Розробка складу та технології капсул андрогенної дії на основі аргініну та фенольного гідрофобного препарату прополісу

Размещено на http://www.allbest.ru/

137

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ КАПСУЛ АНДРОГЕННОЇ ДІЇ НА ОСНОВІ АРГІНІНУ ТА ФЕНОЛЬНОГО ГІДРОФОБНОГО ПРЕПАРАТУ ПРОПОЛІСУ

15.00.01 - технологія ліків, організація

фармацевтичної справи та судова фармація

автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

РОМАСЬ КАТЕРИНА ПЕТРІВНА

Харків-2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків ім. Д. П. Сала Національного фармацевтичного університету, Міністерства охорони здоров'я України (м. Харків).

Науковий керівник:	заслужений діяч науки і техніки України, академік Української академії наук, доктор фармацевтичних наук, професор ТИХОНОВ ОЛЕКСАНДР ІВАНОВИЧ, Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри аптечної технології ліків ім. Д. П. Сала.
Офіційні опоненти:	доктор фармацевтичних наук, професор ГЛАДУХ ЄВГЕН ВОЛОДИМИРОВИЧ, Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри промислової фармації; кандидат фармацевтичних наук, доцент Соколова Людмила Володимирівна, Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського, завідувач курсом технології ліків.

Захист відбудеться «_____» ________________20 р. о ____ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.02 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий «_____» ______________ 20 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор фармацевтичних наук, професор Д.І. Дмитрієвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Високий рівень розповсюдженості хронічних запальних та інфекційних захворювань органів сечостатевої системи чоловіків, імунологічних та гормональних порушень призводять до розвитку таких ускладнень чоловічої статевої сфери, як еректильна дисфункція (ЕД) та чоловіче безпліддя (ЧБ).

Вказані порушення статевої та репродуктивної функції зустрічаються більш ніж у 200 млн. чоловіків у всьому світі, при цьому майже у 70 % випадків вони не діагностуються.

В Україні за даними епідеміологічних досліджень безпліддя спостерігається у 15-20 % чоловічого населення. Розповсюдженість еректильної дисфункції коливається в залежності від віку чоловіків у межах від 10 до 70 %.

Необхідно відмітити, що порушення ерекції та безпліддя є не лише медичними, а й соціальними проблемами, які знижують якість життя чоловіків, погіршують їх сексуальні взаємовідносини із партнерами, а іноді призводять навіть до розлучень у родинах.

В більшості випадків для лікування вказаних порушень чоловічої статевої сфери використовують препарати статевих гормонів, які мають досить велику кількість побічних ефектів при тривалому застосуванні. Вказаного недоліку, як правило, позбавлені лікарські засоби на основі природної сировини, асортимент яких на сьогодні є вкрай обмеженим.

Перспективними лікарськими речовинами для створення препаратів андрогенної дії є фенольний гідрофобний препарат прополісу (ФГПП) та аргінін, які мають широкий спектр фармакологічних ефектів і при цьому є майже нешкідливими.

Саме тому, створення лікарського препарату андрогенної дії для лікування еректильної дисфункції та безпліддя у чоловіків на основі вище вказаних біологічно активних речовин є актуальним завданням сучасної фармації.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково - дослідних робіт Національного фармацевтичного університету (НФаУ) («Створення складу і технології одержання біологічно активних речовин та лікарських засобів природного походження (крім рослинних)» номер державної реєстрації 0103U000477) та проблемної комісії0 “Фармація” МОЗ та АМН України.

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є розробка складу та технології капсул андрогенної дії на основі аргініну та фенольного гідрофобного препарату прополісу для профілактики і лікування еректильної дисфункції та безпліддя у чоловіків.

Для реалізації поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

· проаналізувати та узагальнити сучасні дані літератури щодо етіології, патогенезу та фармакотерапії еректильної дисфункції та безпліддя у чоловіків, обґрунтувати вибір лікарської форми для лікування вказаних захворювань;

· теоретично та експериментально обґрунтувати склад андрогенного препарату;

· розробити раціональну технологію капсул «Апінін»;

· вивчити фізичні, фізико-хімічні та фармако-технологічні властивості та встановити показники якості розробленого препарату;

· розробити та апробувати в промислових умовах проекти технологічного промислового регламенту (ТПР) на виробництво капсул та методів контролю якості (МКЯ) на препарат «Апінін»;

· узагальнити результати фармакологічних та мікробіологічних досліджень розробленого препарату;

· визначити умови зберігання та термін придатності запропонованого препарату.

Об'єкти дослідження - фенольний гідрофобний препарат прополісу, аргінін, допоміжні речовини для створення капсульованої лікарської форми.

Предмет дослідження. Розробка науково обґрунтованого складу та технології капсул «Апінін» для профілактики і лікування еректильної дисфункції та безпліддя у чоловіків і визначення їх показників якості.

Методи дослідження. З метою вирішення поставлених у роботі завдань застосовувались загальноприйняті методи дослідження: фізичні, фізико-хімічні (паперова та рідинна хроматографія, адсорбційна спектрофотометрія в ультрафіолетовій області), фармако-технологічні (визначення розміру часток, плинність, насипний об'єм, розпадання), біофармацевтичні (розчинення), мікробіологічні, фармакологічні, математичні (статистична обробка результатів), що дозволяють на підставі експериментально одержаних результатів об'єктивно і в повній мірі оцінити якісні та кількісні показники розробленого препарату.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на підставі результатів фізичних, фізико-хімічних, фармако-технологічних, біофармацевтичних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень експериментально розроблено склад та технологію капсул «Апінін» для профілактики і лікування еректильної дисфункції та безпліддя у чоловіків.

Опрацьовані методики визначення якісного складу та кількісного вмісту діючих речовин, які увійшли до проекту МКЯ на препарат «Апінін».

Вивчено фізико-хімічні показники запропонованого препарату, його фармакологічну активність та стабільність у процесі зберігання.

За одержаними результатами отримано патенти України на винахід

(№ 96068 від 26.09.2011 р.) та корисну модель (№ 54662 від 25.10.2010 р.) «Лікувально-профілактичний засіб у формі капсул андрогенної дії».

