Розробка складу та технології стоматологічного гелю комплексної дії

2

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

розробка складу та технології стоматологічного гелю комплексної дії

15.00.01 - технологія ліків, організація фармацевтичної справи та судова фармація

Лебединець Ольга Володимирівна

Харків - 2012

Анотація

В дисертаційній роботі приведено теоретичне та експериментальне обґрунтування складу та технології нового лікарського препарату «Аромадент плюс» у вигляді гелю для лікування та профілактики запальних захворювань пародонту.

Уперше комплексно вивчено гелеутворювач (гідроксіетилцелюлоза) та його гелеві основи. На підставі мікробіологічних та фармакологічних досліджень обрано діючі речовини та їх концентрації - ефірні олії чайного дерева й евкаліпту та натрію хондроітину сульфат. Досліджено осмотична активність розробленого препарату в порівнянні з гелем для ясен «Ментрогіл Дента».

За результатами фармакологічних досліджень підтверджено специфічну біологічну активність і нешкідливість запропонованого препарату «Аромадент плюс».

Досліджено фізико-хімічні, реологічні та технологічні характеристики розробленого гелю, доведено його стабільність у процесі зберігання протягом двох років при кімнатній температурі у тубах алюмінієвих.

Запропоновано проект методів контролю якості. Технологію гелю «Аромадент плюс» апробовано в промислових умовах.

Ключові слова: стоматологія, запальні захворювання парадонту, гель, гідроксиетилцелюлоза, натрію хондроітину сульфат, ефірна олія чайного дерева, ефірна олія евкаліпту, склад, технологія.

Аннотация

Диссертационная работа посвящена разработке состава, технологии и методов контроля качества стоматологического геля комплексного действия для лечения воспалительных заболеваний пародонта. Впервые проведен комплекс исследований по созданию стоматологического геля, в составе которого объединены биологически активные вещества природного происхождения - эфирные масла чайного дерева, эвкалипта и натрия хондроитина сульфата. Эфирные масла чайного дерева и эвкалипта обладают выраженной антибактериальной, противовоспалительной и регенерирующей активностью. Сульфатированный гликозаминогликан (натрия хондроитина сульфат) оказывает противовоспалительное, ранозаживляющее, регенерирующее, противоотечное действия.

Выбор оптимальной основы был произведен с помощью комплекса исследований, учитывая область применения предложенной лекарственной формы - гель. Из трех исследуемых гелеобразователей (карбомер марки 934 Р, гидроксиэтилцеллюлоза, натрия альгинат) оптимальными характеристиками обладали гели на основе гидроксиэтилцеллюлозы.

Впервые было комплексно изучено гелевые основы с гидроксиэтилцеллюлозой (структурная вязкость, степень тиксотропности, механическая стабильность, значение показателя рН, влияние температуры на структурную вязкость). Доказано, что использование данного гелеобразователя при разработке стоматологического препарата обеспечивало удовлетворительные технологические и потребительские характеристики (стабильность гелей в технологическом процессе, наличие экструзийных свойств, удобство в применении и др.).

Для обеспечения влагоудерживающей способности в состав геля введен сорбитол (10,0 %), который придает приятный сладковатый вкус препарату, обладает большим сродством к слизистой оболочке полости рта, не вызывает ее обезвоживания.

Проведение физико-химических, фармако-технологических, структурно-механических исследований позволило обосновать состав гелевой основы, который включает: 2,0 % гидроксиэтилцеллюлозы, 10,0 % сорбитола (70 % раствор) и воду очищенную.

Экспериментально на основе биологических исследований установлены оптимальные терапевтические концентрации эфирных масел чайного дерева и эвкалипта (по 2,0 %) и натрия хондроитина сульфата (1,0 %) в составе геля. В результате технологических исследований обосновано введение эфирных масел в состав гидрогеля в виде раствора в этаноле. С помощью микробиологических исследований обоснован выбор комплекса консервантов: натрия бензоата (0,1 %) и нипагина (0,1 %).

Приведено обоснование технологических параметров изготовления стоматологического геля. Структурно-механическими исследованиями установлено, что гель имеет удовлетворительные потребительские свойства (способность к намазыванию, экструзию из туб и др.). Изучены осмотические свойства данного средства и препарата сравнения - геля для десен «Метрогил Дента». Доказано, что разработанный гель имеет умеренные осмотические свойства.

Предложено методики идентификации и количественного определения действующих и вспомогательных веществ: натрия хондроитина сульфата, натрия бензоата и нипагина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, эфирных масел чайного дерева и эвкалипта и этанола методом газовой хроматографии. Данные методики отличаются высокой чувствительностью и воспроизводимостью результатов.

Установлено, что по органолептическим, физико-химическим (коллоидная стабильность, термостабильность, значение рН, идентификация и количественное определение активных и вспомогательных веществ) и микробиологическим показателям предложенный стоматологический гель соответствуют требованиям разработанной нормативной документации на препарат. Разработан проект методов контроля качества для стоматологического геля «Аромадент плюс».

Проведено исследования стабильности стоматологического геля при хранении. В результате исследований установлен срок годности и условия хранения препарата - 2 года в алюминиевых тубах с лаковым покрытием при комнатной температуре. Технология разработанного препарата «Аромадент плюс» апробирована в промышленных условиях ПАО «ХФЗ «Червона зірка».

Фармакологическими исследованиями отмечено выраженное противовоспалительное действие разработанного препарата на модели каррагенинового отека у мышей. На модели зимозанового отека у крыс доказано, что активные вещества геля выступают ингибиторами циклооксигенназы и существенно не влияют на лейкотриензависимую фазу воспаления. Наличие высокой репаративной активности подтверждено на модели линейных резаных ран у крыс.

Установлено, что LD₅₀ для стоматологического геля «Аромадент плюс» превышает 15000 мг/кг при внутрижелудочном введении крысам, что позволяет отнести его к VI классу токсичности - относительно безопасные вещества.

Ключевые слова: стоматология, воспалительные заболевания пародонта, гель, гидроксиэтилцеллюлоза, натрия хондроитина сульфат, эфирное масло чайного дерева, эфирное масло эвкалипта, состав, технология.

Abstract

This thesis shows the theoretical and experimental study of technology and new drug «Aromadent plus» in the form of a gel for the treatment and prevention of inflammatory periodontal diseases.

