Синтез, свойства и биологическая активность 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов
Методы синтеза новых соединений ряда 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, их физико-химические свойства и биологическая активность. Оценка зависимости между строением синтезированных соединений и их биологической активностью.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | автореферат |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 16.09.2018 |
| Размер файла | 154,6 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
1
Размещено на http://www.allbest.ru/
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук
Синтез, свойства и биологическая активность 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов
15.00.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия
Дозморова Наталья Викторовна
Пермь 2009
Работа выполнена в ГОУ ВПО "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор Гейн В.Л.
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор Сыропятов Б.Я.
Официальные оппоненты:
доктор фармацевтических наук, профессор Коркодинова Л.М., ГОУ ВПО "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию";
доктор химических наук, профессор Машевская И.В., ГОУ ВПО "Пермская государственная сельскохозяйственная академия им.Д.Н. Прянишникова".
Ведущая организация:
ГОУ ВПО "Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".
Защита диссертационной работы состоится "8" декабря 2009 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" по адресу: 614990, г. Пермь, ГСП-277, ул. Ленина, 48.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: г. Пермь, ул. Крупской, д.46.
Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте ПГФА http://www.pfa.ru "6" ноября 2009 г.
Автореферат разослан "6" ноября 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.068.01,к. ф. н, доцент Липатникова И.А.
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Одной из важнейших задач современной фармацевтической химии является поиск новых биологически активных веществ и создание на их основе малотоксичных препаратов с высокой биологической активностью. С этой точки зрения замещенные 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, их производные и полученные на их основе конденсированные системы гетероциклов представляют собой один из перспективных для изучения классов химических соединений. Среди них обнаружены вещества с противомикробной, противовирусной, противо-воспалительной, анальгетической и ноотропной активностями. Установлено наличие зависимости между химическими свойствами, характером заместителя в положении 1 гетероцикла и биологической активностью. С целью продолжения поиска новых биологически активных веществ среди 1-заме-щенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов представлялось актуальным введение в положение 1 гетероцикла фармакофорного пиперазиноэтильного, морфоли-ноалкильного остатка, а также остатка триптамина, являющегося биогенным амином, исследовать полученные 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны с целью выявления влияния гетерилалкильного заместителя на химические свойства и биологическую активность полученных соединений.
Цель работы. Целью данного исследования является разработка методов синтеза новых соединений ряда 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, изучение их физико-химических свойств и биологической активности, а также оценка зависимости между строением синтезированных соединений и их биологической активностью.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были предстояло решить следующие задачи:
1. Разработать простые препаративные методы синтеза 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.
2. Получить водорастворимые гидрохлориды 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.
3. Изучить взаимодействие синтезированных 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно - и бинуклеофильными реагентами.
4. Проанализировать результаты испытаний биологической активности синтезированных соединений, изучить зависимость структура-активность и выявить наиболее перспективные вещества для дальнейшего исследования.
Научная новизна. Разработан препаративный метод синтеза ранее неизвестных 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, в основе которого лежит трехкомпонентная реакция эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2- (1-пиперазино) - 1-этиламина, 2- (1-морфолино) - 1-этиламина, 3- (4-морфолино) - 1-пропиламина, либо триптамина.
Изучены химические свойства 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Установлено, что при взаимодействии 1- (2-мор-фолиноэтил) - 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с п-толуидином нуклеофильное замещение кислорода происходит в положении 3 гетероцикла и в результате образуются 1- (2-морфолиноэтил) - 4-ацил-5-ароил-3- (4-толил-амино) - 3-пирролин-2-оны.
Показано, что при взаимодействии 1 - [2- (индол-3-ил) - этил] - 4-ацетил-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-она с фенилэтиламином в среде ледяной уксусной кислоты образуется 1 - [2- (индол-3-ил) - этил] - 4-ацетил-3-гидрокси-4- (1-фенилэтиламиноэтилен) - 5-фенил-3-пирролин-2-он, при этом атаке подвергается атом углерода ацильной группы в положении 4 гетероцикла.
Выявлено, что при взаимодействии 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом в среде ледяной уксусной кислоты образуются 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-5 - [2-гетерилэтил] пирро-ло [3,4-c] пиразол-6-оны.
