Застосування ноотропів при когнітивних порушеннях, що виникають внаслідок хронічної гіпоксії на фоні обструктивних захворювань органів дихальних шляхів

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За визначенням ВООЗ до групи ноотропних препаратів відносять лікарські засоби, які мають прямий активуючий вплив на процеси навчання, покращують пам'ять та розумову діяльність, а також підвищують стійкість мозку до агресивного впливу шкідливих факторів (Бєленічев І.Ф., 2004). Ноотропні засоби застосовуються в клінічній практиці приблизно понад 40 років. Останнім часом ідея «покращення якості життя» розповсюдилася на теренах усього цивілізованого світу. Особливістю ноотропних препаратів є можливість застосування їх в рівній мірі як у хворих, так і у здорових людей не лише для корекції мнестичних функцій, але й при різних патологічних впливах, що виникають при екстремальних станах та захворюваннях (ішемія та травми мозку, інтоксикації, депривація сну, втома, больовий синдром, стрес, пренатальні впливи та ін.) (D.S. Baldwin, 2008). Тому на сьогоднішній день ноотропні препарати є групою лікарських засобів, яка найбільш динамічно розвивається та активно застосовується в усіх галузях медицини (Штриголь С.Ю., 2009).

Дослідженнями останніх років встановлено, що у підґрунті патогенезу ушкодження тканини мозку лежить каскад складних патобіохімічних реакцій. Зниження надходження молекул кисню до нейронів стимулює продукцію су пероксид-аніону у дихальному ланцюзі мітохондрій та подальшим утворенням вільних радикалів. Високотоксичні сполуки (дієнові кон'югати, шифові основи, малоновий диальдегід та ін.), які утворюються при активації перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ), призводять до ушкодження мембран та клітинних структур і разом з енергодефіцитом та метаболічним ацидозом сприяють незворотному ураженню мозкової тканини (Kostyuk, E.P., 2002, Степанюк Г.І., 2005, Бєлєнічев І.Ф., Павлов С.В. та ін. 2009).

Стан гострої або хронічної гіпоксії впливає на усі органи й тканини організму, що призводить до системних функціональних та структурних порушень. В наслідок цього страждає не лише сама людина, а й суспільство в цілому (Nitatori, T., 1995, Ефимова Н.С., 2005, Победенная Г.П., 2011). Частою причиною гіпоксії є бронхообструкція. Найбільш значимою для людини в плані адаптації в професійній, соціальній та побутовій сферах (якість життя) є вплив гіпоксії на ЦНС, що проявляється, перш за все, порушеннями когнітивних функцій: погіршення пам'яті і консолідації уваги, зниженням здатності опанувати новими навичками та ін. (Козлова Л.І., 2001, Зайцева О.В., 2005, Mustafa A. G., 2011).

Бронхообструктивний синдром (БОС) характерний для найпоширених захворювань респіраторної системи, таких як бронхіальна астма (БА), розповсюдженість якої складає 5-15% та хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ) - 4-10% (Авдеев С.Н., 2001, Победенная Г.П., 2011). Економічні витрати суспільства, пов'язані з лікуванням та реабілітацією хворих на обструктивний синдром, нараховують мільярди доларів щороку (Козлова Л.І., 2001, Зайцева О.В., 2005).

На сьогодні існують міжнародні узгодження щодо лікування обструктивних захворювань: GINA (глобальна ініціатива щодо лікування БА) та GOLD (загальне керівництво щодо лікуванню обструктивних захворювань), які знайшли відображення в Наказі МОЗ України №128, «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «пульмонологія»» від 19.03.2007 року. В цих документах багато уваги приділяється бронхолітичній та протизапальній терапії, але питання корекції порушень центральної нервової системи (ЦНС), що виникають на фоні ХОЗЛ, залишаються недостатньо висвітленими. Окрім цього, не можна виключити вплив основних бронхолітичних препаратів (адреноміметиків та холіноблокаторів) на стан нервової системи. Порушення ЦНС ще більше впливають на якість життя пацієнтів з гострою та хронічною гіпоксією (L.G. Girling, 2008, D.Ahujaa, 2011).

В науковій літературі висвітлені результати поодиноких досліджень з впливу бронхолітичних препаратів на стан нервової системи. Проте, доказових експериментальних досліджень в цій галузі не проводилось. В сучасних умовах, коли з'являються нові лікарські засоби ноотропної дії, в тому числі вітчизняні (фенілпірацетам, пірацетам/тіотріазоліном, цереброкурин, нейронорм, пірацетам/ГАМК, цитиколін), пошук методів покращення функції ЦНС у хворих з патологією органів дихання за допомогою останніх стає ще більш актуальним.

Детальне вивчення цього питання дозволить обґрунтувати нові підходи для покращення якості життя хворих на БА та ХОЗЛ, позитивно впливають на тривалість життя та зменшення ускладнень, зменшити економічні витрати суспільства, що пов'язані з ранньою втратою професійних навиків такими хворими.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана як фрагмент планової науково-дослідницької роботи кафедри фармакології, клінічної фармакології та фармакоекономіки Дніпропетровської державної медичної академії «Експериментально-теоретичне обґрунтування особливостей болезаспокійливої та нейропротекторної медикаментозної терапії в умовах модельованої патології» (№ держреєстрації 0104U006269).

Мета і задачі дослідження. Експериментально-теоретичне обґрунтування застосування ноотропів при когнітивних порушеннях, що виникають внаслідок хронічної гіпоксії на фоні обструктивних захворювань органів дихальних шляхів та можливість їх фармакологічної корекції.

Згідно з метою дослідження були сформульовані такі задачі:

1. Дослідити вплив гіпоксії мозку, яка розвивається на фоні експериментальної бронхообструкції (антиген-індукованного бронхоспазму та бронхоальвеоліту) на когнітивні функції щурів.

2. Вивчити вплив ноотропів (пірацетаму, цитиколіну, фенілпірацетаму, пірацетам/тіотріазоліну, пірацетам/ГАМКи, пірацетам/цинаризину) на перебіг когнітивних порушень у щурів, що виникають в умовах гострої гіпобаричної гіпоксії та визначити найбільш ефективний препарат на даній експериментальній моделі патології.

3. Встановити вплив ноотропних препаратів (пірацетаму, цитиколіну, фенілпірацетаму, пірацетам/тіотріазоліну, пірацетам/ГАМКи, пірацетам/цинаризину) на прооксидантно-антиоксидантний баланс нейронів кори мозку та гіпокампу щурів в умовах гострої гіпобаричної гіпоксії та визначити найбільш ефективний препарат на даній експериментальній моделі патології.