Практичне значення одержаних результатів. Створено і запропоновано для практичної медицини новий вітчизняний препарат «Апінін» з фенольним гідрофобним препаратом прополісу та аргініном для профілактики і лікування еректильної дисфункції та безпліддя у чоловіків.

Розроблено проекти ТПР та МКЯ на капсули «Апінін». Технологія виготовлення та методи аналізу капсул апробовано в умовах промислового виробництва на базі ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров?я» (акт апробації від 26.04.2011 р.).

За результатами досліджень розроблено інформаційний лист «Технологія виготовлення в умовах аптек капсул «Апінін» андрогенної дії» (Київ: Укрмед-патентінформ МОЗ України - № 148 - 2010 р. - 4 с.), який впроваджено в роботу Орендного підприємства Аптека № 308 (акт впровадження від 10.09.2010 р.)

Окремі фрагменти результатів наукових досліджень впроваджені до навчального процесу вищих медичних та фармацевтичних закладів України: Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова (кафедра фармації, акт впровадження від 11.10.2009 р.), Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського (кафедра фармацевтичних дисциплін, акт впровадження від 01.12.2009 р.), Одеського державного медичного університету (кафедра технології лікарських засобів, акт впровадження від 20.02.2010 р.), Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгіївського (кафедра фармації, акт впровадження від 21.04.2010 р.), Луганського державного медичного університету (кафедра технології ліків, організації та економіки фармації, акт впровадження від 21.12.2010 р.), Національного фармацевтичного університету (кафедра промислової фармації, акт впровадження від 20.05.2011 р.)

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проаналізовано та узагальнено сучасні дані літератури стосовно етіології, патогенезу та фармакотерапії еректильної дисфункції і безпліддя у чоловіків. Теоретично обґрунтовано та експериментально розроблено склад і технологію капсул з фенольним гідрофобним препаратом прополісу та аргініном. Проведені експериментальні дослідження з вивчення фізико-хімічних та фармако-технологічних показників створеного препарату. Розроблено методики контролю якості препарату «Апінін», які увійшли до проекту МКЯ. Розроблено технологію виготовлення капсул на основі ФГПП та аргініну в умовах аптек. Розроблено проект ТПР на виробництво капсул «Апінін». Вивчено стабільність препарату в процесі зберігання. Узагальнено результати фармакологічних та мікробіологічних досліджень. Результати експериментальних випробувань статистично оброблено, систематизовано та проаналізовано.

Персональний внесок в усіх опублікованих працях зі співавторами (Тихонов О.І., Бондаренко О.В.) вказано за текстом дисертації, а також в авторефераті у списку фахових публікацій (№ 1-5).

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладено та обговорено на: Ювілейній науково-практичній конференції «Фармакогнозія XXI століття. Досягнення та перспективи» (Харків, 2009), науково-практичній конференції «Сучасні проблеми судово-токсикологичної науки і практики» (Харків, 2009), IV Міжнародній науково-практичній конференції «Судова фармація, доказова фармація та фармацевтичне законодавство» (Харків, 2010), VII Національному з'їзді фармацевтів України «Фармація України. Погляд у майбутнє» (Харків, 2010), IV з'їзді апітерапевтів України «Апітерапія: сьогодення та майбутнє фармації» (Київ, 2011), XV Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 2011).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи одержано 2 патенти України та опубліковано 12 наукових робіт, у тому числі 6 статей (5 з яких у фахових виданнях), 5 тез доповідей, 1 інформаційний лист.

Об'єм та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 158 сторінках друкованого тексту (обсяг основного тексту 117 сторінок), складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), 4 розділів експериментальної частини, загальних висновків, додатків і списку використаних джерел. Робота ілюстрована 28 таблицями та 34 рисунками. Бібліографія включає 152 джерела літератури, з них 52 іноземні.

еректильна дисфункція чоловік

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі наведено актуальність теми, мету та основні завдання досліджень, визначено наукову новизну та практичне значення отриманих результатів.

У розділі 1 «Сучасні аспекти створення андрогенного препарату для лікування захворювань репродуктивної системи у чоловіків на основі фенольного гідрофобного препарату прополісу та аргініну» наведено узагальнені сучасні дані літератури стосовно класифікації, етіології, патогенезу, клінічних проявів, діагностичних критеріїв та можливих методів лікування ЕД та ЧБ. Проаналізовано фармацевтичний ринок андрогенних препаратів України для лікування даних захворювань та визначено перспективність його розвитку. Доведено актуальність створення нового вітчизняного препарату андрогенної дії. Показана перспективність використання природної сировини - ФГПП та амінокислоти аргінін при створенні капсул для профілактики та лікування вказаних порушень статевої функції та репродуктивної системи чоловіків.

У розділі 2 «Обґрунтування загальної концепції та методів досліджень. Об'єкти та методи досліджень» представлено загальну методологію досліджень, яка враховує особливості підходу до експериментального обґрунтування складу та технології капсул андрогенної дії. Наведено характеристики діючих субстанцій та допоміжних речовин, які були використані в процесі розробки складу препарату «Апінін».

Обґрунтовано вибір методик для проведення фізичних, фізико-хімічних, фармако-технологічних, біофармацевтичних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень, які дозволяють об'єктивно оцінювати якість дослідних зразків та готового лікарського засобу на підставі одержаних та статистично оброблених результатів.

У розділі 3 «Розробка складу та технології капсул на основі фенольного гідрофобного препарату прополісу та аргініну» представлено результати експериментальних досліджень з обґрунтування складу і технології капсул «Апінін» в аптечних та промислових умовах. В якості діючих речовин у складі препарату на підставі даних літературних джерел та власних експериментальних досліджень обґрунтовано доцільність введення ФГПП, який чинить андрогенну, протизапальну та антимікробну дії, а також амінокислоти аргінін, яка покращує еректильну функцію та посилює сперматогенез за рахунок здатності до кровонаповнення статевих органів.

Фармакологічними дослідженнями встановлена активна терапевтична доза діючих речовин при внутрішньому введенні капсул. Необхідну андрогенну активність у складі препарату забезпечують 0,050 г ФГПП та 0,316 г аргініну.