Получено 81 соединение, из них 75 впервые. На основании ИК, ЯМР 1Н и масс-спектров установлена их структура. Фармакологическому скринингу подвергнуто 56 соединений. Среди них обнаружены вещества с антимикробной, анальгетической, антидепрессивной, гемостатической, антикоагулянтной и гипотензивной активностями. Выявлены закономерности связи между структурой и активностью синтезированных соединений. Выявлены ряды соединений, перспективные с точки зрения дальнейшего поиска биологически активных веществ.
Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза 1_ (2-пиперазиноэтил) - , 1- (2-морфолиноэтил) - , 1- (3-морфолинопропил) - ,
1 - [2- (индол-3-ил) - этил] - 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, гидро-хлоридов 1_ (2-пиперазиноэтил) - , 1- (2-морфолиноэтил) - 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 1- (2-морфолиноэтил) - 4- (4-метоксибензоил) - 3- (4-толиламино) - 5-арил-3-пирролин-2-онов, 1 - [2- (индол-3-ил) - этил] - 4-ацетил-3-гидрокси-4- (1-фенилэтиламиноэтилен) - 5-фенил-3-пирролин-2-она, 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5- (2-пиперазиноэтил) пирроло [3,4-c] пиразолов, ди-гидрохлорида 1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5- (2-пиперазиноэтил) - 4-фенил-3- (4-хлорфенил) - пирроло [3,4-c] пиразола, 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5- (2-морфолиноэтил) пирроло [3,4-c] пиразолов, гидрохлоридов 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5- (2-морфолиноэтил) пирроло [3,4-c] пиразолов, а также 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5 - [2- (3-индол-3-ил) - этил] пирроло [3,4-c] пира-золов. Среди полученных соединений обнаружены вещества, обладающие антимикробной, анальгетической, гемостатической, антикоагулянтной и гипотензивной активностями. Определена острая токсичность некоторых из них.
Конкретное участие автора в получении научных результатов.
Основная часть исследований выполнена лично автором диссертационной работы:
биологическая активность синтезированное соединение
синтез производных 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидроки-3-пирро-лин-2-онов;
установление структуры полученных соединений;
исследование физико-химических свойств синтезированных веществ;
анализ данных фармакологической активности полученных соединений.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на международной научно-практической конференции "Фармация и здоровье" (Пермь, 2005), 60-й региональной конференции "Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции" (Пятигорск, 2005), 2-й Российско - Китайской научной конференции по фармакологии "Fundamental pharmacology and pharmacy-clinical practice" (Пермь, 2006), Российской научно - практической конференции, посвященной 70 - летию ПГФА "Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств" (Пермь, 2007), V Международной медико-фармацевтической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 600-летию Черновцов (Черновцы, 2008), конференции "Фармация и общественное здоровье" (Екатеринбург, 2008), конференции "Современные проблемы науки и образования" (Москва, 2008), научно-практической конференции "Фармация из века в век" (Санкт-Петербург, 2008).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ: 1 статья в центральной печати, 5 статей в сборниках, 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня и 1 патент.
Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы, включающего 154 работы отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 34 таблицы, иллюстрирована 12 рисунками.
На защиту выносятся:
1. Синтез 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их гидрохлоридов, взаимодействие полученных пирролин-2,3-дионов и их гидрохлоридов с нуклеофильными реагентами.
2. Установление структуры полученных соединений на основе спектральных исследований.
3. Результаты фармакологических испытаний синтезированных соединений на противомикробную, анальгетическую, гипотензивную, антидепрессивную, гемостатическую активности и острую токсичность, выявление связи между структурой и активностью.
Основное содержание работы
1. Синтез 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов
Установлено, что при взаимодействии метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2- (1-пипе-разино) - 1-этиламина в эквимолярных количествах в диоксане образуются 1- (2-пиперазиноэтил) - 4-ароил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны I (а-о) (выход 63,5-92,8%), в случае использования метиловых эфиров ацетилпировиноградных кислот образуются 1- (2-пиперазиноэтил) - 4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (II а-ж) (выход 71,9-91,3%).