For the first time comprehensively studied gelling agent (hydroxyethyl cellulose) and gel base. On the basis of microbiological and pharmacological studies selected active ingredients and their concentrations - essential oils of tea tree and eucalyptus and sodium chondroitin sulfate. Investigated the osmotic activity of the drug developed in comparison with the gel for gums «Mentrogіl Dent».

Pharmacological studies confirmed the specific activity and safety of the proposed drug «Aromadent plus».

Physicochemical, rheological and processing characteristics of the developed gel proved its stability during storage for two years at room temperature in tubes of aluminum.

Proposed project quality control methods. Gel technology «Aromadent plus» has been tested under industrial conditions.

Keywords: dentistry, inflammatory periodontal disease, a gel, hydroxyethyl cellulose, sodium chondroitin sulfate, essential oil of tea tree, essential oil of eucalyptus, composition, technology.

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Захворювання пародонту на сьогодні залишаються найбільш розповсюдженими формами патології ротової порожнини. За статистичними даними в осіб віком від 15 до 19 років частота захворювань становить 30,5 %, в 25-29 років - 88,4 %, а в 45-49 років - 98,7 %. Серед них 92-95 % складають запальні ураження пародонту: гінгівіт, пародонтит, пародонтоз, де основним етіологічним фактором є мікробний.

Сьогодні запропоновано багато нових схем і засобів для лікування захворювань тканин пародонту, але, на жаль, не має оптимального механізму впливу на всі ланки патогенезу цієї патології. Комплексна місцева терапія при патології пародонту повинна бути спрямована на усунення мікроциркуляторних порушень, набряку, зменшення негативного впливу мікрофлори, нормалізацію тканинного обміну та здатності до регенерації пародонтальних тканин. Тому для ефективної фармакотерапії захворювань пародонту та слизової оболонки ротової порожнини потрібно створення нових лікарських препаратів для місцевого застосування.

Класичні лікарські препарати для лікування захворювань пародонту не забезпечують тривалого терапевтичного впливу на тканини - ротова порожнина постійно зволожується слиною. Тому перспективним та принципово новим методом є застосування лікарських препаратів пролонгованої дії, які забезпечать локальне та рівномірне вивільнення діючої речовини з лікарської форми, створюючи їх високу терапевтичну концентрацію в місцях використання без значного підвищення рівня лікарської речовини в системній циркуляції. Цим характеристикам відповідають гелі, які добре розподіляються та всмоктуються на слизовій, що обумовлює високу біодоступність активних речовин та пролонгацію їх дії в залежності від типу та природи основи-носія.

Виходячи з вищевикладеного, розробка складу та технології нового вітчизняного лікарського препарату у вигляді гелю для місцевої терапії запальних захворювань пародонту з антимікробною, протизапальною, ранозагоюючою, регенеративною діями є своєчасною та актуальною задачею.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності із планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету («Технологія одержання оригінальних та комбінованих фармацевтичних засобів у різних лікарських формах», номер державної реєстрації 0108U009174) та проблемної комісії «Фармація» МОЗ і АМН України.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є розробка складу, технології та методів контролю якості стоматологічного гелю «Аромадент плюс» для лікування та профілактики запальних захворювань пародонту.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

- проаналізувати та узагальнити дані літератури з питань етіопатогенезу, сучасних методів профілактики та фармакотерапії запальних захворювань пародонту та слизової оболонки порожнини рота;

- визначити асортимент лікарських препаратів у вигляді гелів для терапії запальних захворювань пародонту на фармацевтичному ринку України;

- провести комплекс технологічних, фізико-хімічних, структуро-механічних, мікробіологічних та біологічних досліджень експериментальних зразків із метою створення оптимального складу стоматологічного гелю комплексної дії;

- обґрунтувати та розробити раціональну технологію запропонованого препарату;

- провести дослідження по встановленню основних показників якості, обґрунтувати умови зберігання та термін придатності розробленого стоматологічного гелю «Аромадент плюс»;

- встановити специфічну фармакологічну активність та біологічну нешкідливість розробленого препарату;

- розробити та опрацювати у промислових умовах нормативно-технічну документацію на запропонований стоматологічний гель (проекти методик контролю якості та технологічного промислового регламенту).

Об'єкти дослідження. Натрію хондроітину сульфат, ефірні олії чайного дерева та евкаліпту, допоміжні речовини (гелеутворювачі, консерванти тощо), гелеві основи та дослідні зразки розробленого стоматологічного гелю.

Предмет дослідження. Розробка науково обґрунтованого складу та раціональної технології стоматологічного гелю комплексної дії для лікування запальних захворювань пародонту та слизової оболонки порожнини рота на основі біологічно активних субстанцій природного походження - ефірних олій чайного дерева, евкаліпту та натрію хондроітину сульфату.

Методи дослідження:

- системний аналіз - вивчення літературних даних та встановлення загальних підходів у технології м'яких лікарських засобів для застосування в стоматології;

- органолептичні - колір, запах, смак;

- фізико-хімічні - встановлення реакції середовища, визначення осмотичної активності, структурно-механічних характеристик (структурна в'язкість, напруга зсуву, наявність тиксотропії, механічна стабільність, визначення коефіцієнту динамічного розрідження), ідентифікація та кількісний вміст активних та допоміжних речовин сучасними методами хроматографії (ГХ та ВЕРХ);

- мікробіологічні - метод дифузії в агар, мікробіологічна чистота;

- біологічні - визначення оптимальних концентрацій діючих речовин, вивчення специфічної активності та безпечності розроблених експериментальних зразків;

- статистичні - обробка отриманих експериментальних даних за допомогою прикладних комп'ютерних програм STATISTIKA 6.0 та MS EXEL 7.0.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше запропоновано склад та технологію стоматологічного гелю на основі природних активних речовин для лікування та профілактики запальних захворювань пародонту. На підставі органолептичних, технологічних, фізико-хімічних, структурно-механічних, мікробіологічних та біологічних досліджень обґрунтовано оптимальний склад та технологію лікарського препарату у формі гелю «Аромадент плюс» на основі ефірних олій чайного дерева, евкаліпту та натрію хондроітину сульфату.

Запропоновані та опрацьовані методики ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин.

Вивчено термін та умови зберігання препарату та доведено, що гель «Аромадент плюс» стабільний протягом двох років у тубах алюмінієвих при кімнатній температурі.

Біологічними дослідженнями доведено специфічну активність розробленого препарату (високу протизапальну, антимікробну, репаративну дії) та його біологічну нешкідливість.