4. Провести порівняльне дослідження ефективності лікувальної дії ноотропів при когнітивних порушеннях, що виникають у тварин в умовах експериментальної бронхообструкції (антиген-індукованного бронхоспазму та бронхоальвеоліту).

5. Оцінити вплив базисних бронхолітичних засобів на перебіг когнітивних порушень у щурів, що виникають в умовах експериментальної бронхообструкції (антиген-індукованного бронхоспазму та бронхоальвеоліту).

6. Вивчити ефективність комбінованої дії на мнестичні процеси та поведінкові реакції основних бронхолітичних лікарських препаратів (сальбутамолу та сальметерол/флутиказону пропіонату) з найбільш ефективним ноотропним препаратом (цитиколіном) в умовах експериментальної бронхообструкції.

Об'єкт дослідження. Патологічні процеси, що розвиваються на фоні гострої гіпобаричної гіпоксії та експериментальної бронхообструкції та їх лікування ноотропами та бронхолітиками.

Предмет дослідження. Порівняльна ефективність ноотропних препаратів в умовах експериментальних гіпоксичних станах, зумовлених бронхообструкцією.

Методи дослідження. Фармакологічні, фізіологічні, біохімічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на підставі комплексного дослідження антиоксидантних, антигіпоксичних та антиамнестичних властивостей ноотропів в умовах гіпоксії мозку (гострої гіпобаричної та хронічної, викликаної бронхообструкцією) побудований ряд активності сучасних ноотропів, визначена залежність між характером відновлення мнестичних процесів та поведінкових реакцій від ступеня антигіпоксичних та антиоксидантних властивостей ноотропів.

Розроблені оптимальні комбінації ноотропів та бронхолітиків, що забезпечують корекцію когнітивних порушень, які виникають внаслідок гіпоксичних станів різного ґенезу.

Практичне значення одержаних результатів. Результати проведених досліджень експериментально обґрунтовують доцільність застосування ноотропів при когнітивних порушеннях, які виникають внаслідок хронічної гіпоксії на фоні бронхообструкції.

Результати дисертаційної роботи впроваджено у навчальний процес кафедр фармакології ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», Запорізького державного медичного університету, Національного фармацевтичного університету (м. Харків).

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею автора. Разом з науковим керівником вибрано напрямок, визначено мету і задачі роботи, підібрані методичні підходи. Дисертантом особисто проведено патентно-інформаційний пошук, експериментальні дослідження, науковий аналіз та інтерпретацію отриманих результатів, сформульовано основні положення та висновки дисертації. Автором самостійно проведено статистичну обробку даних, підготовку наукових праць до публікації за основними положеннями дисертації, написання й оформлення дисертації та автореферату.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації оприлюднені в матеріалах VIII Міжнародної медико-фармацевтичної конференції молодих студентів та молодих вчених (м. Черновці, 2011р), IX Науково-практичної конференції з міжнародною участю студентів, інтернів, магістрів, аспірантів та молодих вчених, віком до 35 років (м. Ужгород, 2011р), Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції «Сучасні підходи до терапії та реабілітації хворих з внутрішньою і професійною патологією» (м. Запоріжжя, 2011р).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 робіт, з них 3 статті у виданнях рекомендованих ВАК України, 5 тез у матеріалах науково-практичних конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота виконана на 218 сторінках машинопису та складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та списку літератури, який містить 277 літературних джерел, з них 74 - зарубіжних авторів, 203 - вітчизняних авторів. Робота проілюстрована 49 таблицями та 20 рисунками.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Експериментальні дослідження виконані на 768 білих нелінійних статевозрілих щурах масою 200-240 г (самці та самки). Тварини утримувалися на стандартному раціоні у віварії ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України». Всі експерименти здійснювали відповідно до Методичних рекомендацій ДЕЦ МОЗ України (2001), вимог Європейської конвенції із захисту лабораторних тварин (Страсбург, 1986), «Положення про використання тварин в біомедичних дослідах» (2002). Протоколи досліджень та їх результати затверджені рішенням комісії з біоетики ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України» (протокол №6 від 20.04.2011 р.).

В експериментальних дослідженнях використані наступні лікарські засоби:

1. Пірацетам (Пірацетам Дарниця, капсули по 400 мг, ЗАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця», Україна) дозою 500 мг/кг.

2. Цитиколін (Цераксон, розчин для перорального застосування 500 мг, «Ferrer Internacional S.A.», Іспанія) дозою 500 мг/кг.

3. Фенілпірацетам (Ентроп, таблетки по 100 мг, ООО «Олфа», Латвія) дозою 100мг/кг.

4. Пірацетам/тіотріазолін (Тіоцетам, таблетки по 200 мг/50 мг (відповідно), Корпорація «Артеріум», Україна) дозою 500 мг/кг у перерахунку на пірацетам.

5. Пірацетам/ГАМК (Олатропіл, таблетки по 400 мг/125 мг (відповідно), ООО ООО «Олфа», Латвія) дозою 500 мг/кг у перерахунку на пірацетам.

6. Пірацетам/цинаризин (Нейро-норм, таблетки по 400 мг/25 мг (відповідно), ЗАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця», Україна) дозою 500 мг/кг у перерахунку на пірацетам.

7. Сальбутамол (Сальбутамол у аерозолі, 100 мкг, 200 доз, «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалс», Велика Британія) дозою 100 мкг.

8. Сальметерол/флутиказону пропіонату (Серетид, 25 мкг/доза + 50 мкг/доза, балон 120 доз, «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалс», Велика Британія) дозою 25 мкг/50 мкг.

9. Натрію хлорид (0,9% розчин у ампулах по 10 мл, АТ «Галичфарм», Україна) в дозі 0,1 мл/ 100 г маси тварин.

Препарати в указаних дозах вводились щурам експериментальних груп - внутрішньошлунково або інгаляційно в залежності від лікарської форми. Розрахунки доз проводилися за допомогою коефіцієнту видової стійкості за Риболовлевим.

Гостру гіпобаричну гіпоксію (ГБГ) моделювали у проточно-витяжній камері за температури навколишнього середовища. Тварини розташовувались в барокамері та «підіймались на висоту» 11 000 м протягом 3 хв. 20 сек., зі швидкістю 50 м/с, парціальний тиск О2 в камері складав 198,7-185 мм рт. ст., зі швидкістю 25-50 м/с. Оцінювали тривалість життя - час від остаточного «підйому на висоту» до зупинки дихання або до появи першого агонального дихання (Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000, 2005).