З метою розробки раціонального складу та технології лікарського засобу у формі капсул, за методами ДФУ були проведені кристалографічні дослідження ФГПП та аргініну (метод світлооптичної мікроскопії, з подальшим візуальним аналізом), фізико-хімічні та фармако-технологічні дослідження обраних субстанцій та їх комбінації: плинність (метод лійки з вібропристроєм), кут природного укосу, насипний об'єм, насипна густина, вологовміст та вологопоглинання за методиками ДФУ (табл. 1).

За результатами кристалографії, субстанції ФГПП та аргінін являють собою полідисперсні порошки з частками ізодиаметричної форми у вигляді безформних брилок та їх осколків із грубошорсткою поверхнею. Розмір домінуючої фракції суміші діючих речовин складає 250 - 300 мкм.

Таблиця 1

Фізичні, фізико-хімічні та фармако-технологічні властивості ФГПП, аргініну та їх суміші

№ з/п	Найменування	Аргінін	ФГПП	Суміш ФГПП та аргініну
1.	Плинність, г/с (с/100г)	3,32 ± 0,09 (30,15 ± 0,87)	2,16 ± 0,04 (46,24 ± 0,94)	2,86 ± 0,03 (35,00 ± 0,27)
2.	Кут природного укосу, град.	31,10 ± 0,54	38,14 ± 0,72	33,52 ± 0,59
3.	Насипний об'єм, (V0), мл	177,09 ± 4,35	203,93 ± 5,68	184,44 ± 1,59
4.	Насипний об'єм після усадки, (V10), мл	157,85 ± 4,69	179,80 ± 6,28	168,96 ± 2,88
5.	Насипний об'єм після усадки, (V500), мл	136,72 ± 2,55	155,34 ± 7,08	149,20 ± 3,91
6.	Насипний об'єм після усадки, (V1250), мл	132,66 ± 2,82	151,61 ± 7,36	143,40 ± 3,29
7.	Здатність до усадки, (V10 - V500), мл	21,13 ± 4,22	24,46 ± 3,09	19,76 ± 2,62
8.	Насипна густина, (m/ V0), г/ мл	0,566 ± 0,014	0,490 ± 0,015	0,540 ± 0,006
9.	Насипна густина після усадки (m/ V1250), г/ мл	0,754 ± 0,014	0,660 ± 0,032	0,690 ± 0,014
10.	Вологовміст, %	0,050 0,001	4,860 0,160	1,560 ± 0,040
11.	Вологопоглинання при 90 % відн. вол., 25о С, %	8,61 ± 0,21	8,80 ± 0,44	13,81 ± 0,12

Примітка: n = 5, P = 95 %.

З даних табл. 1 видно, що фізичні, фізико-хімічні та фармако-технологічні показники суміші ФГПП та аргініну не дуже відрізняються від значень, які були отримані при дослідженні діючих речовин окремо. Плинність суміші діючих речовин є недостатньою для капсулювання на апаратах промислового виробництва, різниця між насипним об'ємом та насипним об'ємом після усадки вказує на здатність порошку до грудкування. Також слід відмітити, що при поєднанні діючих речовин значно зростають їх вологосорбційні властивості.

Це є небажаним фактором при виробництві капсул тому, що вологопоглинання негативно впливає на фармако-технологічні властивості капсульної суміші, за рахунок чого зменшує точність дозування, а також може негативно вплинути на стабільність препарату у процесі зберігання.

Тому наступним етапом наших досліджень було обґрунтування вибору допоміжних речовин з метою зменшення вологопоглинання та покращення плинності суміші для капсулювання.

З метою вибору раціонального вологорегулятора використовували наступні допоміжні речовини: магнію оксид, магнію карбонат основний легкий та аеросил (рис. 1).

Рис. 1. Залежність вологопоглинання суміші для капсулювання зі вмістом різних допоміжних речовин від часу

Як видно з рис. 1, магнію карбонат основний легкий та аеросил дають кращий результат по зменшенню вологопоглинання капсульної суміші ніж магнію оксид.

Тому необхідним було більш детально вивчити вплив аеросилу та магнію карбонату основного легкого на вологосорбційні властивості комбінації ФГПП та аргініну, а також експериментально встановити раціональну концентрацію, у якої вони здатні контролювати поглинання вологи вказаної суміші (рис. 2).

Рис. 2. Залежність вологопоглинання суміші для капсулювання від кількості вмісту аеросилу

Як видно з рис. 2, аеросил у кількості 0,5 % значно зменшує вологопоглинання капсульної суміші, тому подальше збільшення його концентрації є недоцільним.

Далі ми визначали раціональний вміст магнію карбонату основного легкого (рис. 3).

Рис. 3. Залежність вологопоглинання суміші для капсулювання від кількості вмісту магнію карбонату основного легкого

Отримані результати досліджень показали, що вказана субстанція значно зменшує поглинання вологи у концентрації 2 % і подальше збільшення концентрації магнію карбонату легкого не дає покращення результату.

Таким чином, шляхом експериментальних досліджень було встановлено, що аеросил та магнію карбонат основний легкий значно зменшують поглинання вологи суміші для капсулювання, при цьому, використання останнього в якості вологорегулятора у складі препарату дає кращій результат. Тому в якості вологорегулятору у склад капсул було обрано магнію карбонат основний легкий у кількості 2 %.

Наступним етапом наших досліджень було визначення вмісту антифрикційних допоміжних речовин з метою покращення плинності капсульної суміші, таких як крохмаль кукурудзяний, кальцій стеариновокислий та аеросил у кількості від 0,5 % до 2 % (рис. 4).

Рис. 4. Залежність плинності суміші аргініну та ФГПП від виду та вмісту допоміжних речовин

Представлені на рис. 4 результати свідчать про те, що з досліджених речовин на плинність впливає аеросил у кількості 0,5 % та кальцій стеариновокислий у кількості 1 %. Подальше збільшення вмісту цих речовин не є доцільним, оскільки показники плинності не покращуються.