Наукова новизна проведених досліджень підтверджена патентом України на корисну модель «Препарат «Аромадент плюс» у вигляді гелю для лікування та профілактики запальних захворювань пародонту» № 62758 від 12.09.2011 р., бюл. № 17.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано склад та технологія промислового виробництва нового лікарського препарату - гелю «Аромадент плюс» комплексної дії для використання у стоматологічній практиці.

Розроблено проекти методів контролю якості та технологічного промислового регламенту на виробництво стоматологічного гелю «Аромадент плюс», які апробовано в умовах виробництва ПАТ «ХФЗ «Червона зірка» (акт апробаціі від 03.10.2011 р.).

Окремі фрагменти наукових досліджень впроваджено у навчальний процес кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету «Львівська політехніка», кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету, кафедри технології ліків, організації та економіки фармації Луганського державного медичного університету, курсу технології ліків Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, кафедри промислової фармації Національного фармацевтичного університету (акти впровадження від 01.10.2010 р., 14.04.2011 р., 17.05.2011 р., 08.09.2011 р., 09.02.2011 р. відповідно).

Особистий внесок здобувача. У комплексі досліджень особисто здобувачем:

- проведено інформаційний пошук і аналіз даних літератури про сучасний стан фармакотерапії запальних захворювань пародонту і слизової оболонки порожнини рота, узагальнено дані стосовно етіології, патогенезу та сучасних методик профілактики та лікування;

- проаналізовано стан ринку лікарських препаратів, які застосовуються для терапії запальних захворювань пародонту;

- оцінені перспективи застосування в якості активних речовин ефірних олій чайного дерева та евкаліпту, натрію хондроітину сульфату для створення стоматологічного лікарського препарату;

- проведено технологічні, фізико-хімічні, структуро-механічні, мікробіологічні дослідження експериментальних зразків гелів;

- встановлено термін і умови придатності стоматологічного гелю;

- за участю здобувача проведено біологічні дослідження з вивчення специфічної активності та безпечності розробленого препарату;

- розроблено проекти методів контролю якості та технологічного регламенту на опрацьований склад гелю «Аромадент плюс»;

- результати проведених досліджень статистично оброблені, систематизовані та проаналізовані.

Особиста участь в усіх опублікованих наукових працях зі співавторами (Барановою І.І., Петровською Л.С., Зупанцем І.А., Стрілець О.П., Зінченко О.А., Грубником І.М.) вказується за текстом дисертації, а також у авторефераті у списку фахових публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні теоретичні положення, практичні результати з теми дисертаційної роботи викладені та обговорені на: Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (Харків, 2010 р.); VIІ Національному з'їзді фармацевтів України «Фармація України. Погляд у майбутнє» (Харків, 2010 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (Харків, 2011 р.); науково-практичній конференції «Актуальні проблеми розвитку галузевої економіки та логістики» (Харків, 2011 р.); 4 науково-практичній конференції з міжнародною участю «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 2011 р.); ІІ науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення фармацевтичної технології» (Харків, 2011 р.).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 13 наукових робіт, серед яких 5 статей у фахових наукових виданнях, 1 патент України на корисну модель та 7 тез доповідей.

2. Основний зміст роботи

У вступі дисертаційної роботи обґрунтовано актуальність теми, визначено об'єкт, предмет та методи досліджень, сформульовано мету та основні завдання досліджень, описано наукові результати, їх практична цінність та новизна.

У першому розділі «Сучасні тенденції створення лікарських препаратів для лікування та профілактики захворювань пародонту» проаналізовано дані літератури, які стосуються класифікації, етіопатогенезу захворювань пародонту, описано сучасні методи фармакотерапії хвороб. Наведено перелік лікарських препаратів, характеристика основних діючих речовин синтетичного та природного походження, які застосовуються для лікування запальних захворювань пародонту. Приведено результати аналізу асортименту стоматологічних гелів на ринку України. Доведено, що гелі є перспективною формою при розробці лікарських препаратів для місцевого застосування в стоматології. В якості діючих компонентів обрані речовини природного походження: комплекс ефірних олій чайного дерева, евкаліпту та натрію хондроітину сульфат.

Обґрунтовано доцільність, необхідність розробки та впровадження нового вітчизняного засобу у формі гелю для лікування запальних захворювань пародонту.

У другому розділі «Обговорення напряму, методів та загальної методики дисертаційного дослідження» було сформульовано методичний підхід до створення стоматологічного гелю комплексної дії та обговорено доцільність використаних методів на всіх етапах роботи. Розроблено загальну методику проведення досліджень, яка дозволяє забезпечити ефективну та безпечну концентрацію активних і допоміжних речовин, обґрунтувати остаточний раціональний склад препарату та технологію його виробництва. Системний підхід до розробки стоматологічного гелю, який використаний нами, полягає в одночасному дотриманні наведених вимог, як факторів, які будуть впливати на якість препарату.

Надана коротка характеристика активних (ефірні олії чайного дерева та евкаліпту, натрію хондроітину сульфат) та допоміжних (гелеутворювачі, розчинники, консерванти) речовин, необхідних для створення сучасного лікарського препарату для лікування та профілактики запальних захворювань пародонту.

У ході дослідження використано методи фізико-хімічні, структурно-механічні, мікробіологічні, фармацевтичні та інші, які дозволили об'єктивно оцінювати якість дослідних зразків та готового лікарського препарату.

У третьому розділі «Розробка складу та технології стоматологічного гелю комплексної дії» наведено результати експериментальних досліджень із розробки оптимального складу та раціональної технології стоматологічного гелю.

Для ефективного лікування запальних захворювань пародонту велике значення має вибір лікарської форми та шлях введення препарату в організм. Відносно новою лікарською формою в стоматології є гель, який забезпечує довгий контакт діючої речовини зі слизовою оболонкою ясен, добре зв'язує залишки вологи та сприяє найбільш повному наповненню ран.

Для вибору оптимального складу основи-носія нами було проведено комплексні дослідження гідрофільних основ, де в якості гелеутворювачів використовували гідроксиетилцелюлозу (ГЕЦ), карбомер марки 934 Р, натрію альгінат. Необхідно відмітити, що ці гелеутворювачі найчастіше використовуються при розробці пероральних, зокрема стоматологічних, засобів місцевої дії, та відповідають основним вимогам, які висуваються до дента-препаратів: помірна осмотична активність, добра адгезійна здатність та ін.