I а-о, II а-ж
R1 = С6Н5 (I а-з, I к), 4-ClC6H4 (I и, о), 4-BrC6H4 (I н), 4-CH3C6H4 (I л, м), CH3 (II а-ж); R2 = 4-C2H5 (I а, II в), 4- (CH3) 3C (I б, II ж), 4-CH3 (I в), 4- (CH3) 2CH (I г, II д), 4-CH3O (I д, и), 4-F (I е), 4-Cl (I ж, II г), 3-NO2 (I з, II б), H (I к, л, н, о, II а), 4-C2H5O (I м, II е)
Полученные соединения I а-о и II а-ж представляют собой бесцветные, светло-розовые или светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в диметилформамиде, диметилсульфоксиде и нерастворимые в воде.
Согласно данным ИК, ЯМР 1Н и масс-спектров, а также качественной реакции со спиртовым раствором хлорида железа (III), соединения I а-о и II а-ж существуют в енольной форме. Анализируя данные литературных источников, можно предположить существование у полученных 1- (2-пиперазиноэтил) - 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов межмолекулярных водородных связей (форма А) в кристаллах и концентрированных растворах и внутримолекулярного взаимодействия между протоном енольной гидроксильной группы и атомом кислорода ацильной группы (форма Б) в разбавленных растворах, подобные таковым у 1,4,5-тризамещенных 3-пирролин-2-онов.
А Б
Учитывая наличие в молекуле третичной и вторичной аминогрупп, вероятно образование еще одной водородной связи в виде полимерной формы В.
В
Отсутствие в ЯМР 1Н-спектрах ряда соединений сигналов енольной гидроксильной группы объясняется, по-видимому, обменными процессами, возникающими за счет образования различных типов водородных связей.
Продолжая исследования в ряду 1-гетерилалкил-гидроксипирролинонов, ввели в положение 1 гетероцикла фармакофорный морфолиноалкильный фрагмент. С этой целью было изучено взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2- (4-морфолино) - 1-этиламина или 3- (4-морфолино) - 1-пропиламина в эквимолярных количествах в диоксане. В результате проведенных исследований установлено, что продуктом реакции являются, соответственно, 1- (2-морфолиноэтил) - 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны III а-з (выход 76,2-89,3%) или 1- (3-морфолинопропил) - 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны IV а-в (выход 75,9-88,2%).
III а-з, IV а-в
n = 2 (III а-з), 3 (IVа-в); R1 = CH3 (III а, IV а-в), С6Н5 (III б, д-ж), 4-CH3OC6H4 (III в, г), 4-BrC6H4 (III з); R2 = Н (III а-в, з, IV а) 4-CH3O (III г, е), 4-Cl (III д, IV б), 3-NO2 (III ж, IV в)
Полученные соединения III а-з и IV а-в представляют собой бесцветные или сетло-желтые кристаллические вещества, растворимые в органических растворителях таких, как этанол, ацетон, диметилсульфоксид, диметилформамид и нерастворимые в воде.
Существование соединений III и IV в енольной форме доказано на основании данных ИК, ЯМР 1Н и масс-спектров, а также качественной реакцией с хлоридом железа (III).
С целью дальнейшего синтеза 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов нами были изучены реакции эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического или гетероциклического альдегида и триптамина. При взаимодействии эквимолярных количеств указанных реагентов в диоксане получены 1 - [2- (3-индол-3-ил) - этил] - 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-2,5-дигидро-пиррол-2-оны V а-ч (выход 77,5-91,9%).
V а-ч
R1 = CH3 (а-е), C6H5 (ж-м), 4-FC6H4 (н-р), 4-ClC6H4 (с-у), 4-CH3OC6H4 (ф), 4-C2H5OC6H4 (х), 4-CH3C6H4 (ц, ч); R2 = 4-C2H5 (а), 3-CH3O (б, з, ц), 4-Br (в), 3-F (г, ж), 4-Cl (д), 4_OH (е, и, н, у, х, ч), 3-OH (к, о), 3-CH3O4-OH (л, п), R2C6H4=2-furyl (м,р), R2C6H4=3-pyridyl (с), H (т, ф)
Синтезированные соединения Vа-ч представляют собой бесцветные или светло-желтые кристаллические вещества, малорастворимые в воде, растворимые в спиртах, диметилсульфоксиде и диметилформамиде.