Експериментальний бронхообструктивний синдром середнього ступеня тяжкості у щурів викликали шляхом внутрішньоочеревинного введення через день протягом двадцяти днів ліофілізованного кристалічного яєчного овальбуміну (99 % чистоти) в дозі 10 мкг в 0,5 мл стерильного фізіологічного розчину з додаванням 100 мг гідроксиду алюмінію. Починаючи з тридцятої доби експерименту кожній сенсибілізованій тварині через день протягом одного місяця проводились 10-хвилинні інгаляції аерозольного овальбуміну в провокуючій дозі - 100 мкг овальбуміну на 1 мл дистильованої води. Для формування у тварин бронхоспазму щурам інгаляційно на протязі 15 хвилин вводили граничну дозу овальбуміну - 1000 мкг на 1 мл дистильованої води. Інгаляції овальбуміну в даній дозі проводились щоденно протягом 3 тижнів, після чого тварин виводили з експерименту шляхом декапітацції (Andersson P., 1980). Досліджувані препарати вводилися у лікувальному режимі з 9 тижня формування патології протягом 21-єї доби. Для відтворення еквіваленту бронхоальвеоліту використовували сефадекс А-25 (Sigma, США) в дозі 5 мг/кг, який вводили щурам під легким ефірним наркозом за допомогою дозуючого інгаляційного пристрою для введення сухих порошків лабораторним тваринам (небулайзеру). Розвиток запального процесу в легенях щурів досліджувався в динаміці на 7-у, 14-у та 21-у добу після інгаляційного використання сефадексу А-25 (Макарова, Ковальова та ін., 1996). Досліджувані препарати вводилися у лікувальному режимі з 2-ого тижня формування патології протягом 21-єї доби. Контроль розвитку патології оцінювали за клінічними проявами бронхообструкції: зниженням тонусу м'язів кінцівок, слабкістю та загальмованістю рухів, задишкою, прискореним ритмом дихання, появою рідкого секрету у носі, колір носу, кінцівок та хвосту ставав синюшним, тварини постійно падали на бік, важко підіймалися та ледь пересувались.

Поведінкові реакції вивчалися з використанням методу «відкрите поле» (Я. Буреш та співавт., 1991). До уваги брали показники горизонтальної і вертикальної рухової активності, дослідницьку активність (кількість обстежених норок), емоційну напругу (кількість болюсів і актів грумінгу). Мнестичні процеси вивчали по результатам тестування тварин щодо здатності відтворювати енграми пам'яті при виробленні умовної реакції пасивного уникнення (УРПУ) (Ю.С. Бородкін, Ю.В. Зайцев, 1986), а також за допомогою методики умовного рефлексу з позитивним підкріпленням (Я. Буреш та співавт., 1991).

Для біохімічних досліджень тканини мозку гомогенізували, виділяли ядра з незруйнованих клітин (1000 g) методом диференційного центрифугування (15000 g) (М.І. Прохорова, 1982).

Інтенсивність вільнорадикального окиснення оцінювалася за накопиченням в корі мозку та гіпокампі, а також у сироватці тварин початкових і кінцевих продуктів цього процесу: альдегідфенілгідразону (АФГ) (О.Є. Дубініна та співав., 1995) та малонового діальдегіду (МДА) (Л.І. Андреєва ті співавт., 1988). Стан антиоксидантної системи організму оцінювався за активністю супероксиддисмутази (СОД) (С. Чевари, 1986) і каталази (М.А. Королюк та співавт., 1988).

Статистична обробка результатів проводилась з використанням ліцензійної програми STATISTICA 6.1 (серійний номер AGAR 909 E415822FA). Розраховували середні арифметичні (М), стандартні відхилення (у) та стандартні похибки середньої (±m). Перед застосуванням статистичних критеріїв перевіряли гіпотезу про нормальний закон розподілу випадкових величин (за критеріями Колмогорова-Смірнова з поправкою Лілліфорса та Шапіро-Уілка). Вірогідність різниці середніх значень досліджуваних показників оцінювали за t-критерієм Ст'юдента, а також непараметричного критерію статистики - точного методу Фішера для чотирипільної таблиці (С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, 2001).

Результати досліджень та їх обговорення. Порівняльна ефективність сучасних ноотропів в умовах гострої гіпоксії мозку. Згідно отриманих результатів застосування ноотропів в умовах гострої гіпобаричної гіпоксії достовірно підвищує тривалість життя тварин (р<0,05) по відношенню до аналогічного показника у тварин групи контрольної патології. Однак існувала різниця в інтенсивності виразності антигіпоксичних властивостей ноотропів. Так, найбільші антигіпоксичні властивості проявляли цитиколін та фенілпірацетам, які достовірно збільшували тривалість життя в 4 та 3,7 разів. Пірацетам/тіотріазоліном збільшував тривалість життя у 3,2 рази. За антигіпоксичними властивостями в умовах гострої гіпоксії досліджені препарати можна розташувати наступним чином: цитиколін 500 мг/кг > фенілпірацетам 100 мг/кг > пірацетам/тіотріазоліном 500 мг/кг > пірацетам/ГАМК 500 мг/кг > пірацетам/цинаризином 500 мг/кг та пірацетам 500 мг/кг.

Показано, що 10-денне внутрішньошлункове введення досліджених засобів здатне достовірно попереджувати прискорене згасання навички у тесті пасивного уникнення у порівнянні із показниками тварин групи контрольної патології. Так, введення цитиколіну та фенілпірацетаму сприяло збільшенню кількості неамнезованих тварин на 80 % та 70 % (р<0,05) відповідно; пірацетам/тіотріазоліному, пірацетам/ГАМКу, пірацетам/цинаризиному і пірацетаму на 50 % (р<0,05). Також слід відмітити, що при курсовому призначенні ноотропних засобів реєстрували достовірно значуще збільшення латентного часу пасивно-оборонного рефлексу. При цьому, у групі тварин, котрим на протязі 10 днів внутрішньошлунково вводилися цитиколін, фенілпірацетам та пірацетам/тіотріазоліном цей показник був достовірно найвищим і у 4,5; 4,4 та 2,9 рази (р<0,05) відповідно перевищував аналогічний показник групи контролю.

Дослідженнями орієнтовно-дослідницької діяльності у тесті «відкрите поле» встановлено достовірне значне зниження кількості перетнутих квадратів на 53,4 % та вертикальних підйомів на 60 % і числа заглядань у отвори на 72,7 %, що свідчило про виразні порушення загальної рухової та дослідницької активності. У тварин, які отримали цитиколін, фенілпірацетам, пірацетам/тіотріазоліном та пірацетам всі досліджені показники горизонтальної рухової та дослідницької активності вірогідно не відрізнялися від аналогічних показників вихідного стану та були достовірно вищими в 2,2 та в 2,6 рази відповідно від аналогічних показників тварин групи контрольної патології.