Враховуючи отримані результати, доцільним є введення до складу препарату обох допоміжних речовин у визначеній кількості (аеросилу - 0,5 %, кальцію стеариновокислого - 1 %). Крім того, що вказані речовини позитивно впливають на плинність капсульної маси, введення кальцію стеариновокислого також дозволить уникнути прилипання порошкоподібної суміші до капсулонаповнювальної машини в процесі капсулювання, а аеросил додатково позитивно впливає на вологопоглинання капсульної суміші.

Використання даних антифрикційних речовин у складі препарату дозволило покращити плинність капсульної маси до наступних показників (табл. 2).

Таблиця 2

Вплив антифрикційних речовин на плинність суміші для капсулювання

Досліджуваний об'єкт: суміш аргініну, ФГПП та магнію карбонату основного легкого	Плинність, г/с (с/100г)	Кут природного укосу, град.
+ 0,5 % аеросилу + 1 % кальцію стеариновокислого	3,16 ± 0,05 (31,67 ± 0,49)	31,24 ± 0,55

Примітка: n = 5, P = 95 %.

Введені до складу капсульної суміші аеросил та кальцій стеариновокислий дозволили покращити її показник плинності, проте він є недостатнім для виготовлення капсул за методом прямого змішування в умовах промислового виробництва.

Метод прямого змішування у виробництві твердих лікарських форм має безперечні переваги у порівнянні із вологим гранулюванням, такі як економічність та менша тривалість технологічного процесу.

Тому, подальші дослідження з розробки складу та технології капсул андрогенної дії на основі ФГПП та аргініну ми спрямували на пошук нових, перспективних допоміжних речовин, використання яких дозволить досягти покращення фармако-технологічних властивостей капсульної суміші до показників, що дозволять досягти однорідного наповнення капсул та точності дозування при виготовленні препарату за методом прямого змішування та уникнути трудоємності процесу зволоження.

Подальше покращення плинності суміші ФГПП та аргініну було досягнуто шляхом додавання лактози моногідрату модифікованої (FlowLac 100, MEGGLE GMBH, Німеччина), яка використовується у якості антифрикційної речовини при виготовленні твердих лікарських засобів. За рахунок сферичної форми часток лактоза моногідрат модифікована добре розподіляється між частинками речовин в суміші, завдяки чому сприяє покращенню плинності та ущільненню порошкової суміші.

Для дослідження використовували лактози моногідрат модифіковану у кількості від 1 до 10 %. Використання 5 % вказаної субстанції значно збільшує плинність суміші для капсулювання. Подальше збільшення вмісту лактози моногідрату у складі капсульної суміші не тільки не покращує плинність, а, навпаки, погіршує, що видно з отриманих результатів, які представлені на рис. 5. Тому до складу препарату було введено лактози моногідрат модифіковану у кількості 5 %.

Рис. 5. Залежність плинності суміші для капсулювання від вмісту лактози моногідрату модифікованої

В табл. 3 представлені фізичні, фізико-хімічні та фармако-технологічні параметри суміші для капсулювання, отриманої в результаті проведених досліджень.

Таблиця 3

Фізичні, фізико-хімічні та фармако-технологічні властивості суміші для капсулювання при розробці капсул під умовною назвою “Апінін”

№ з / п	Найменування показника	Значення
1.	Плинність, г/с (с/100г)	4,26 ± 0,19 (23,47 ± 1,94)
2.	Кут природного укосу, град.	29,20 ± 0,23
3.	Насипний об'єм, (V0), мл	165,92 ± 1,07
4.	Насипний об'єм після усадки, (V10), мл	157,24 ± 1,69
5.	Насипний об'єм після усадки, (V500), мл	140,42 ± 1,45
6.	Насипний об'єм після усадки, (V1250), мл	138,34 ± 0,97
7.	Здатність до усадки, (V10 - V500), мл	16,82 ± 1,53
8.	Насипна густина, (m/ V0), г/ мл	0,600 ± 0,009
9.	Насипна густина після усадки (m/ V1250), г/ мл	0,720 ± 0,011
10.	Вологопоглинання при 90 % відн. вол., 25о С, %	2,87 ± 0,10

Примітка: n = 5, P = 95 %.

Таким чином була отримана капсульна суміш, що має задовільні фізичні, фізико-хімічні та фармако-технологічні параметри, які дозволять досягти однорідного наповнення капсул та точності дозування при виготовленні препарату в умовах промислового виробництва за методом прямого змішування та уникнути трудоємності процесу зволоження.

Виходячи з вище викладеного, нами розроблено наступний склад капсул «Апінін» андрогенної дії.

Склад на одну капсулу:

Діючі речовини:	г
аргінін	0,316
фенольний гідрофобний препарат прополісу Допоміжні речовини:	0,050
аеросил	0,002
кальцій стеариновокислий	0,004
магнію карбонат основний легкий	0,008
лактоза моногідрат модифікована	0,020

Всього 0,400

Таким чином, отримані результати комплексу проведених фізичних та фармако-технологічних досліджень комбінацій діючих та допоміжних речовин стали підґрунтям для розробки технології виготовлення капсул «Апінін».

Критичні параметри технологічного процесу опрацьовані у дослідно-промислових умовах ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров'я», необхідні контрольні точки внесені до технологічної документації. Блок-схема технологічного процесу виготовлення препарату «Апінін» представлена на рис. 6.

Рис. 6. Блок-схема технологічного процесу виробництва капсул «Апінін» в промислових умовах

У розділі 4 «Фізико-хімічні дослідження та стандартизація капсул «Апінін» наведені результати фізико-хімічних та фармако-технологічних досліджень препарату, які покладено в основу розробленого проекту МКЯ. Вивчено стабільність препарату в процесі зберігання та визначено термін придатності капсул «Апінін».

Одержаний препарат у формі капсул стандартизували згідно вимог ДФУ за наступними показниками: зовнішній вигляд (оцінювали візуально), середня маса вмісту капсули, однорідність маси, час розпадання та розчинення.