Структура соединений V а-ч доказана на основании данных ИК, ЯМР 1Н и масс-спектров, а также качественных реакций с хлоридом железа (III).
2. Получение гидрохлоридов 1- (2-пиперазиноэтил) - и 1- (2-морфолино-этил) - 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов
С целью улучшения растворимости 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов в воде соединения I ж, з, и, о, II а и III б, в, з были переведены при упаривании на водяной бане в концентрированной хлороводородной кислоте в соответствующие соли VI а-д (выход 22,1-68,0%) и VII а-в (выход 78,3-91,2%).
Полученные соединения VI и VII представляют собой белые кристалли-ческие вещества, растворимые в воде, этаноле.
В ИК спектрах полученных гидрохлоридов VI а-д и VII а-в наблюдается полоса поглощения протонированной аминогруппы при 3395-3430 см-1 и при 3468-3616 см-1, соответственно. В спектрах ЯМР 1Н соединений VI а-д присутствует дополнительно к сигналам протонов соответствующих оснований сигнал одного протона протонированной третичной аминогруппы пиперазинового цикла при 8,34-8,37 м. д. и сигнал двух протонов протонированной вторичной аминогруппы того же гетероцикла при 9,80-9,93 м. д., а в спектрах соединений VII а-в сигнал одного протона протонированной третичной аминогруппы при 10,27-10,84 м. д. Соединения VI и VII дают реакцию на хлорид-ион с раствором нитрата серебра.
I ж, з, и, о; II а VI а-д
R1 = C6H5 (VI а, б), 4 - ClC6H4 (VI в, д), CH3 (VIг)
R2 = 4-Cl (VI а), 3-NO2 (VI б), 4-CH3O (VI в), H (VI г, д)
III б, в, з VII а-в
R = H (VII а), 4-CH3О (VIIб), 4 - Br (VII в)
3. Реакции 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами
В качестве мононуклеофильных реагентв были использованы п-толуидин и фенилэтиламин. Проведенные исследования позволили установить, что при кипячении 1- (2-морфолиноэтил) - 4- (4-метоксибензоил) - 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов III в, г в ледяной уксусной кислоте с п_толуидином были выделены 1- (2-морфолиноэтил) - 4-ацил-3- (4-толиламино) - 5-арил-3-пирролин-2-оны (VIIIа, б) (выход 68,6-81,8%).
III в, г VIII а, б
R=4-CH3O (VIIIа), Н (VIIIб)
Продукты реакции VIII а, б представляют собой светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в диметилсульфоксиде, диметилформамиде и нерастворимые в воде.
В спектрах ЯМР 1Н соединений VIII а, б присутствует дополнительно к сигналам протонов соответствующих исходных соединений (III в, г) синглет трех протонов метильной группы пара-толильного остатка при 3,76 м. д., а также увеличивается интегральная интенсивность ароматических протонов. Структура подтверждается отсутствием качественной реакции с хлоридом железа (III) на енольную гидроксильную группу.
При кипячении 1 - [2- (индол-3-ил) - этил] - 4-ацетил-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-она с фенилэтиламином в среде ледяной уксусной кислоты образуется 1 - [2- (индол-3-ил) - этил] - 4-ацетил-3-гидрокси-4- (1-фенилэтиламино-этилен) - 5-фенил-3-пирролин-2-он IX а (выход 72,1%).
IXа
Продукт реакции IX а представляют собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в диметилсульфоксиде, диметилформамиде и нерастворимое в воде.
В спектре ЯМР 1Н соединения IXа дополнительно наблюдаются 2 мультиплета четырех протонов метиленовых групп остатка фенилэтиламина в положении 4 при 2,81 м. д. и 3,58 м. д., сигналы 15 ароматических протонов бензольного кольца в положении 5 гетероцикла, индолильного кольца и фенильного кольца фенилэиламино-группы при 6,98-7,41 м. д.