Таблиця 1 Результати досліджень гелевих основ та зразків гелів із натрію хондроітину сульфатом

№ зразка	Структурна в'язкість, мПа·с	МС	рН
	гелеві основи	гелеві основи з 1,0 % натрію хондроітину сульфатом	гелеві основи	гелеві основи з 1,0 % натрію хондроітину сульфатом	гелеві основи	гелеві основи з 1,0 % натрію хондроітину сульфатом
1 (з ГЕЦ 1,5 %)	3400	2240	1,41	0,86	5,40 ±0,1	6,50 ± 0,20
2 (з ГЕЦ 2,0 %)	7000	7200	1,20	1,15	5,50 ±0,1	6,70 ± 0,20
3 (з карбомером 934 Р 0,5 %)	7700	розшаровувався	1,04	-	6,5 ± 0,15	-
4 (з карбомером 934 Р 0,8 %)	10000	розшаровувався	1,12	-	6,7 ±0,1	-
5 (з натрію альгінатом 1,5 %)	200	160	1,33	-	4,5±0,1	5,10 ± 0,20
6 (з натрію альгінатом 2,0 %)	240	200	1,50	-	4,6±0,1	5,30 ± 0,15

Досліджувалися експериментальні зразки з вищенаведеними гелеутворювачами у різних концентраціях. В якості активного компоненту було обрано натрію хондроітину сульфат у передбачуваній активній концентрації 1,0 % та додатково проведені дослідження з метою вивчення стабільності цих зразків гелів (див. табл. 1).

За експериментальними даними було виключено з подальших досліджень зразки №№ 3, 4 на основі карбомеру, тому що через 5-10 хв під впливом діючої речовини руйнувалася гелева структура. Зразки №№ 5, 6 на основі натрію альгінату за реологічними показниками не відповідали вимогам до стоматологічних гелів - вони були рідкі, а при збільшенні концентрації гелеутворювача ставали липкими та мали незадовільні споживчі властивості. Таким чином, для подальшого дослідження були відібрані зразки №№ 1, 2 на основі ГЕЦ, які мали задовільні споживчі, фізико-хімічні та структурно-механічні властивості. За даними літератури практично не виявлено інформації про реологічні властивості ГЕЦ, тому наступним етапом експерименту було дослідження гелевих основ з даним гелеутворювачем.

Для вивчення фізико-хімічних та реологічних властивостей були виготовлені гелеві основи з різною концентрацією обраного гелеутворювача ГЕЦ (0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0 %) (див. рис. 1).

Рис. 1. Залежність структурної в'язкості експериментальних зразків від концентрації ГЕЦ(при 20 об/хв, 20 С, шпиндель SC 4-21)



Рис. 2. Реограма зразка гелю з 2,0 % ГЕЦ

Як свідчать дані рис. 1 структурна в'язкість досліджуваних зразків суттєво зростала зі збільшенням концентрації ГЕЦ в інтервалі концентрацій (від 1,5 до 3,0 %). Виходячи з того, що оптимальна основа повинна легко наноситися на слизові, не розтікатися, для подальших досліджень нами було обрано гель із концентрацією ГЕЦ 2,0 %.

З метою вивчення надійності структури гелю з ГЕЦ, визначення типу течії та наявності тиксотропних властивостей нами була побудована реограма досліджуваної основи, що показувала залежність напруги зсуву ф від градієнту швидкості Dr (рис. 2).

Під впливом високої напруги зсуву структура гелю руйнувалася, а при зниженні напруги зсуву структурна в'язкість гелю відновлювалася. «Висхідна» крива петлі гістерезису вказувала на зниження структурної в'язкості після руйнування структури гелю, а «низхідна» крива відображала оптимальний стан рівноваги, в якому знаходилася система, що вивчалася (після руйнування). Наявність петлі гістерезису характеризує гелеву основу з ГЕЦ як систему з певними тиксотропними властивостями.

При дослідженні залежності структурної в'язкості від градієнту швидкості зсуву було зазначено, що структурна в'язкість досліджуваної гелевої основи поступово зменшувалася зі збільшенням градієнту швидкості зсуву (рис. 3).



Рис. 3. Залежність структурної в'язкості гелю з 2,0 % ГЕЦ від швидкості зсуву(при 20 об/хв, шпиндель SC 4-21)

Рис. 4. Залежність структурної в'язкості гелевої основи з ГЕЦ від температури

Дана залежність характерна для систем із пластичним типом течії та характеризувала досліджувану гелеву основу як структуровану дисперсну систему.

Таким чином, використання при розробці стоматологічного препарату в якості гелеутворювача ГЕЦ забезпечувало наступні технологічні та споживчі властивості: стабільність гелів в технологічному процесі (зокрема на стадії транспортування та фасування), наявність екструзійних властивостей, більш легке, безболісне, рівномірне нанесення гелю на апроксимальні зони, зручність у застосуванні.

Відомо, що зміна температури може впливати на фізико-хімічні та структурно-механічні показники основи та препарату. Тому нами була вивчена поведінка основи з ГЕЦ при різних температурних режимах.

Як свідчать дані рис. 4, при збільшенні температури в досліджуваному інтервалі структурна в'язкість зменшувалася. Структурна в'язкість гелю з 2,0 % ГЕЦ падала в 1,3 рази в інтервалі температур (10-20) єС та (20-30) єС. Більш плавно основа втрачала свої попередні в'язкістні характеристики при температурі від 30 до 50 єС. Отримані дані допомагають в подальшому прогнозувати оптимальні температурні параметри для зберігання розроблюваного препарату.

Однією з характеристик міцності структури являлося вивчення МС, яка показувала ступінь руйнування структури системи (в нашому випадку гелю з 2,0 % концентрацією ГЕЦ) в процесі незворотної деформації. Значення МС в досліджуваному зразку було 1,20 (оптимальне значення МС є 1), що свідчить про можливість видержувати певні механічні впливи, наприклад, процес гомогенізації, а також дозволяло прогнозувати стабільність препарату в процесі зберігання.

Відомо, що природа та концентрація діючих речовин суттєво впливає на значення рН та відповідно на реологічні характеристики розробляємого препарату. Тому, наступним етапом дослідження було вивчення впливу натрію хондроітину сульфату на ці показники. За даними літератури допустима концентрація цієї діючої речовини в складі лікарських препаратів від 0,5 % до 10,0 %. З метою вибору зразків для біологічних досліджень були приготовані гелі з натрію хондроітину сульфатом у концентраціях 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5 %. Відмічено, що зі збільшенням концентрації натрію хондроітину сульфатом гелева структура руйнувалась. Так, зразки зі вмістом 2,0 та 2,5 % діючої речовини ставали рідкими через декілька годин. Тому для подальших досліджень було обрано зразки з натрію хондроітину сульфатом в кількості 0,5; 1,0; 1,5 %.

