рідкий екстракт, захворювання органів сечовиділення, лікарська рослинна сировина, склад, технологія, контроль якості.

Вишневская М. С. Разработка состава и технологии капель «Урохол» для применения в урологии. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств, организация фармацевтического дела и судебная фармация. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2012.

Диссертация посвящена теоретическому и экспериментальному обоснованию состава и разработке технологии нового лекарственного средства - капель оральных «Урохол».

Впервые проведены комплексные исследования по созданию многокомпонентных капель оральных «Урохол», предназначенных для профилактики и лечения острых и хронических заболеваний мочевыводящих путей.

На основе модельного скрининга проведен предварительный прогноз целесообразности включения в состав разрабатываемых капель определенных лекарственных растений, содержащих различные биологически активные вещества, обеспечивающие комплексное терапевтическое действие.

Проведены фармакотехнологические исследования лекарственного растительного сырья (моркови дикой плодов, ортосифона почечного листьев, горца птичьего травы, кукурузных рылец, цветков бузины черной, хвоща полевого травы, хмеля соплодий, березы почек, зверобоя травы, листьев мяты перечной) и его фитокомпозиций: содержание влаги, содержание экстрактивных веществ, удельная, объемная и насыпная массы, пористость, порозность, свободный объем слоя сырья, ситовой анализ фитокомпозиций, которые были использованы при расчетах процесса экстракции и разработке технологии нового лекарственного препарата.

В рамках осуществленной фармацевтической разработки, учитывая природу разных групп биологически активных веществ, выбрана оптимальная концентрация спирта этилового. Наилучший выход экстрактивных и действующих веществ обеспечивает использование в качестве экстрагента 40 % этанола. Изучены кинетические закономерности процесса извлечения экстрактивных и индивидуальных биологически активных веществ для исследуемых фитокомпозиций. Предложено проводить процесс экстрагирования фитокомпозиции методом реперколяции по Босину с распределением сырья на равные части при использовании батареи из 5 перколяторов. На основе проведенных исследований разработана промышленная технология капель оральных «Урохол».

Микробиологическими исследованиями установлено, что разработанный лекарственный препарат капли оральные «Урохол» по показателям микробиологической чистоты соответствуют требованиям ГФУ на протяжении всего срока хранения.

Фармакологическими исследованиями доказана специфическая активность и безопасность капель оральных «Урохол».

Проведена стандартизация капель оральных «Урохол», разработаны методики качественного и количественного определения действующих веществ в них. Проведена валидация количественного определения суммы флавоноидов в каплях оральных «Урохол» методом спектрофотометрии и изучены валидационные характеристики: линейность, правильность, специфичность, внутрилабораторная точность.

Разработана технологическая и аппаратурная схемы получения капель оральных «Урохол» в промышленных условиях.

Разработан промышленный технологический регламент производства лекарственного препарата.

Определены показатели качества, которые включены в аналитическую нормативную документацию (описание, идентификация, содержание этанола, сухой остаток, микробиологическая чистота, количественное определение). Экспериментально доказана стабильность препарата в двух видах упаковки на протяжении трех лет хранения при температуре 25 ± 2 єС.

Разработанная аналитическая нормативная документация и промышленный технологический регламент капель оральных «Урохол» внедрены в промышленное производство ООО «ГКП «Фармацевтична фабрика», г. Житомир (акт внедрения от 17.01.2011 г.). Препарат зарегистрирован Государственным фармакологическим центром МОЗ Украины и разрешен к медицинскому применению (регистрационное свидетельство № UА/7863/01/01).

Ключевые слова: капли оральные «Урохол», жидкий экстракт, заболевания органов мочевыделения, лекарственное растительное сырье, состав, технология, контроль качества.

Vishnevska M. S. The development of composition and technology of «Urocholum» drops for urology application. - Manuscript.

The dissertation for obtaining the Candidate of Science in Pharmacy by speciality 15.00.01. - «Technology of Drugs, Business Organization of Pharmacy and Forensic Pharmacy». - The National University of Pharmacy, Kharkiv, 2012.

The dissertation is dedicated to theoretical basis of composition and technology of new drug - «Urocholum».

The technological characteristics of herbal raw materials and its composition were studied, which made it possible to combine them in composition with scientific basis. The optimal method of extraction and its characteristics were developed.

On the basis of results of physico-chemical, pharmacotechnological and biological investigations the optimal composition and manufacturing technology for the oral drops «Urocholum» were developed. The complex of basis quality markers for oral drops were detected, the methods of it's quality control and validation were developed. The characteristics of drug «Urocholum» during the storage period were investigated. The stability of drug during three years in two temperature conditions was proved scientifically. The specific activity and safety of the oral drops «Urocholum» were proved by pre-clinical trials.

Key words: oral drops «Urocholum», liquid extract, disease of urinary organs, herbal raw materials, composition, technology, quality control.

Размещено на Allbest.ru

...