Курсове призначення цитиколіну та фенілпірацетаму сприяло виразному зниженню активності реакцій вільнорадикального пероксидного окиснення (ВРПО), яке проявлялося зниженням концентрації МДА в корі головного мозку тварин з гіпоксією на 40,9 % та 36,4 % (р<0,05) відповідно, та підвищенням показників функціонального стану системи антиоксидантного захисту у вигляді підвищення активності СОД та каталази в 1,5 рази (р<0,05). Пірацетам, пірацетам/тіотріазоліном, пірацетам/ГАМК та пірацетам/цинаризином також проявляли виразні антирадикальні властивості, однак за своєю антиоксидантною активністю останні поступалися цитиколіну та фенілпірацетаму. За здатністю пригнічувати реакції вільно-радикального окиснення в умовах гострої гіпобаричної гіпоксії, що призводила до розвитку оксидативного стресу в структурах головного мозку, досліджені препарати ранжувалися наступним чином: цитиколін 500 мг/кг > фенілпірацетам, 100 мг/кг > пірацетам/тіотріазоліном, 500 мг/кг > пірацетам/ГАМК, 500 мг/кг > нейрон-норм, 500 мг/кг та пірацетам 500 мг/кг.

Підсумовуючи результати даного етапу роботи, можна робити висновок про те, що досліджені нами ноотропні засоби в різній мірі здатні попереджувати мнестичні та поведінкові порушення у тварин, що виникали внаслідок гострої гіпобаричної гіпоксії. Отримані дані свідчать про те, що найбільш виразною дією на поведінкові реакції, мнестичні процеси та тривалість життя тварин на досліджуваних моделях виявляють цитиколін та фенілпірацетам. Курсове введення цитиколіну та фенілпірацетаму тваринам з експериментальною гострою гіпобаричною гіпоксією, в найбільшій мірі сприяло зниженню інтенсивності процесів вільнорадикального окислення та зростанню активності антиоксидантної системи в корі мозку у порівнянні з іншими ноотропами, що досліджувалися.

Стан порушення когнітивних функцій в умовах експериментальної бронхообструкції. Дослідження когнітивних функцій (здатність до навчання та відтворення раніше збереженої навички) в умовах експериментальної моделі бронхообструкції - антиген-індукованого бронхоспазму показали, що кількість амнезованих тварин в тесті УРПУ та Т-подібному лабіринті достовірно збільшувалось на 84 % по відношенню до аналогічних показників тварин групи інтактного контролю. Одночасно, зменшення латентного періоду в тесті УРПУ на 68 % підтверджувало ці висновки. Негативний вплив антиген-індукованого бронхоспазму на рухову та дослідницьку активності проявлявся зниженням в 2,4 та 4,2 рази відповідних показників у тесті «відкрите поле».

Рис 1. Зміна мнестичних процесів та поведінкових реакцій при експериментальному антиген-індукованому бронхоспазмі

Примітка. * - р < 0,05 (у порівнянні з показниками тварин групи інтактного контролю).

На моделі експериментальної бронхообструкції - бронхоальвеоліту спостерігали когнітивні порушення, що проявлялися у достовірному зниженні здатності до навчання та відтворення раніше збережених навичок. Зменшення кількості неамнезованих тварин в тестах УРПУ та Т-подібному лабіринті склала на 89,4 % по відношенню до аналогічних показників тварин групи інтактного контролю, а також зменшення латентного періоду в тесті УРПУ в 3,4 рази. Показники дослідницької та рухової активності в тесті «відкрите поле» також достовірно підтверджували негативний вплив бронхоальвеоліту: кількість перетнутих квадратів зменшилась в 2,2 рази, вертикальні стійки - в 2,3 рази, а обстеження отворів - в 4,7 рази.

Підбиваючи підсумок проведених досліджень, можна зробити висновок, що в умовах експериментальних моделей антиген-індукованого бронхоспазму та бронхоальвеоліту суттєво порушувалися когнітивні функції. Детальне вивчення цього питання показало, що викликані порушення з боку мнестичних процесів на фоні гіпоксії мають значущий характер та потребують подальшої фармакологічної корекції.

Порівняльна ефективність сучасних ноотропів та бронхолітичних засобів в умовах експериментальної бронхообструкції. В результаті проведення експериментальної терапії встановлено, що у тварин з антиген-індукованим бронхоспазмом, які отримували досліджувані (пірацетам, фенілпірацетам та цитиколін) ноотропні препарати показники рухової та дослідницької активності в тесті «відкрите поле» в умовах двох моделей експериментальної бронхообструкції були достовірно вищими ніж аналогічних показників тварин групи контрольної патології. Так, застосування цитиколіну, фенілпірацетаму та пірацетаму супроводжувалося достовірним збільшенням кількості перетнутих квадратів в 2,2 рази, вертикальних стійок в 2,4 рази та обстежених отворів в 4,7 разів. В той час 21-денне введення сальбутамолу та сальметерол/флутиказону пропіонату приводило до недостовірного збільшення показників рухової активності на 36,2 % та 42 % відповідно до показників тварин групи контрольної патології. Слід відмітити, що курсове застосування сальбутамолу та сальметерол/флутиказону пропіонату протягом 21 доби приводило до збільшення дослідницької активності вдвічі відповідно до показників тварин групи контрольної патології. Так, 21-денне введення сальметерол/флутиказону пропіонату з метою попередження розвитку бронхоальвеоліту призводило до недостовірного збільшення рухової активності тварин в 2,5 рази у порівняння з показниками тварин групи контрольної патології; на відміну від сальбутамолу - 21-денне введення якого приводило до збільшення рухової активності лише в 1,5 рази.