Якісний аналіз діючих речовин проводили наступним чином: фенольні сполуки ФГПП визначали за допомогою класичних реакцій ідентифікації (цианідинова проба по Бріанту, реакції: зі спиртовим розчином лугу, з 5 % розчином заліза (ІІІ) хлориду, з розчином свинцю (ІІ) ацетату основного) та методу паперової хроматографії; аргінін - за допомогою групової якісної реакції на б-амінокислоти з розчином нінгідрину.

Кількісне визначення фенольних сполук ФГПП у препараті проводили за допомогою УФ- спектрофотометрії з подальшою комп'ютерною обробкою результатів дослідження за допомогою програмного забезпечення “Спектр” для “Windows” . Вимірювали оптичну густину розчину досліджуваного зразку препарату на спектрофотометрі СФ-46 при довжині хвилі (290±2 нм) у кюветі з товщиною шару 10 мм, використовуючи як розчин порівняння спирт етиловий 96 %. Паралельно вимірювали оптичну густину розчину робочого стандартного зразку калію біхромату, використовуючи, як розчин порівняння, воду очищену.

Результати кількісного визначення суми фенольних сполук ФГПП у препараті наведені в табл. 4.

Таблиця 4

Результати визначення кількісного вмісту суми фенольних сполук ФГПП у капсулах «Апінін»

№ з/п	Хі, г	Метрологічні характеристики
1	0,028	0,028 S = 0,0000071 S=0,0003742 ?0,001 е=3,69 % ?0,028 ± 0,001
2	0,028
3	0,029
4	0,029
5	0,028

Примітка: n = 5, P = 95 %.

За отриманими результатами кількісний вміст фенольних сполук у препараті “Апінін” складає 0,028 ± 0,001 г/капсулу. Згідно проекту методів контролю якості (МКЯ), кількісний вміст суми фенольних сполук ФГПП у препараті повинен бути не менше 0,025 г/капсулу.

Кількісне визначення аргініну в препараті проводили за методом кислотно-основного титрування згідно ДФУ (1-вид, С. 319 - 320) та високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) на рідинному хроматографі фірми «GILSTON» (Франція) з подальшою комп'ютерною обробкою результатів дослідження за допомогою програми «МультіХром» для «Windows». Результати кількісного визначення аргініну у препараті наведені в табл. 5.

Вміст аргініну в одній капсулі повинен бути в межах від 0,3002 до 0,3318 г, враховуючи норми допустимих відхилень за ДФУ (± 5 %).

Таблиця 5

Результати визначення кількісного вмісту аргініну в капсулах «Апінін»

№ з/п	метод потенціометричного титрування	метод ВЕРХ
	Хі, г	Метрологічні характеристики	Хі, г	Метрологічні характеристики
1	0,303	0,302 S = 0,000000305 S=0,000246982 ?0,001 е=0,23 % ?0,302 ± 0,001	0,3073	0,3104 S = 0,001266728 S= 0,000008023 ?0,0040 е=1,13 % ?0,3104 ± 0,0040
2	0,302		0,3129
3	0,302		0,3138
4	0,303		0,3086
5	0,302		0,3092

Примітка: n = 5, P = 95 %.

Таким чином, кількісний вміст аргініну у препараті знаходиться в допустимих межах.

Для вивчення стабільності отриманий препарат було закладено на зберігання при кімнатній температурі (15 - 25 є С) у двох видах упаковки: контурно-чарункова упаковка на основі плівки ПВХ (ГОСТ 25250-88) та фольги алюмінієвої друкарської лакованої (ТУ 48-21-27088 або ГОСТ 745-79) і пластмасовий контейнер.

З метою встановлення терміну придатності капсул «Апінін» визначали: зовнішній вигляд, середню масу вмісту капсули, однорідність маси, час розпадання, мікробіологічну чистоту. Одержані дані вкладаються в допустимі норми згідно МКЯ, кількісний вміст аргініну та суми фенольних сполук ФГПП - коливається в межах похибки досліду (табл. 6).

Результати досліджень свідчать про те, що капсули, які зберігалися протягом 27 місяців при температурі 15-25 єС як у контурно-чарунковій упаковці, так і в пластмасовому контейнері не змінили своїх фізико-хімічних та фармако-технологічних показників, що дозволяє встановити термін придатності - 2 роки.

У розділі 5 «Фармакологічні та мікробіологічні дослідження капсул «Апінін» представлені результати вивчення гострої токсичності, специфічної активності, та дослідження мікробіологічної чистоти розробленого препарату.

Фармакологічні дослідження лікарського засобу проводили під керівництвом д. фарм. н., проф. Яковлевої Л.В. на базі ЦНДЛ НФаУ.

За результатами проведених досліджень встановлено, що капсули «Апінін» відносяться до V класу токсичності - практично нетоксичних речовин (ЛД50 > 5000 мг/кг).

Вивчення специфічної активності препарату проводили на моделі серотонінового пошкодження яєчок щурів.

Таблиця 6

Дослідження стабільності капсул «Апінін»

Найменування показників (норми за проектом МКЯ)

Первинний аналіз

Зберігання при температурі 15-25С, міс.

Контурно-чарункова упаковка

Пластикові контейнери

6

12

18

24

27

6

12

18

24

27

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Опис

Тверді желатинові капсули № 0.

Ідентифікація: фенольні сполуки ФГПП аргінін

УФ спектр поглинання випробуваного розчину препарату у діапазоні від 220 до 320 нм має максимум при довжині хвилі (290±2) нм Зі спиртовим 5 % розчином заліза (ІІІ) хлориду утворюється буро-зелене забарвлення З розчином свинцю (ІІ) ацетату основного утворюється осад світло-жовтого кольору З кислотою хлористоводневою концентрованою та магнієвою стружкою (ціанідинова реакція за Бріантом) з'являється помаранчево-червоне забарвлення

З розчином нінгідрину при нагріванні на водяної бані з'являється синьо-фіолетове забарвлення

Середня маса (від 0, 370 до 0,430 г)

0,403 ± 0,002

0,400 ± 0,004

0,401 ± 0,008

0,402 ± 0,004

0,403 ± 0,002

0,402 ± 0,004

0,403 ± 0,002

0,404 ± 0,002

0,401 ± 0,004

0,403 ± 0,002

0,401 ± 0,002

Аеросил (не більше 0,5 %)