За допомогою потенціометричного методу визначили, що підвищення концентрації натрію хондроітину сульфату призводить до підвищення значення рН гелю до 6,5-6,9 (оптимальна рН стоматологічних препаратів за літературними даними повинна бути близькою до рН слизової оболонки ротової порожнини, фізіологічне значення якого в нормі знаходиться в межах 5,5-7,2).

На рис. 5 представлена залежність структурної в'язкості зразків гелів від концентрації натрію хондроітину сульфату. Дані рис. 5 свідчать про те, що введення натрію хондроітину сульфату в концентрації 0,5 та 1,0 % несуттєво збільшувало структурну в'язкість зразків. Концентрація натрію хондроітину сульфату більш, ніж 1,5 % приводила до руйнування селевої структури полімеру та різкого зменшення структурної в'язкості гелю. Тому для подальших досліджень було обрано зразки з концентрацією натрію хондроітину сульфату 1,0 та 1,5 %.

Рис. 5. Залежність структурної в'язкості зразків від концентрації натрію хондроітину сульфату (при 20 об/хв, 20 С, шпиндель SC 4-21)

На основі проведених фармакологічних досліджень було обрано концентрацію натрію хондроітину сульфату 1,0 %.

З метою дослідження структурно-механічних властивостей гелю з натрію хондроітину сульфатом було збудовано реограми основи та основи з діючою речовиною (рис. 6). Приведені петлі гістерезису основи та зразка з 1,0 % натрію хондроітину сульфатом, які свідчать про наявність тиксотропії. При додаванні діючої речовини тип течії (неньютоновський) та властивості (пластичні) не змінювалися. Значення МС гелевої основи становило 1,20, а основи з 1,0 % натрію хондроітину сульфатом - 1,15. Отримані значення МС свідчать про відсутність взаємодії між нею та самою основою, що дозволяло прогнозувати стабільність стоматологічного препарату при зберіганні.

Рис. 6. Реограми: 1 - гелевої основи, 2 - гелевої основи з натрію хондроітину сульфатом

Таким чином, на підставі проведених структурно-механічних, фізико-хімічних, технологічних досліджень доведено, що обрані допоміжні речовини та їх концентрації сумісно з активною речовиною - натрію хондроітину сульфатом - створювали стабільну систему (гель).

В результаті попередньо проведеного інформаційного, у т. ч. патентного, пошуку ми обрали в якості біологічно-активних субстанцій антимікробної дії ефірні олії чайного дерева та евкаліпту. Відомо, що ефірні олії - гідрофобні речовини, тому до складу гелів їх вводили у вигляді розчину в етанолі. Оптимальна концентрація етанолу для розчинення обраних ефірних олій - 5,0 %. В складі стоматологічного гелю етанол виступає також в якості активатора всмоктування.

З метою визначення оптимальної концентрації обраних ефірних олій були проведені мікробіологічні дослідження. Протимікробну активність дослідних зразків вивчали in vitro методом дифузії в агар (метод «колодязів») на чотирьох культурах мікроорганізмів: S. аureus, E. сoli, B. subtilis та C. аlbicans. Антимікробну активність дослідних зразків порівнювали з зареєстрованими на ринку України стоматологічними гелями подібної дії: гелем для ясен «Метрогіл Дента» (Unic Pharmaceutical Laboratories, Індія) - класичним препаратом для лікування запальних захворювань пародонту, та гелем для ясен «Камістад» (Stada, Німеччина).

За даними табл. 2 був обраний зразок гелю № 6 (вміст ефірних олій чайного дерева та евкаліпту по 2,0 %), який мав широкий спектр дії та проявляв активність відносно грампозитивних культур (S. aureus, B. subtilis), грамнегативної культури (E. coli), дріжджеподібного гриба (C. albicans). Зазначимо також, що по відношенню до культури S. aureus спостерігався синергізм (підвищення активності порівняно з активністю зразків №№ 2, 4). Рівень антимікробної активності зразка гелю № 6 не поступався препаратам порівняння. Він перевищував протибактеріальну дію гелів «Камістад» та «Метрогіл Дента» по відношенню до культури S. aureus в 1,5 рази. Проявляв більшу протигрибкову дію відносно дріжджеподібного гриба (C. albicans), ніж гель «Камістад».

Таблиця 2 Антимікробна дія експериментальних зразків гелю та препаратів-порівняння (n=6)

№ зразка гелю	Культури мікроорганізмів
	S. aureus	B. subtilis	E. coli	C. albicans
	Діаметри зони затримки росту мікроорганізмів, мм
1 (з олією чайного дерева 1,0 %)	«-»	«-»	«-»	«-»
2 (з олією чайного дерева 2,0 %)	22,0 ± 0,3	12,3 ± 0,7	11,7 ± 0,4	18,7 ± 0,5
3 (з олією евкаліпту 1,0 %)	«-»	«-»	«-»	«-»
4 (з олією евкаліпту 2,0 %)	17,9 ± 0,3	«-»	«-»	12,8 ± 0,4
5 (з олією чайного дерева та евкаліпту по 1,0 %)	10,5 ± 0,5	11,6 ± 0,4	«-»	«-»
6 (з олією чайного дерева та евкаліпту по 2,0 %)	26,0 ± 0,5	13,0 ± 0,5	12,8 ± 0,5	21,2 ± 0,6
7 (з етанолом 5,0 %)	«-»	«-»	«-»	«-»
«Метрогіл Дента»	15,0 ± 0,3	20,0 ± 0,7	14,7 ± 0,6	22,0 ± 0,1
«Камістад»	17,8 ± 0,3	16,5 ± 0,1	16,6 ± 0,6	16,0 ± 0,3

Примітка: «-» - немає зони затримки росту мікроорганізмів

Таким чином, на підставі проведених мікробіологічних досліджень доведено високу антимікробну активність зразка гелю № 6 із ефірними оліями чайного дерева та евкаліпту та експериментально обґрунтовано їх оптимальний вміст (по 2,0 %). Дана концентрація ефірних олій забезпечувала антимікробну дію по відношенню до грамнегативних культур та дріжджеподібного гриба роду Candida, яка не поступалася дії препаратів-порівняння.