Дослідженнями встановлено, коли розвинувся антиген-індукований бронхоспазм та бронхоальвеоліт, курсове внутрішньошлункове застосування досліджуваних ноотропів протягом 21 діб здатне попереджувати прискорене згасання відтворення реакції пасивного уникнення у порівнянні із показниками тварин групи контрольної патології. Так введення цитиколіну та фенілпірацетаму сприяло поліпшенню здатності до відтворення раніше збереженої навички та процесу навчання в середньому в 9 та 8 разів (р<0,05) відповідно, як у тварин, навчених до експерименту, так й у тварин, які навчалися після розвиненого антиген-індукованого бронхоспазму або бронхоальвеоліту; і пірацетаму 500 мг/кг - в середньому на 7 разів (р<0,05) як у тварин, навчених до експерименту, так й у тварин, які навчалися після розвиненого антиген-індукованого бронхоспазму або бронхоальвеоліту. Також слід відмітити, що при курсовому призначені ноотропів реєструвалося достовірно значуще збільшення латентного часу пасивно-оборонного рефлексу. В той час, 21-денне введення сальбутамолу та сальметерол/флутиказону пропіонату з метою попередження розвитку антиген-індукованого бронхоспазму або бронхоальвеоліту недостовірно поліпшувало здатність тварин до відтворення раніше збереженої навички та процесу навчання як у тварин, навчених до експерименту, так й у тварин, які навчалися після розвиненого антиген-індукованого бронхоспазму або бронхоальвеоліту. Але при цьому також спостерігалось достовірно значуще погіршення здатності до відтворення раніше збереженої навички та процесу навчання по відношенню до показників вихідного стану. Латентний час пасивно-оборонного рефлексу у порівняні з показниками групи контрольної патології недостовірно збільшувався.

Показано, що на 60-ту добу експерименту, коли розвинувся антиген-індукований бронхоспазм та бронхоальвеоліт, курсове внутрішньошлункове застосування досліджуваних ноотропів протягом 21 діб здатне попереджувати збільшення кількості помилок в тесті Т-подібного лабіринту у порівнянні із показниками тварин групи контрольної патології. Так, введення цитиколіну та фенілпірацетаму сприяло здатності до відтворення раніше збереженої навички та процесу навчання навички приблизно на 58,9 % та 55,6 % (р<0,05) як у тварин, навчених до експерименту, так й у тварин, які навчалися після розвиненого антиген-індукованого бронхоспазму або бронхоальвеоліту; і пірацетаму - приблизно в 53,3 % (р<0,05) як у тварин, навчених до експерименту, так й у тварин, які навчалися після розвиненого антиген-індукованого бронхоспазму або бронхоальвеоліту. Одночасно з цим, застосування вищезазначених ноотропів приводить до достовірно значущого зменшення середнього часу пробіжки щурів, від стартового відсіку до кормушки, в середньому в 2,9 рази (р<0,05) відповідно до показників тварин групи контрольної патології, як у тварин, навчених до експерименту, так й у тварин, які навчалися після розвиненого антиген-індукованого бронхоспазму, та одночасному недостовірному зменшенню цього ж показника у тварин з розвиненим бронхоальвеолітом. В той же час 21-денне введення сальбутамолу та сальметерол/флутиказону пропіонату з метою попередження розвитку антиген-індукованого бронхоспазму та бронхоальвеоліту, достовірно не зменшувало кількість помилок (р>0,05) по відношенню до показників тварин групи контрольної патології; також не відбулось достовірно значущого зменшення середнього часу пробіжки щурів від стартового відсіку до кормушки (р>0,05) відповідно до показників тварин групи контрольної патології, як у тварин, навчених до експерименту, так й у тварин, які навчалися після розвиненого антиген-індукованого бронхоспазму або бронхоальвеоліту. гіпоксія мозок ноотропний бронхообструкція

Курсове призначення цитиколіну та фенілпірацетаму в умовах антиген-індукованого бронхоспазму та бронхоальвеоліту сприяло виразному зниженню активності реакцій ВРПО, яке проявлялося зниженням концентрації МДА та АФГ як в сироватці крові, так і в корі головного мозку та гіпокампі тварин з експериментальним антиген-індукованим бронхоспазмом та бронхоальвеоліту в середньому приблизно на 71,6 % та 68,6 % (р<0,05) відповідно, та підвищенням показників функціонального стану системи антиоксидантного захисту у вигляді підвищення вмісту СОД та каталази в середньому в 2,3 рази (р<0,05) відповідно. Пірацетам (одноразово, внутрішньо шлунково, протягом 21 дня) також сприяв зниженню інтенсивності процесів оксидації у тварин з експериментальним бронхоспазмом, однак за своїми властивостями поступався цитиколіну та фенілпірацетаму. При застосуванні даного препарату спостерігалося зниження концентрації МДА та АФГ як в сироватці крові, так і корі головного мозку та гіпокампу тварин з експериментальним антиген-індукованим бронхоспазмом та бронхоальвеолітом в середньому на 68,4 % та 54,9 % (р<0,05) та збільшення активності антиоксидантних ферментів СОД та каталази приблизно в 2,0 рази відповідно (р<0,05). В той же час 21-денне введення сальбутамолу та сальметерол/флутиказону пропіонату з метою попередження розвитку антиген-індукованого бронхоспазму та бронхоальвеоліту, недостовірно знижувало концентрацію МДА та АФГ як в сироватці крові, так і корі головного мозку та гіпокампу тварин з експериментальним антиген-індукованим бронхоспазмом та бронхоальвеолітом в середньому лише на 44,2 % та 31 % (р<0,05) відповідно, але суттєво не впливало на стан АОС у порівнянні з показниками тварин групи контрольної патології.

Підбиваючи підсумок проведених досліджень, можна зробити висновок, що досліджувані нами препарати в різній мірі здатні впливати на порушення поведінкових реакцій та на рухово-дослідницьку та емоційні реакції тварин в умовах експериментального антиген-індукованого бронхоспазму та бронхоальвеоліту. Тобто, ноотропи достовірно підвищують показники, як рухової, так і дослідницької активності по відношенню до показників групи контрольної патології. Але бронхолітики, достовірно покращували лише показники вертикальної та горизонтальної рухової активності, в той час, як показники дослідницької активності достовірно не різнились від показників тварин групи контрольної патології. Паралельно досліджувані нами препарати в різній мірі впливали на здатність відтворювати раніше отримані навички та процес навчання. Досліджувані ноотропи сприяли поліпшенню як процесу навчання, так й здатності у тварин до відтворення раніше отриманої інформації. На відміну від бронхолітичних препаратів, які показали недостовірні зміни зазначених вище показників по відношенню до показників тварин групи контрольної патології. В той час, ці показники достовірно різнилися з показниками вихідного стану щурів. Курсове введення, протягом 21 доби, цитиколіну та фенілпірацетаму тваринам з експериментальним антиген-індукованим бронхоспазмом та бронхоальвеолітом, супроводжувалося найвищою антиоксидантною активністю у порівнянні з бронхолітичними засобами. Введення цитиколіну та фенілпірацетаму сприяло як підвищенню стану АОС, так і зменшенню інтенсивності процесів ПОЛ. Введення сальбутамолу та сальметерол/флутиказону пропіонату з метою попередження розвитку антиген-індукованого бронхоспазму, недостовірно зменшувала інтенсивність ПОЛ, але майже не впливало на стан АОС.