Відповідає

Кальцій стеари-новокислий (не більше 1 %)

Відповідає

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Однорідність маси (Із 20-ти капсул не більше 2-х відхиляються понад ± 7,5 % маси та жодної - понад ± 15 %)

Відповідає

Розпадання (не більше 30 хв)

6,1±0,3

5,9±0,3

5,7±0,3

6,0±0,2

5,9±0,3

6,0±0,2

6,1±0,3

6,4±0,3

5,9±0,2

6,2±0,3

6,3±0,2

Мікробіологічна чистота (Категорія 3 В (5.1.4, N)

Відповідає

Кількісний вміст: суми фенольних сполук ФГПП (не менше 0,025 г/капсулу) аргініну (від 0,3002 до 0,3318 г/капсулу)

0,028 ± 0,001

0,029 ± 0,001

0,030 ± 0,002

0,028 ± 0,001

0,029 ± 0,002

0,029 ± 0,002

0,030 ± 0,002

0,028 ± 0,001

0,028 ± 0,001

0,029 ± 0,002

0,028 ± 0,001

0,3020± 0,0010

0,3030 ± 0,0020

0,3050 ± 0,0010

0,3030 ± 0,0020

0,3060 ± 0,0030

0,3020 ± 0,0010

0,3040 ± 0,0020

0,3050 ± 0,0020

0,3060 ± 0,0020

0,3040 ± 0,0020

0,3030 ± 0,0020

При проведенні досліджень використовували препарат порівняння, аналог за фармацевтичною дією - таблетки «Спеман» (Хімалая Драг Компані, Індія).

Встановлено, що капсули «Апінін» позитивно впливали на показники функціонального стану сперматозоїдів: концентрація сперматозоїдів, тривалість їх рухливості, кислотну та осмотичну резистентність, знижували відносну кількість патологічних форм та нерухомих сперматозоїдів, а також посилювали кровонаповнення статевих органів.

Тому, досліджуваний препарат є ефективним для інтенсифікацій сперматогенезу та підвищення еректильної функції на рівні препарату порівняння.

Таким чином, результати досліджень свідчать, що капсули «Апінін» у дозі 630 мг/кг (за аргініном 500 мг/кг) проявляють виражену андрогенну активність.

Мікробіологічні дослідження розробленого препарату проводили на базі Державної установи «Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова» за методикою ДФУ (1-е вид., п. 2.6.12., п. 2.6.13).

Відповідно до національної частини ДФУ (І вид., п. 5.1.4 N), капсули «Апінін» нормують як готові лікарські засоби категорії 3В тому, що до складу препарату входить сировина тваринного походження, для якої попередня антимікробна обробка неможлива. Згідно зазначеного розділу ДФУ, в препараті допускається загальне число життєздатних аеробних мікроорганізмів: не більше 104 бактерій і не більше 102 грибів, при відсутності бактерій Salmonella, Escherichia coli, Staphylococcus aureus і Pseudomonas aeruginosa.

Встановлено, що за рівнем мікробної контамінації досліджуваний препарат відповідає вимогам ДФУ.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Вперше, на підставі проведених фізичних, фізико-хімічних, фармако-технологічних, фармакологічних та мікробіологічних досліджень науково обґрунтовано та експериментально підтверджено склад і технологію виробництва андрогенного лікарського препарату у формі капсул на основі аргініну та фенольного гідрофобного препарату прополісу для профілактики і лікування еректильної дисфункції та безпліддя у чоловіків.

2. Проаналізовано та узагальнено сучасні дані літератури щодо етіології, патогенезу та фармакотерапії еректильної дисфункції і чоловічого безпліддя. Встановлено, що вказані захворювання є дуже поширеними та потребують вчасної профілактики та лікування. Проведений аналіз фармацевтичного ринку вказує на обмеженість номенклатури препаратів андрогенної дії.

3. Вивчено фізичні, фізико-хімічні властивості та фармако-технологічні характеристики діючих субстанцій та їх комбінацій з допоміжними речовинами, що стало підґрунтям для розробки нового андрогенного препарату.

4. Теоретично та експериментально обґрунтувано склад андрогенного препарату під умовною назвою «Апінін», який включає: діючи субстанції - аргінін (0,316 г) та ФГПП (0,050 г), а в якості допоміжних речовин - аеросил (0,002 г), кальцій стеариновокислий (0,004 г), магнію карбонат основний легкий (0,008 г), лактози моногідрат модифікований (0,020 г).

5. Експериментально розроблено та обґрунтувано раціональну технологію виготовлення капсульованої лікарської форми з ФГПП та аргініном методом прямого змішування.

6. Вивчено фізико-хімічні властивості та встановлено показники якості капсул «Апінін». Розроблено методики кількісного та якісного визначення діючих речовин у складі препарату.

7. За результатами проведених досліджень розроблено проекти ТПР на виробництво капсул та МКЯ на препарат «Апінін», які апробовано в промислових умовах ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров'я».

8. Проведено фармакологічні та мікробіологічні дослідження препарату. Встановлено, що капсули «Апінін» чинять виражену андрогенну дію, є практично нетоксичними та за рівнем мікробної контамінації відповідають вимогам ДФУ на препарати для внутрішнього застосування.

9. Визначено термін придатності та стабільність препарату в процесі зберігання. Капсули «Апінін» стабільні протягом 27 місяців при зберіганні у контурно-чарунковій упаковці та пластиковому контейнері при температурі 15-25 єС.

10. Новизна досліджень захищена патентами України на винахід (№ 96068 від 26.09.2011 р.) та корисну модель (№ 54662 від 25.11.2010 р.) «Лікувально-профілактичний засіб у формі капсул андрогенної дії».

11. Результати досліджень впроваджені в навчальний процес ряду вищих медичних навчальних закладів III - IV рівнів акредитації на кафедрах фармацевтичного профілю.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Фахові публікації

1. Ромась К. П. Обґрунтування вибору допоміжних речовин при розробці складу капсул андрогенної дії / К. П. Ромась, О. І. Тихонов, О. В. Бондаренко // Вісник фармації. - № 4(60). - 2009. - С. 28-32. (Особистий внесок - участь у проведенні експериментальної частини, статистична обробка результатів, оформлення статті).