Для забезпечення вологоутримуючої дії до складу стоматологічного гелю було введено сорбітол, який в порівнянні з пропіленгліколем та гліцерином, що звичайно застосовуються для цього, володіє більшою спорідненістю до слизової оболонки ротової порожнини, не викликає її зневоднення, практично не засвоюється. Крім того, його використання додавало солодкого смаку та забезпечувало повільне вивільнення діючих речовин. За даними літератури рекомендується концентрація сорбітолу - 10,0 %. Нами були приготовані зразки гелів з більшою концентрацією, але вони були клейкі та створювали неприємне відчуття при нанесенні, а зразки з меншою місткістю сорбітолу не володіли достатньою зволожуючою дією.

З метою дослідження осмотичної активності були приготовані зразки: основи з 2,0 % ГЕЦ, гелю під умовною назвою «Аромадент плюс» (гель із ефірними оліями чайного дерева, евкаліпту по 2,0 %, етанолом 5,0 %, натрію хондроітину сульфатом 1,0 % та сорбітолом 10,0 %). Осмотичну активність модельних зразків вивчали за результатами дослідження кінетики адсорбції води через напівпроникну мембрану (целофан) при (37±1) С. Результати дослідження свідчать про наявність вологоутримуючої дії в усіх досліджувальних гелях (рис. 7).

Експериментально встановлено, що основа гелю, дисперсійне середовище якої складалося з води очищеної, проявляла низьку осмотичну активність, адсорбувала незначну кількість води та дегідратаційна здатність її тривала менш 5 год. Зразок стоматологічного гелю «Аромадент плюс» із 10,0 % вмістом сорбітолу проявляв більшу дегідратаційну здатність у порівнянні з основою. Гель володів помірною осмотичною активністю, що забезпечить м'який дегідратаційний ефект, який буде обумовлювати зменшення набряку та прискорення обмінних процесів у тканинах.

Рис. 7. Вивчення осмотичної активності гелів: 1 - гелева основа; 2 - гель «Аромадент плюс»; 3 - гель «Метрогіл Дента»

При порівнянні осмотичної дії розробленого нами препарату з гелем для ясен «Метрогіл Дента» було встановлено, що осмотична активність препарату порівняння вища, ніж гелю «Аромадент плюс» (рис. 7). Це пояснюється тим, що до складу гелю «Метрогіл Дента» в якості вологоутримуючого компоненту входить пропіленгліколь, який має більш високі осмотичні властивості. Однак, обрана концентрація сорбітолу у складі розробленого нами гелю забезпечувала помірну осмотичну дію, яка оптимальна для стоматологічних препаратів, більшу спорідненість до тканин пародонту.

До складу стоматологічного гелю було введено комплекс консервантів (натрію бензоат 0,1 %: ніпагін 0,1 %) з метою забезпечення його якості та безпеки протягом всього терміну зберігання та використання. Для визначення ефективності консервантів було вивчено їх антимікробну активність за допомогою методики, наведеної в ДФУ 1.0.

Результати дослідження (табл. 3) свідчать про те, що використаний у складі гелю комплекс консервантів (натрію бензоат 0,1 % та ніпагін 0,1 %) володіє антимікробною активністю та відповідає вимогам ДФУ до лікарських засобів для місцевого застосування.

На наступному етапі були проведені дослідження структурно-механічних властивостей розробленого стоматологічного гелю «Аромадент плюс» та препарату порівняння «Метрогіл Дента», вивчено вплив активних та допоміжних речовин на реологічні показники. Для цього були приготовані зразки: основи та однокомпонентних гелів із вмістом натрію хондроітину сульфату 1,0 %, ефірних олій чайного дерева та евкаліпту по 2,0 %, сорбітолу 10,0 %.

Таблиця 3 Антимікробна активність консервантів у дослідних зразках гелю

Тест-культури	Мікробне навантаження після інокуляції, lg КУО/мл	Lg зменшення вихідного мікробного навантаження
		2 доби	7 діб	14 діб	28 діб
S. aureus	4,99	2,1	3,5	не спостеріг. збільш. КУО	не спостеріг. збільш. КУО
Ps. aeruginosa	4,99	2,15	3,3	не спостеріг. збільш. КУО	не спостеріг. збільш. КУО
C. albicans	4,98	1,38	1,98	2,17	не спостеріг. збільш. КУО
As. niger	4,99	1,45	2,01	2,12	не спостеріг. збільш. КУО

Отримані реограми гелів (рис. 8) показують, що з введенням активних та допоміжних речовин (натрію хондроітину сульфату, ефірних олій чайного дерева й евкаліпту та сорбітолу) тип течії не змінювався в порівнянні з основою та характеризувався як пластичний. Наявність петель гістерезису свідчить, що всі зразки гелів мають певні тиксотропні властивості.



Рис. 8. Реограми гелів: 1 - гелева основа; 2 - основа з натрію хондроітином сульфатом; 3 - основа з ефірними оліями; 4 - основа з сорбітолом; 5 - гель «Аромадент плюс»; 6 - гель «Метрогіл Дента» (при 20 об/хв, 20 С, шпиндель SC 4-21)

При дослідженні залежності структурної в'язкості від градієнту швидкості зсуву видно, що структурна в'язкість досліджуваних гелів поступово зменшувалася зі збільшенням градієнту швидкості зсуву (рис. 9). Дана залежність характерна для систем із пластичним типом течії та характеризувала досліджувані гелі як структуровані дисперсні системи, в яких при додаванні обраних активних речовин не відбувалося взаємодії з розробленою основою.

Рис. 9. Залежність структурної в'язкості гелів від швидкості зсуву: 1 - гелева основа; 2 - основа з натрію хондроітином сульфатом; 3 - основа з ефірними оліями; 4 - основа з сорбітолом; 5 - «Аромадент плюс»; 6 - «Метрогіл Дента»

Таким чином, розроблений нами стоматологічний препарат володіє важливими технологічними та споживчими показниками - стабільністю в технологічному процесі, екструзійною здатністю, намазуємістю та зручністю в застосуванні (легке безболісне, рівномірне нанесення гелю на апроксимальні зони).