В качестве бинуклеофильного реагента был выбран гидразингидрат. При взаимодействии его в эквимолярных количествах с 1-гетерилэтил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онами I д, II а, III г, д и V и-с, а также с 1- (2-пиперазиноэтил) - 4- (4-хлорбензоил) - 5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-она дигидрохлоридом VI д в ледяной уксусной кислоте получены 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5- (2-гетерилэтил) пирроло [3,4-c] пиразолы X а, б (выход 37,9-53,3%), XII а, б (выход 68,1-89,1%), XIV а-и (выход 72,3-93,2%) и дигидрохлорид XI а (выход 33,0%), соответственно.
Iд, IIа X а, б
R1= С6Н5 (Xа), СН3 (Xб); R2=4-CH3O (Xа), H (Xб)
VI д XI а
III г, д XII а, б
R1 = 4-CH3O (XIIа), Н (XIIб) R2=4-CH3O (XIIа), 4-Cl (XIIб)
V и-с XIV а-и
R1 = 4-FС6Н4 (XIVа-г), C6H5 (XIVд-з), 4-ClC6H4 (XIVи); R2 = 4-OH (XIVа, и), 3-OH (XIVб, ж), 3-CH3O4-OH (XIVв, з), R2C6H4=2-furyl (XIVг, е), R2C6H43-рyridyl (XIVи)
Синтезированные пирролопиразолы представляют собой белые (Ха, XII а, б, XIV а-и) или бесцветные (Хб, ХI а) кристаллические вещества, малорастворимые (Xа, Xб, XII а, б, XIV а-и) или растворимые (XIа) в воде, растворимые в этаноле, диметилсульфоксиде, диметилформамиде.
В спектрах ЯМР 1Н соединений дополнительно к сигналам соответ-ствующих исходных веществ присутствует уширенный сигнал протона при атоме азота пиразольного цикла, который наблюдается в области 12,5-14,0 м. д.
Соединения X, XI, XII и ХIV не дают качественную реакцию на енольный гидроксил с хлоридом железа (III), что наряду с данными спектров подтверждает их структуру.
Поскольку некоторые 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5- (2-морфолиноэтил) пирроло [3,4-c] пиразолы не удалось выделить в кристаллическом состоянии были получены их гидрохлориды XIII а, б (выход 68,4-79,3%) путем обработки соответствующих оснований хлористоводородной кислотой.
III а, б ХIII а, б
R = СН3 (XIII а), С6Н5 (XIII б)
Соединения XIII а, б представляют собой белые кристаллические вещества, растворимые в воде, этаноле, диметилсульфоксиде, диметилформамиде.
В спектрах ЯМР 1Н соединений ХIII а, б присутствует синглет протонированной вторичной аминогруппы морфолинового цикла при 10,23-10,52 м. д., сигнал протона при атоме азота пиразольного цикла сильно уширен и наблюдается в области 13-14 м. д.
Соединения ХIII а, б дают качественную реакцию на хлорид-ион с водным раствором нитрата серебра и не дают качественную реакцию на енольный гидроксил с хлоридом железа (III), что наряду с данными спектров подтверждает их структуру.
4. Биологическая активность синтезированных соединений
Фармакологические исследования проводились на кафедре фармакологии ПГФА к. б. н., асс. Шуклиной Н.С. под руководством д. б. н., проф. Колла В.Э. и д. м. н., проф. Юшкова В.В., на кафедре микробиологии ПГФА к. х. н., доц. Ворониной Э.В. и к. ф. н., доц. Винокуровой О.В. под руководством д. ф. н., проф. Одеговой Т.Ф., на кафедре физиологии и патологии ПГФА асс. Даниловой Н.В. и Егоровой А.О. под руководством д. м. н., проф. Сыропятова Б. Я.
Фармакологическому скринингу на наличие противомикробной, анальгетической, антидепрессивной, гемостатической и гипотензивной активности подвергнуто 56 соединений.
Противомикробную активность (ПМА) 45 синтезированных соединений в отношении St. aureus и E. coli определяли методом последовательных разведений в мясопептонном бульоне. Величина минимальной ингибирующей концентрации испытанных соединений по отношению к данным тест-микробам составляет 62,5-1000 мкг/мл. Результаты проведенных испытаний показали, что синтезированные соединения подавляют рост в гораздо большей степени золотистого стафилококка, нежели кишечной палочки. На величину ПМА синтезированных соединений влияет заместитель в арильном остатке в 5 положении гетероцикла. Так, относительно высокую активность показали вещества, содержащие в положении 5 гетероцикла 3-нитро-, 4-хлор-, 4-гидрокси - и 3-гидроксифенильный заместители.