2. Ромась К. П. Розробка технології капсул «Апінін» / К. П. Ромась, О. І. Тихонов // Фарм. журн. - № 5. - 2009. - С. 87-93. (Особистий внесок - планування, проведення експериментальної частини, статистична обробка результатів, оформлення статті).

3. Ромась К. П. Розробка методик якісного та кількісного визначення діючих речовин у капсулах «Апінін» / К. П. Ромась, О. І. Тихонов // Вісник фармації. - № 3(63). - 2010. - С. 28-32. (Особистий внесок - підготовка зразків, участь у проведенні експериментальної частини, статистична обробка результатів, оформлення статті).

4. Ромась К. П. Кількісне визначення аргініну у капсулах «Апінін» методом високоефективної рідинної хроматографії / К. П. Ромась, О. І. Тихонов // Вісник фармації. - № 2. - 2011. - С. 37-40. (Особистий внесок - участь у проведенні експериментальної частини, статистична обробка результатів, оформлення статті).

5. Ромась К. П. Дослідження розпадання капсул «Апінін» на основі аргініну та фенольного гідрофобного препарату прополісу / К. П. Ромась, О. І. Тихонов // Український вісник психоневрології. - 2010. - Т. 18, № 2 (63). - С. 84. (Особистий внесок - підготовка зразків, участь у проведенні експериментальної частини, статистична обробка результатів, оформлення статті).

 Патенти

6. Патент 54662 України на корисну модель МПК(2009) А61К 9/48, А61К 31/198, А61К 35/64, А61К 5/26. Лікувально-профілактичний засіб у формі капсул андрогенної дії / О.І. Тихонов, К.П. Ромась. - № u 201003374; заявл. 23.03.10; опубл. 25.10.10, Бюл. 19 (Особистий внесок - виконання експерименту, участь у проведенні патентного пошуку, оформлення заявки).

7. Патент 96068 України на винахід МПК А61К 9/48 (2006.01), А61К 31/198 (2006.01), А61К 35/64 (2006.01), А61К 5/26 (2006.01). Лікувально-профілактичний засіб у формі капсул андрогенної дії / О.І. Тихонов, К.П. Ромась. - № u 201003375; заявл. 23.03.10; опубл. 26.09.11, Бюл. 18 (Особистий внесок - виконання експерименту, участь у проведенні патентного пошуку, оформлення заявки).

Інформаційні листи, статті в науково-практичних виданнях

8. Ромась К. П. Технологія виготовлення в умовах аптек капсул «Апінін» андрогенної дії: інформ. лист / К. П. Ромась, О. І. Тихонов. // К.: Укрмедпатентінформ, 2010. - № 148. - 4 с.

9. Ромась К. П. Визначення фармакотехнологічних та фізико-хімічних властивостей капсул «Апінін» / К. П. Ромась, О. І. Тихонов // Апітерапія: сьогодення та майбутнє фармації : матеріали IV з'їзду апітерапевтів України м. Київ, 12-13 трав. 2011 р. - Х.: Вид-во «Оригінал», 2011. - С. 181-186.

Тези доповідей, матеріали конференцій

10. Ромась Е. П. Актуальность создания нового лекарственного препарата для лечения нарушений репродуктивной системы у мужчин / Е. П. Ромась, А. И. Тихонов // Фармакогнозія XXI століття. Досягнення та перспективи : матеріали ювілейної наук.-практ. конф., м. Харків, 26 берез. 2009 р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2009. - С. 215.

11. Ромась К. П. Природна лікарська сировина - джерело нетоксичних препаратів / К. П. Ромась О. І. Тихонов // Сучасні проблеми судово-токсикологичної науки і практики : матеріали наук.-практ. конф., м. Харків, НФаУ , 9-10 квіт. 2009 р. - Х. : Вид-во НФаУ, 2009. - С. 46.

12. Ромась К. П. Вплив допоміжних речовин на технологічні характеристики капсул на основі аргініну та продуктів бджільництва / К. П. Ромась, О. І. Тихонов // Фармація України. Погляд у майбутнє : матеріали VII Національного з'їзду фармацевтів України, м. Харків, НФаУ, 15-17 верес. 2010 р. - Х. : Вид-во НФаУ, 2010. - Т. 1. - С. 433.

13. Ромась К. П. Кількісне визначення аргініну у капсулах «Апінін» андрогенної дії / К. П. Ромась, О. І. Тихонов // Здобутки клінічної та експериментальної медицини : матеріали XV Міжнародного медичного конгресу студентів та молодих вчених, м. Тернопіль, ТДМУ, 27-29 квіт. 2011 р. - Т. : Вид-во «Укрмедкнига», 2011. - С. 148.

14. Ромась К. П. Фармакологічні дослідження капсул «Апінін» / К. П. Ромась, О. І. Тихонов // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів : матеріали IV науково-практичної конференції з міжнародною участю, м. Тернопіль, ТДМУ, 29-30 верес. 2011 р. - Т.: Вид-во «Укрмедкнига», 2011. - С. 229.

АНОТАЦІЯ

Ромась К.П. Розробка складу та технології капсул андрогенної дії на основі аргініну та фенольного гідрофобного препарату прополісу - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків, організація фармацевтичної справи та судова фармація - Національний фармацевтичний університет, м. Харків, 2011.

Вперше теоретично і експериментально обґрунтовано склад та технологію препарату «Апінін» для лікування та профілактики еректильної дисфункції та чоловічого безпліддя.

На підставі результатів фізичних, фізико-хімічних, фармако-технологічних, біофармацевтичних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень обґрунтовано склад і раціональну технологію капсул «Апінін» андрогенної дії.

Розроблено методики стандартизації андрогенного препарату «Апінін», вивчено його стабільність та встановлено термін придатності.

Фармакологічними дослідженнями на моделі серотонінового ушкодження яєчок щурів доведено нешкідливість препарату та володіння вираженою андрогенною дією.