Нами були розраховані значення МС та коефіцієнти динамічного розрідження (К_d) для розробленого гелю та препарату порівняння. Значення МС гелю «Аромадент плюс» - 1,24, гелю «Метрогіл Дента» - 0,93, що свідчить про можливість видержувати певні механічні впливи, наприклад, процес гомогенізації, а також дозволяє прогнозувати стабільність препарату в процесі зберігання. Значення К_d для розробленого гелю дорівнює 77,94, а для гелю порівняння - 65,91. Приведені показники К_d для обох засобів свідчать про незначне руйнування структури у процесі зростаючого динамічного впливу та підтверджує наявність позитивних екструзійних та консистентних властивостей досліджуємих гелів.

У результаті проведення комплексу досліджень теоретично та експериментально обґрунтовано склад м'якої лікарської форми - стоматологічного гелю під назвою «Аромадент плюс» (%): натрію хондроітину сульфат - 1,0; олія чайного дерева - 2,0; олія евкаліптова - 2,0; етанол (96 %) - 5,0; сорбітол (70 % розчин) - 10,0; гідроксиетилцелюлоза - 2,0; натрію бензоат - 0,1; ніпагін - 0,1; вода очищена до 100,0. Новизна складу розробленого стоматологічного гелю захищена патентом України на корисну модель № 62758.

Виробництво стоматологічного гелю «Аромадент плюс» складається з таких стадій: 1 - приготування розчину ефірних олій в етанолі; 2 - приготування водного розчину натрію хондроітину сульфату та консервантів; 3 - диспергування ГЕЦ у воді (необхідну кількість порошку ГЕЦ змішують з водою очищеною та перемішують при малих обертах (не більш 70 об/хв) протягом двох годин при кімнатній температурі до отримання однорідної прозорої безбарвної маси); 4 - виготовлення гелю (у попередньо приготовану гелеву систему вводять послідовно розчин ефірних олій чайного дерева та евкаліпту в етанолі (зі стадії 1), водний розчин натрію хондроітину сульфату, натрію бензоату, ніпагіну (зі стадії 2), сорбітол та перемішують на протязі 15 хв до отримання однорідної маси); 5 - гомогенізація гелю; 6 - фасування гелю в туби; 7 - пакування туб у пачки; 8 - пакування пачок у коробки.

Схема технологічного процесу наведена на рис. 10.

Рис. 10. Блок-схема технологічного процесу виробництва гелю «Аромадент плюс»

Четвертий розділ «Розробка методик аналізу, вивчення стабільності та обговорення результатів фармакологічних досліджень гелю «Аромадент плюс» присвячений розробці методів стандартизації стоматологічного гелю та обговоренню його фармакологічних властивостей.

Ідентифікацію та кількісне визначення ефірних олій чайного дерева та евкаліпту проводили за допомогою метода газової хроматографії, що відповідає вимогам ДФУ. Ефірну олію чайного дерева визначали за основними піками 1,4-терпендіолу, евкаліптову олію - за основними піками 1,8-цинеолу. Вміст олії чайного дерева в 1 г гелю знаходився в межах від 18,0 мг до 22,0 мг, евкаліптової - від 18,0 мг до 22,0 мг.

Аналіз натрію хондроітину сульфату викликав певні труднощі тому, що лікарський препарат містить компоненти, які впливають на результати даного дослідження.

Для виділення даної речовини була розроблена спеціальна методика визначення натрію хондроітину сульфату методом високоефективної рідинної хроматографії. Вміст натрію хондроітину сульфату в 1 г препарату має бути у межах від 9,0 до 11,0 мг.

Для ідентифікації та кількісного визначення комплексу консервантів (натрію бензоату та ніпагіну) також використовано метод високоефективної рідинної хроматографії. Кількісний вміст натрію бензоату в 1 г розробленого препарату має бути від 0,9 до 1,1 мг, ніпагіну - від 0,9 до 1,1 мг.

Якісне та кількісне визначення етанолу в складі стоматологічного гелю проводили методом газової хроматографії згідно до вимог ДФУ 1.0. Вміст етанолу в 1 г препарату має бути в межах 0,045-0,055 г.

Наявність сорбітолу в запропонованому гелі підтверджується методом тонкошарової хроматографії.

Запропоновані сучасні методи відповідали вимогам ДФУ, забезпечували специфічність, точність та відтворюваність результатів, дозволяли одночасно проводити кількісне визначення та ідентифікацію досліджуваних речовин у гелі.

З метою визначення терміну придатності запропонованого препарату дослідні зразки стоматологічного гелю були закладені на зберігання у тубах алюмінієвих по 30 г при двох температурних режимах (8-15) С та (15-25) С. Вивчення стабільності гелю проводили на п'яти серіях на протязі 27 місяців, аналізуючи досліджуємі зразки кожні 6 місяців за такими показниками:

· зовнішній вигляд;

· органолептичні показники (колір, запах, смак);

· визначення показника рН;

· мікробіологічна чистота;

· колоїдна стабільність;

· термостабільність;

· вивчення структурно-механічних властивостей;

· ідентифікація та кількісний вміст активних та допоміжних речовин;

· середня маса вмісту упаковки та її герметичність.

Зразки гелів, як після приготування так і при зберіганні впродовж двох років, практично не змінювали свої реологічні характеристики та тип течії, що свідчить про правильний вибір активних та допоміжних речовин та їх концентрацій, а також раціональність технології. Значення МС на протязі усього терміну зберігання змінювалось у межах від 1,22 до 1,26, що свідчить про позитивні показники структурно-механічних властивостей, а саме стабільність препарату у процесі зберігання.

За результатами експериментального дослідження стабільності (зовнішній вигляд, органолептичні показники, термічна та колоїдна стабільність, значення рН 10,0 % водної дисперсії гелю, мікробіологічна чистота, ідентифікація та кількісний вміст активних та допоміжних речовин) зразки стоматологічного гелю відповідали вимогам проекту методів контролю якості. Данні показники суттєво не змінювалися, що підтверджує стабільність розробленого препарату протягом двох років при зберіганні у тубах алюмінієвих у прохолодному місці та при кімнатній температурі.

Фармакологічні дослідження розробленого стоматологічного гелю було проведено на базі лабораторії кафедри клінічної фармації НФаУ під керівництвом проф. Зупанця І.А. Для підтвердження протизапальної дії стоматологічного гелю та обґрунтування оптимальної концентрації натрію хондроітину сульфату й ефірних олій чайного дерева та евкаліпту були проведені скринінгові дослідження на моделі карагенінового набряку кінцівок у мишей за здатністю дослідних зразків попереджати розвиток ексудативного набряку. Також було проведене вивчення впливу зразків гелів при нашкірному нанесенні на ексудативну лейкотриєнзумовлену фазу запалення на моделі зимозанового набряку стопи у білих щурів. Згідно отриманих результатів експериментальні зразки є переважно інгібіторами циклооксигенази та суттєво не впливають на лейкотриєнзалежну фазу запалення. Наявність репаративної активності зразків стоматологічного гелю було підтверджено на моделі лінійної різаної рани шкіри щурів.