Ефективність комбінації найбільш перспективних препаратів (сальбутамолу та сальметерол/флутиказону пропіонату з цитиколіном) в умовах експериментальної бронхобструкції. Сумісне застосування сальбутамолу з цитиколіном та сальметерол/флутиказону пропіонату з цитиколіном достовірно збільшувало рухову та дослідницьку активність в середньому майже вдвічі та достовірно збільшувало ці показники приблизно в середньому на 70 % та 40 % відповідно по відношенню до груп тварин, в яких застосовувався один сальбутамол або один сальметерол/флутиказон пропіонату в порівнянні з показниками тварин групи контрольної патології.

Паралельне застосування цитиколіну з бронхолітичними засобами в умовах експериментального антиген-індукованого бронхоспазму та бронхоальвеоліту достовірно покращувало процес навчання та здатність до відтворення раніше збереженої інформації в тестах УРПУ та Т-подібного лабіринту. Про це свідчили дані щодо збільшення кількості неамнезованих тварин, у яких: процес навчання в умовах антиген-індукованого бронхоспазму достовірно покращувався на 90 %, а здатність до відтворення раніше збереженої інформації на 77,8 % та 88,9 % відповідно. В умовах експериментального бронхоальвеоліту процес навчання достовірно покращувався відповідно на 80 % та 90 %, а здатність до відтворення раніше збереженої інформації на 87,5 %. Застосування в умовах двох моделей патології сальбутамолу з цитиколіном та сальметерол/флутиказону пропіонату з цитиколіном дозволяло достовірно поліпшити процес навчання на 50 % у порівнянні з групами щурів, в яких застосовувався один сальбутамол або один сальметерол/флутиказон пропіонату. На двох моделях патології сумісне застосування найбільш перспективних препаратів приводило до достовірного поліпшення здатності тварин до відтворення раніше збереженої інформації в умовах антиген-індукованого бронхоспазму на 47,3 % та 50 %; та в умовах бронхоальвеоліту на 72,4 % та 52,8 % в порівнянні з групами щурів, в яких застосовувався один сальбутамол або один сальметерол/флутиказон пропіонату.

Таблиця 1. Вплив ноотропів, бронхолітиків та їх комбінацій на когнітивні функції в тесті УРПУ у щурів з експериментальним бронхоальвеолітом, n=10

В тесті Т-подібного лабіринту в умовах експериментального антиген-індукованого бронхоспазму, одночасне застосування сальбутамолу з цитиколіном в дозі 500 мг/кг та сальметерол/флутиказону пропіонату з цитиколіном кількість неамнезованих тварин достовірно збільшувалася при дослідженні процесу навчання приблизно на 68 %, а при дослідженні здатності до відтворення раніше збереженої інформації на 77,4 % відповідно. А в умовах експериментального бронхоальвеоліту кількість неамнезованих тварин при дослідженні процесу навчання достовірно збільшилася на 63,6 %, а при дослідженні здатності до відтворення раніше збереженої інформації на 66,4 % відповідно. Сумісне застосування сальбутамолу з цитиколіном та сальметерол/флутиказону пропіонату з цитиколіном в умовах антиген-індукованого бронхоспазму та бронхоальвеоліту дозволяло достовірно покращити процес навчання та здатність тварин до відтворення раніше збереженої інформації, що проявлялось у збільшені кількості неамнезованих тварин на 43,75 % та 60 %, на 27 % та 30 % відповідно в порівнянні з групами тварин, в яких застосовувався один сальбутамол або один сальметерол/флутиказон пропіонату.

В той самий час, сумісне застосування сальметерол/флутиказону пропіонату з цитиколіном та сальбутамолу з цитиколіном в умовах антиген-індукованого бронхоспазму та бронхоальвеоліту недостовірно знижують здатність до відтворення раніше збереженої інформації в порівнянні з групами тварин, в яких застосовувався один цитиколін.

Сумісне застосування сальбутамолу та цитиколіну та сальметерол/флутиказону пропіонату та цитиколіну достовірно збільшує активність основних ферментів АОС в сироватці крові, корі головного мозку та гіпокампі, СОД та каталази, в середньому майже в 2 рази в порівнянні з показниками тварин групи контрольної патології в умовах обох моделей експериментальної бронхообструкції. Застосування сальбутамолу в дозі 100мкг/кг та цитиколіну в дозі 500 мг/кг в умовах антиген-індукованого бронхоспазму приблизно на 30,0 % та 50 % достовірно збільшують активність СОД та каталази відповідно; та в умовах бронхоальвеоліту - на 57,8 % та 55,1 % на відміну від застосування лише сальбутамолу. Застосування сальметерол/флутиказону пропіонату та цитиколіну в умовах антиген-індукованого бронхоспазму приблизно на 37,7 % та 50,5 % достовірно збільшують активність СОД та каталази; та в умовах бронхоальвеоліту - на 60,0 % та 61,2 % відповідно на відміну від застосування лише сальметерол/флутиказону пропіонату.

На фоні збільшення активності основних ферментів АОС в умовах моделей експериментальної бронхообструкції сумісне застосування сальбутамолу та цитиколіну достовірно зменшувало вміст основних продуктів ПОЛ в сироватці крові, корі головного мозку та гіпокампі, МДА та АФГ, в середньому майже в двічі в порівнянні з показниками групи контролю. Застосування сальбутамолу та цитиколіну в умовах експериментального антиген індукованого бронхоспазму та бронхоальвеліту достовірно зменшувало вміст МДА та АФГ приблизно на 30 % та 39 % відповідно на відміну від застосування лише сальбутамолу. Застосування сальметерол/флутиказону пропіонату з цитиколіном в умовах антиген-індукованого бронхоспазму та бронхоальвеоліту достовірно зменшувало вміст основних продуктів ПОЛ в сироватці крові, корі головного мозку та гіпокампі, МДА та АФГ, в середньому майже в 2 - 2,5 рази (р<0,05) в порівнянні з показниками тварин групи контрольної патології. Так, застосування сальметерол/флутиказону пропіонату та цитиколіну в умовах антиген-індукованого бронхоспазму достовірно зменшувало вміст МДА та АФГ приблизно на 40 % (р<0,05); та в умовах бронхоальвеоліту на 28 % та 31,7 % на відміну від застосування лише сальметерол/флутиказону пропіонату.