Розроблено проекти технологічного промислового регламенту та методів контролю якості на препарат «Апінін».

За одержаними результатами експериментальних досліджень отримано патенти України на винахід (№ 96068 від 26.09.2011 р.) та корисну модель (№ 54662 від 25.10.2010 р.) «Лікувально-профілактичний засіб у формі капсул андрогенної дії».

Ключові слова: капсули «Апінін», андрологія, фенольний гідрофобний препарат прополісу, аргінін.

АННОТАЦИЯ

Ромась Е.П. Разработка состава и технологи капсул андрогенного действия на основе аргинина и фенольного гидрофобного препарата прополиса - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств, организация фармацевтического дела и судебная фармация. - Национальный фармацевтический университет, г. Харьков, 2011.

Впервые проведены комплексные исследования по теоретическому и экспериментальному обоснованию состава и технологии нового лекарственного препарата андрогенного действия - капсул «Апинин» для профлактики и лечения сексуальных расстройств и нарушений репродуктивной функции у мужчин, а именно эректильной дисфункции и бесплодия.

При проведении экспериментальных исследований с помощью физических, физико-химических, фармако-технологических методов изучены сыпучесть, угол естественного откоса, насыпной объем, способность к усадке, насыпная плотность, влагопоглощение и влагосодержание действующих субстанций - фенольного гидрофобного препарата прополиса, аргинина, а также их комбинации со вспомогательными веществами. На основании полученных результатов, обоснована рациональная технология получения капсул андрогенного действия с использованием метода прямого смешивания.

Фармакологическими исследованиями выбрана оптимальная дозировка действующих веществ в капсуле - аргинина (0,316 г) и фенольного гидрофобного препарата прополиса (0,05 г).

В результате проведенных экспериментальных исследований обоснован выбор и количественное содержание вспомогательных веществ в составе препарата: магния карбоната основного легкого - 2 %, аэросила - 0,5 %, кальция стеариновокислого - 1 %, лактозы моногидрата модифицированного - 5 %. Изучено их влияние на технологические свойства смесей для капсулирования.

На основании полученных экспериментальных данных разработана технология получения андрогенного препарата для лечения эректильной дисфункции и бесплодия у мужчин в аптечных и промышленных условиях. Установлены критические точки производства капсул «Апинин» в условиях промышленного изготовления на базе ООО «Фармацевтическая компания «Здоровье». Составлен проект технологического промышленного регламента на препарат «Апинин».

Для оценки качества капсул «Апинин» были изучены их физические, физико-химические, фармако-технологические, биофармацевтические и микробиологические показатели. С целью идентификации действующих веществ (аргинина и фенольных соединений фенольного гидрофобного препарата прополиса) были проведены характерные химические реакции и одномерная бумажная хроматография. Количественное содержание действующих веществ в препарате «Апинин» определяли методом УФ-спектрофотометрии для фенольных соединений фенольного гидрофобного препарата прополиса, а аргинин определяли с помощью кислотно-основного титрования и высокоэффективной жидкостной хроматографии. Установлено, что количественное содержание фенольных соединений в препарате составляет 0,028 ± 0,001 г/капсулу, а количество аргинина колеблется в допустимых пределах 0,3002 - 0,3318 г/капсулу.

Разработанные методики стандартизации препарата «Апинин» были положены в основу проекта методов контроля качества.

Микробиологическими исследованиями установлено, что капсулы «Апинин» андрогенного действия по уровню микробной контаминации соответствуют требованиям ГФУ.

Экспериментальными исследованиями изучена стабильность андрогенного препарата «Апинин» при хранении в течение 27 месяцев в двух видах упаковки (пластмассовые контейнеры и контурно-ячейковая упаковка) при температурном режиме 15-25 0С. Установлен срок и условия хранения разработаных капсул - 2 года в обоих видах упаковки при температуре 15-25 0С.

С помощью проведенных фармакологических исследований установлено, что капсулы «Апинин» проявляют выраженное андрогенное действие и относятся к V классу токсичности - практически не токсичным веществам (ЛД50 > 5000 мг/кг).

Разработано и издано информационное письмо «Технология изготовления в условиях аптек капсул «Апинин» андрогенного действия» (Киев: Укрмедпатентинформ МОЗ Украины № 148 - 2010. - 4 с.), которое внедрено в работу арендного предприятия аптека № 308 (г. Харьков).

По результатам исследований получены патенты Украины на изобретение (№ 96068 від 26.09.2011 р.) и полезную модель (№ 54662 від 25.10.2010 р.) «Лечебно-профилактическое средство в форме капсул андрогенного действия».

Ключевые слова: капсулы «Апинин», андрология, фенольный гидрофобный препарат прополиса, аргинин.

ANNOTATION

Romas K.P. Development of composition and technology of capsules with androgenic action on the basis of arginine and phenolic hydrophobic preparation of propolis - Manuscript.

Dissertation on the receipt of scientific degree of candidate of pharmaceutical sciences after specialty 15.00.01 - technology of drugs, organization of pharmaceutical business and judicial pharmacy. - National pharmaceutical university, Kharkov, 2011.

Firstly theoretically and experimentally composition and technology of capsules “Apinin” for treatment and prophylaxis of erectile dysfunction and masculine fruitlessness have been grounded. On the basis of the results of physical, chemical, technological, biopharmaceutical, microbiological and pharmacological researches composition and rational technology of capsules “Apinin” with androgenic action have been grounded.

The methods of standardization of androgenic medicine “Apinin” have been developed, its stability has been studied and the term of fitness has been set. By the pharmacological researches on the model of serotonin damage of testicles of rats harmlessness of preparation and expressed androgenic action have been well-proven.

The projects of technological industrial regulation and methods of quality control of medicine “Apinin” have been developed.

After the got results of experimental researches the patent of Ukraine on an invention (№ 96068 from 26.09.2011) the useful model (№ 54662 from 25.10.10) “Medicine for treatment and prophylaxis in the form of capsules with androgenic action” have been got.

Keywords: capsules “Apinin”, andrology, phenolic hydrophobic preparation of propolis, arginine.

Размещено на Allbest.ru

...