Фармакологічне дослідження також включало вивчення загальнотоксичних властивостей та гострої подразнюваної дії розробленого препарату. Значення LD₅₀ для стоматологічного гелю «Аромадент плюс» перевищує 15000 мг/кг при внутрішньошлунковому введенні. Відповідно до класифікації К.К. Сидорова він може бути віднесений до VI класу токсичності - «відносно нешкідливі речовини». При проведенні досліджень гострої подразнювальної дії стоматологічного гелю «Аромадент плюс» та препарату порівняння гелю для ясен «Метрогіл Дента» на шкіру морських свинок за весь період спостережень не було зафіксовано у жодної з тварин еритеми, струпу чи набряку. Таким чином, індекс прямого подразнення шкіри склав 0 балів для обох досліджуваних об'єктів.

лікарський гель пародонт евкаліпт

Висновки

Розроблено склад, технологію та методики контролю якості стоматологічного гелю «Аромадент плюс» для лікування та профілактики запальних захворювань пародонту.

1. Проаналізовано та узагальнено данні літератури стосовно етіопатогенезу та фармакотерапії запальних захворювань пародонту та слизової оболонки порожнини рота. Вивчено асортимент лікарських препаратів у вигляді гелів для терапії патології пародонту на ринку України. Встановлена необхідність розширення асортименту вітчизняних препаратів та наведені переваги використання гелів для місцевого лікування захворювань пародонту.

2. На підставі біологічних та мікробіологічних досліджень обрано діючі речовини та їх концентрації - натрію хондроітину сульфат (протизапальна дія) - 1,0 %, ефірні олії чайного дерева та евкаліпту по 2,0 % (антимікробна, протизапальна, репаративна дії).

3. За допомогою технологічних, структурно-механічних, фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень обґрунтовано тип основи-носія та її оптимальний склад: гідроксиетилцелюлози - 2,0 %, сорбітолу (70 % розчин) - 10,0 %, етанолу (96 %) - 5,0 %, натрію бензоату - 0,1 %, ніпагіну - 0,1 %, води очищеної до 100,0 %.

4. Розроблено раціональну технологію стоматологічного гелю «Аромадент плюс», на підставі якої складено проект технологічного регламенту на виробництво даного лікарського препарату. Технологію гелю апробовано в умовах промислового виробництва на базі ПАТ «ХФЗ «Червона зірка».

5. Для стандартизації розробленого лікарського препарату запропоновані сучасні методи ідентифікації та кількісного визначення натрію хондроітину сульфату (метод високоефективної рідинної хроматографії), ефірних олій чайного дерева та евкаліпту (метод газової хроматографії), натрію бензоату та ніпагіну (метод високоефективної рідинної хроматографії), етанолу (метод газової хроматографії). Запропоновані методики відрізняються високою чутливістю та відтворюваністю результатів.

6. Експериментально доведено стабільність розробленого препарату протягом двох років при зберіганні у тубах алюмінієвих при кімнатній температурі. На підставі проведених досліджень розроблено проект методів контролю якості.

7. Встановлено за допомогою біологічних досліджень, що стоматологічний гель «Аромадент плюс» має виражену антимікробну, протизапальну, репаративну дії та є біологічно нешкідливим.

8. Фрагменти дисертаційної роботи впроваджено в навчальний процес низки вищих медичних і фармацевтичних навчальних закладів України III-IV рівня акредитації. Наукова новизна одержаних результатів захищена деклараційним патентом України на корисну модель «Препарат «Аромадент плюс» у вигляді гелю для лікування та профілактики запальних захворювань пародонту» № 62758 від 12.09.2011 р., бюл. № 17.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Лебединец О.В. Изучение ряда реопараметров гелевой основы с гидроксиэтилцеллюлозой / О.В. Лебединец, И.И. Баранова, И.М. Грубник // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики. - 2010. - Вип. 13, № 1. - С. 55 - 57. (Особистий внесок: виготовлення зразків гелів, дослідження реологічних властивостей гелів, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення статті.)

2. Лебединець О.В. Особливості розробки основи стоматологічного гелю / О.В. Лебединець, І.І. Баранова, Л.С. Петровська // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2010. - Т. 5, № 3. - С. 57 - 60. (Особистий внесок: виготовлення зразків гелів, дослідження реологічних та фізико-хімічних властивостей гелів, опрацювання одержаних даних, написання статті.)

3. Лебединець О.В. Вивчення антимікробної активності стоматологічного гелю з ефірними оліями / О.В. Лебединець, О.П. Стрілець, І.І. Баранова // Клінічна фармація. - 2010. - Т. 14, № 4. - С. 31 - 33. (Особистий внесок: підготовка зразків, участь у проведенні експериментальних досліджень, обробка одержаних даних, підготовка статті.)

4. Лебединець О.В. Доклінічне дослідження безпеки та специфічної активності стоматологічного гелю на основі ефірних олій та хондроітину сульфату / О.В. Лебединець, І.А. Зупанець, І.І. Баранова // Клінічна фармація. - 2011. - Т. 15, № 1. - С. 46 - 49. (Особистий внесок: підготовка зразків, участь у проведенні експериментальних досліджень, опрацювання одержаних даних, написання статті.)

5. Лебединець О.В. Розробка складу та технології стоматологічного гелю комплексної дії «Аромадент плюс» / О.В. Лебединець, І.І. Баранова // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2011. - Т. 6, № 3. - С. 165 - 168. (Особистий внесок: виготовлення зразків гелів, проведення реологічних, технологічних досліджень зразків гелів, обробка одержаних даних, оформлення статті.)

6. Патент на корисну модель № 62758 (Україна). МПК 2011 А 61 К 6/00. Препарат «Аромадент плюс» у вигляді гелю для лікування та профілактики запальних захворювань пародонту / Лебединець О.В., Баранова І.І., Петровська Л.С. - № 62758; заявл. 10.03.2011; опубл. 12.09.2011, Бюл. № 17. (Особистий внесок: здійснення патентного пошуку, розробка складу та технології розробленого препарату, підготовка формули винаходу та опису до патенту, оформлення патенту.)

...