В той самий час, сумісне застосування сальметерол/флутиказону пропіонату з цитиколіном та сальбутамолу з цитиколіном не суттєво впливало як на вміст основних продуктів ПОЛ в сироватці крові, корі головного мозку та гіпокампі (МДА та АФГ), так і на активність основних ферментів АОС (СОД та каталази) в сироватці крові, корі головного мозку та гіпокампі, у порівнянні з показниками групи тварин, в яких застосовувався чистий цитиколін.

Таким чином, комбіноване застосування цитиколіну з бронхолітичними засобами, в умовах експериментальної бронхообструкції, дозволяє не лише відновити порушені мнестичні процеси та поведінкові реакції до рівня норми (групи інтактних тварин), а й значно покращити їх. Паралельне застосування цитиколіну з бронхолітичними засобами також сприяє поліпшенню стану АОС та зниженню інтенсивності ПОЛ, що в свою чергу відіграє не останню роль в відновленні порушених когнітивних функцій.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведені теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної наукової задачі щодо застосування ноотропів в умовах хронічної гіпоксичної енцефалопатії, яка виникає внаслідок експериментальної бронхообструкції, є обґрунтованим. Сумісне застосування ноотропів з основними бронхолітичними засобами, повністю нівелює вплив хронічної гіпоксії (зумовленою експериментальною бронхообструкцією) на когнітивні функції, поліпшуючи як процеси навчання, так й здатність до запам'ятовування та відтворення раніше збереженої інформації. Окрім цього, результати наших досліджень свідчать, що одночасне застосування ноотропів із бронхолітичними засобами дозволяє не лише зменшити вплив хронічної гіпоксії на мнестичні процеси та повідкові реакцій, а й суттєво покращити їх (про що свідчать дані в яких показники груп ноотропів перевищували показники груп інтактних тварин).

1. Встановлено, що на експериментальних моделях бронхообструкції (антиген-індукованного бронхоспазму та бронхоальвеоліту) розвиваються мнестичні порушення. Кількість амнезованих тварин в тесті УРПУ та Т-подібному лабіринті достовірно збільшувалось на 84 % в умовах експериментального антиген-індукованого бронхоспазму, а в умовах експериментального бронхоальвеоліту кількість амнезованих тварин збільшувалась на 89,4 %.

2. На моделі гострої гіпобаричної гіпоксії ноотропні препарати (пірацетам, цитиколін, фенілпірацетам, пірацетам/тіотріазолін, пірацетам/ГАМК, пірацетам/цинаризин) усувають когнітивні порушення, що виникають. За здатністю відновлювати мнестичні процеси та поведінкові реакції ноотропні препарати розташувалися наступним чином: цитиколін, 500 мг/кг > фенілпірацетам, 100 мг/кг > пірацетам+тіотріазолін, 500 мг/кг (за пірацетамом) > пірацетам+ГАМК, 500 мг/кг (за пірацетамом) > пірацетам+цинаризин, 500 мг/кг (за пірацетамом) та пірацетам, 500 мг/кг.

3. Доведено, що на моделі гострої гіпобаричної гіпоксії ноотропні препарати (пірацетам, цитиколін, фенілпірацетам, пірацетам/тіотріазолін, пірацетам/ГАМК, пірацетам/цинаризин) впливають на прооксидантно-антиоксидантний баланс, зменшуючи вміст продуктів первинного та вторинного окиснення (АФГ та МДА) та підвищуючи активність основних ферментів ендогенной антиоксидантної системи захисту (СОД та каталази). За антиоксидантною активністю ноотропні препарати розташувалися наступним чином: цитиколін, 500 мг/кг > фенілпірацетам, 100 мг/кг > пірацетам+тіотріазолін, 500 мг/кг (за пірацетамом) > пірацетам+ГАМК, 500 мг/кг (за пірацетамом) > пірацетам+цинаризин, 500 мг/кг (за пірацетамом) та пірацетам, 500 мг/кг.

4. Найбільш високу ноотропну активність в умовах експериментальної бронхообструкції (антиген-індукованного бронхоспазму та бронхоальвеоліту) виявили: цитиколін (500 мг/кг), антиамнестична дія якого становила 77,4 % > фенілпірацетам (100 мг/кг), антиамнестичні дія - 69,2 % > пірацетам (500 мг/кг), антиамнестична дія - 59,7%.

5. Застосування основних бронхолітичних лікарських засобів не попереджує розвиток когнітивних порушень (відхилень мнестичних процесів та поведінкових реакцій) у тварин в умовах експериментальної бронхообструкції (антиген-індукованного бронхоспазму та бронхоальвеоліту). Так, в умовах експериментального антиген-індукованного бронхоспазму відсоток покращення мнестичних функцій при застосуванні сальбутамолу в дозі 100 мкг/кг та сальметерол/флутиказону пропіонату в дозі 25 мкг/50 мкг склав в середньому 44,1 %, а в умовах експериментального бронхоальвеоліту - 25,9 % та 36,3 % відповідно.

6. В умовах експериментальної бронхообструкції (антиген-індукованного бронхоспазму та бронхоальвеоліту) комбіноване застосування сальбутамолу в дозі 100 мкг/кг з цитиколіном в дозі 500 мг/кг сприяло відновленню мнестичних процесів та поведінкових реакцій у щурів в середньому на 74,7 %, а комбіноване застосування сальметерол/флутиказону пропіонату в дозі 25 мкг/50 мкг з цитиколіном в дозі 500 мг/кг - на 77,5 %.

7. Проведене дослідження експериментально обґрунтовує доцільність комбінованої фармакологічної корекції бронхообструктивних станів з використанням сумісного застосування ноотропів та основних препаратів бронхолітичної терапії.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Семенова М.О. Порівняльна фармакологія ноотропів за антигіпоксичними та антиоксидантними властивостями / М.О. Семенова, В.Й. Мамчур // Український медичний альманах. - 2011. - Том 14. - №2 (додаток). - С. 66-68. (особистий внесок дисертанта - опис літературних даних, виконання експериментальної частини, аналіз та узагальнення результатів, написання статті).

2. Семенова М.О. Оцінка залежності ступеня відновлення мне стичних процесів та поведінкових реакцій від антигіпоксичних та антиоксидантних властивостей сучасних ноотропів/ М.О. Семенова, В.Й. Мамчур // Фармакологія та лікарська токсикологія. - 2011. - №2. - С. 19-21. (особистий внесок дисертанта - опис літературних даних, виконання експериментальної частини, аналіз та узагальнення результатів, написання статті).