Представляет теоретический интерес наличие высокой ПМА на уровне 62,5-125 мкг/мл относительно золотистого стафилококка и кишечной палочки у соединений Xа, XIIб, и XIVе, содержащих в своей структуре систему пирроло [3.4-c] пиразола.
Таким образом, на основании полученных результатов можно сделать вывод о наличии у отдельных исследованных соединений ПМА, превышающей эффект этакридина лактата и фурацилина, и перспективности поиска соединений с высокой противомикробной активностью среди производных 1- (2-пиперазиноэтил) - 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 3,4-диа-рил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5- (2-пиперазиноэтил) пирроло [3,4-c] пиразолов, 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5- (2-морфолиноэтил) пирроло [3,4-c] пира-золов и 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5 - [2- (3-индол-3-ил) - этил] пирро-ло [3,4-c] пиразолов.
Анальгетическая активность (АА) 24 синтезированных соединений изучалась по методу "уксусных корчей" в дозе 50 мг/кг. Проведенные исследования показали, что 11 изученных веществ проявляют АА, причем 7 из них (I д, е, ж, и, и V е, с, ц) незначительно уступают эталону сравнения метамизолу натрия, 4 соединения (V б, з, IVв и XIV б) превышают в 2-3 раза активность эталона сравнения. Таким образом, результаты свидетельствуют о перспективности поиска соединений с АА в ряду 1 - [2- (3-индол-3-ил) - этил] - 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов, а 1,4,5,6-тетрагидро-3 - (4-фторфенил) - 4- (3-гидроксифенил) - 6-оксо-5 - [2- (3-индол-3-ил) - этил] пирроло [3,4-c] пиразол (XIV б) рекомендуется для проведения углубленных иссле-дований.
Антидепрессивная активность соединения I к была исследована в тестах “принудительное плавание” и “открытое поле”, вещество вводили внутрибрюшинно в дозах 10 мг/кг и 50 мг/кг за 30 мин до тестирования. Изучение антидепрессивного действия соединения I к показало, что в дозе 10 мг/кг соединение обладает более выраженными антидепрессивными свойствами, поскольку оно в 2 раза увеличивает первый период активного плавания, в 4 раза снижает количество иммобилизаций при сокращении среднего времени иммобилизации в 2,5 раза, а также увеличивает спонтанную двигательную активность и ориентировочно-исследовательское поведение в “открытом поле”.
Влияние на свертывающую систему крови. Водорастворимые соединения IIб, VIIб, в, Ха, XIа и XIIIа были испытаны на данный вид активности. Исследования проводились с помощью коагулометра "Минилаб 701" в концентрации 1 мг/мл. Обнаружено, что соединения VIа и Ха по гемостатическому действию превосходят препарат-эталон (этамзилат), т.к. повышают свертываемоть крови на 24,9 и 28,3%, соответственно, (этамзилат - 15,2%). Соединение XI а проявляет прямое антикоагулянтное действие, так как достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 21,0%. Эталон сравнения гепарин замедляет свертывание на 22,4%.
Гипотензивную активность 1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5- (2-пиперазино-этил) - 4-фенил-3- (4-хлорфенил) - пирроло [3,4-c] пиразола дигидрохлорида XI а, проявившего прямое антикоагулянтное действие, исследовали на наркотизированных кошках. Обнаружено, что соединение ХI а в дозе 5 мг/кг оказывает гипотензивное действие, снижая артериальное давление с 5 мин после введения, при этом гипотензивный эффект сохраняется на протяжении всего времени наблюдения (более 6 часов). Максимальное снижение давления наблюдается через 5-15 мин после введения и составляет 38,8-41,5%.
Определение острой токсичности синтезированных соединений показало, что они практически нетоксичны или малотоксичны по классификации Сидорова.
Выводы
1. Разработан общий метод синтеза 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов на основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и гетерилалкиламина.