3. Семенова М.О. Характер відновлення мне стичних процесів та поведінки після гострої гіпобаричної гіпоксії в умовах 10-денного введення ноотропів / М.О. Семенова, В.Й. Мамчур // Запорожский медицинский журнал. - 2011. - Том 13. - №3. - С. 40-43. (особистий внесок дисертанта - опис літературних даних, виконання експериментальної частини, аналіз та узагальнення результатів, написання статті).

4. Семенова М.О. Порівняльна за антигіпоксичними властивостями сучасних / М.О. Семенова // Матеріали VIII Міжнародної медико-фармацевтичної конференції молодих студентів та молодих вчених 2011р., Чернівці, тези доп. - Чернівці, 2011. - вип.13. - С. 13.

5. Семенова М.О. Порівняльна за антиоксидантними властивостями сучасних / М.О. Семенова // Матеріали IX наук. - практ. конф. «Науковий потенціал молоді - прогрес медицини майбутнього». - Ужгород, 2011.- С.48.

6. Семенова М.О. Порушення когнітивних функцій в умовах експериментальної бронхообструкції / М.О. Семенова // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції «Сучасні підходи до терапії та реабілітації хворих з внутрішньою і професійною патологією» 6-7 жовтня 2011р., Запоріжжя, тези доп. - Запоріжжя, 2011. - С. 46-47.

7. Семенова М.О. Сумісне застосування цитиколіну з бронхолітичними засобами в умовах експериментального антиген-індукованого бронхоспазму/ М.О. Семенова // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції «Сучасні підходи до терапії та реабілітації хворих з внутрішньою і професійною патологією» 6-7 жовтня 2011р. Запоріжжя, тези доп. - Запоріжжя, 2011. - С. 47.

8. Семенова М.О. Сумісне застосування цитиколіну з бронхолітичними засобами в умовах експериментального бронхоальвеоліту/ М.О. Семенова // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції «Сучасні підходи до терапії та реабілітації хворих з внутрішньою і професійною патологією» 6-7 жовтня 2011р., Запоріжжя, тези доп. - Запоріжжя, 2011. - С. 48-49.

АНОТАЦІЯ

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія. - Національний фармацевтичний університет МОЗ України, Харків, 2013.

Дисертація присвячена дослідженню впливу ноотропів та бронхолітичних засобів на когнітивні порушення, які виникають внаслідок гострої та хронічної бронхообструції, а також комплексному вивченню фармакологічної активності сумісного застосування «лідера» серед ноотропів (цитиколіну в дозі 500 мг/кг) з основними бронхолітичними засобами (сальбутамолом та сальметерол/флутиказоном пропіонатом).

Встановлено, що застосування цитиколіну дозволяв зменшити порушення когнітивних функцій більше ніж на 70 % в усіх досліджених нами групах на фоні достовірно значимого збільшення мнестичних процесів та поведінкових реакцій навіть у порівнянні з групою здорових тварин. Він проявив властивості сильного антиоксидантного препарату. Це в свою чергу, вдвічі поліпшує його вплив на когнітивні функції опосередковано через підвищення активності системи АОС, зменшення процесів ВРПО, що проявилося зменшенням вмісту продуктів ПОЛ.

Показано, що сумісне застосування ноотропів, зокрема цитиколіну в дозі 500 мг/кг з основними бронхолітичними засобами, повністю нівелює вплив хронічної гіпоксії (зумовленою експериментальною бронхообcтрукцією) на когнітивні функції, поліпшуючи як процеси навчання, так й здатність до запам'ятовування та відтворення раніше збереженої інформації. Окрім цього, результати наших досліджень свідчать, що одночасне застосування ноотропів із бронхолітичними засобами дозволяє не лише зменшити вплив хронічної гіпоксії на мнестичні процеси та повідкові реакцій, а й суттєво покращити їх (про що свідчать дані в яких показники груп ноотропів перевищують показники груп інтактних тварин). Ноотропи можна використовувати, як додатковий лікарський засіб при захворюваннях, які супроводжуються бронхообструктивним синдромом.

Ключові слова: когнітивні порушення, гіпоксія, антиоксидантні властивості, антиамнестичні властивості, цитиколін, сальбутамол, сальметерол/флутиказон пропіонату.

Диссертация на соискание научной степени кандидата фармацевтических наук по специальности 14.03.05 - фармакология. - Национальный фармацевтический університет МОЗ Украины, Харьков, 2013.

Диссертация посвящена исследованию влияния ноотропов и бронхолитических средств на когнитивные нарушения, которые возникают вследствие острой хронической бронхообструкции, а также комплексному изучению фармакологической активности совместного применения «лидера» среди ноотропов, цитиколина в дозе 500 мг/кг с основными бронхолитическими средствами сальбутамол и сальметерол/флутиказон пропионата.

Подводя итог проведенных исследований, можно сделать вывод, что экспериментальный антиген-индуцированный бронхоспазм и бронхоальвеолит существенно влияют на когнитивные функции. Поэтому, необходимо дальнейшее детальное изучение этого вопроса с целью коррекции вызванных нарушений со стороны мнестических процессов.

В условиях как экспериментального антиген-индуцированного бронхоспазма, так и экспериментального бронхоальвеолита нами было установлено, что применение бронхолитических средств не способно нивелировать влияние бронхообструкции на когнитивные функции. Процент восстановления мнестических функций составил в среднем 44 % для сальметерол/флутиказон пропионата, и 44,2 % для сальбутамола при экспериментальном антиген-индуцированном бронхоспазме, а в условиях экспериментального бронхоальвеолита процент восстановления мнестических функций составил в среднем составил 36,3 % (p <0,05) для сальметерол/флутиказон пропионата, и 25,9 % (p <0,05) для сальбутамола.

Наиболее высокую ноотропную активность в условиях экспериментальной бронхообструкции (антиген-индукованного бронхоспазма и бронхоальвеолиту) обнаружили: цитиколин (500 мг / кг), антиамнестическое действие которого составляло 77,4%> фенилпирацетам (100 мг / кг), антиамнестическое действие - 69,2% > пирацетам (500 мг / кг), антиамнестическое действие - 59,7%. Установлено, что применение цитиколина позволяет уменьшить нарушения когнитивных функций более чем на 70 % в исследованных нами группах на фоне достоверно значимого увеличения мнестических процессов и поведенческих реакций даже по сравнению с группой здоровых животных. Кроме этого, цитиколин проявил свойства сильного антиоксидантного препарата. Наличие антиоксидантных свойств улучшило вдвое его влияние на когнитивные функции опосредованно через повышение активности системы АОЗ, уменьшение процессов СРПО, что подтвердилось уменьшением содержания продуктов ПОЛ.