2. Впервые получены дигидрохлориды 1- (2-пиперазиноэтил) - 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и гидрохлориды 1- (2-морфолиноэтил) - 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, которые обладают значительно лучшей растворимостью в воде по сравнению с исходными основаниями.
3. Установлено, что реакция 1-гетерилалкил-4-бензоил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ариламинами приводит к образованию 1- (2-гетерилалкил) - 4-ацил-3- (4-толиламино) - 5-арил-3-пирролин-2-онов.
4. При взаимодействии ариламинов с 1-гетерилалкил-4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онами нуклеофильная атака осуществляется по карбонилу ацетильной группы и приводит к образованию 1-гетерилалкил-4-ацетил-3-гидрокси-4- (1-фенилэтиламиноэтилен) - 5-фенил-3-пирролин-2-онов.
5. Обнаружено, что при взаимодействии 1-гетерилэтил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их гидрохлоридов с гидразингидратом в уксусной кислоте образуются 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5- (2-гетерилэтил) пирроло [3,4-c] пиразолы и их гидрохлориды.
6. Анализ результатов изучения противомикробной, анальгетической, антидепрессивной, гипотензивной активностей, влияния на свертывающую систему крови, а также острой токсичности свидетельствуют о том, что исследования среди производных 1-гетерилэтил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов перспективны.
Рекомендации
1. Соединение 1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5- (2-пиперазиноэтил) - 4-фенил-3- (4-хлорфенил) - пирроло [3,4-c] пиразола дигидрохлорид (XI а), обладающее одновременно гипотензивной и антикоагулянтной активностями при низкой токсичности, рекомендуется для проведения углубленных исследований с целью создания нового препарата.
2.1,4,5,6-Тетрагидро-3- (4-фторфенил) - 4- (3-гидроксифенил) - 6-оксо-5 - [2 (3-индолил) - этил] пирроло [3,4-c] пиразол (XIV б), который в 3 раза превышает анальгетическую активность эталона сравнения метамизола натрия рекомендуется для дальнейшего изучения в качестве анальгетического средства.
3. Производные 1- (2-пиперазиноэтил) - 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5- (2-пиперазиноэтил) пирро-ло [3,4-c] пиразолов, 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5- (2-морфолино-этил) пирроло - [3,4-c] пиразолов и 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5 - [2 (3-индолил) - этил] пирроло [3,4-c] пиразолов рекомендуются для углубленных исследований в качестве препаратов, обладающих противомикробным действием.
Основное содержание диссертации опубликовано в работах
1. Данеева Н.В. Синтез, строение и химические свойства 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1- (2-пиперазиноэтил) - 3-пирролин-2-онов / Данеева Н.В., Касимова Н.Н., Гейн В.Л., Вахрин М.И. // Сборник научных трудов. Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Под. ред.А.П. Кривенько. - Саратов.: Научная книга. - 2004. - С.125-127.
2. Дозморова Н.В. Синтез 3,4-диарил-5- (2-пиперазиноэтил) - 4,6-дигидро-пирроло [3,4-c] пиразол-6-онов /Дозморова Н.В., Касимова Н.Н., Гейн В.Л. // Фармация и здоровье: Материалы международной научно - практической конференции: [тез. докл.]. - Пермь, 2005. - С.58-59.
3. Касимова Н.Н. Синтез и влияние на свертывающую систему крови 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1- (2-пиперазиноэтил) - 3-пирролин-2-онов и их производных / Н.Н. Касимова, Н.В. Дозморозова, Н.Г. Исмайлова, Б.Я. Сыропятов, В.Л. Гейн // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Материалы 60-й регион. конф. Пятигорск. фармацевт. акад.: [тез. докл.]. - Пятигорск, 2005. - С.351-352.
4. Dozmorova N. V. Synthesis of potential active compounds by the three-component reaction of methyl esters of acylpyruvic acids with a mixture of 2-morpholino-1-ethylamine and aromatic aldehyde / N. V. Dozmorova, N. N. Kasimova, V. L. Gein // Fundamental pharmacology and pharmacy-clinical practice: Materials of 2-nd Russian - Chinese international scientific conferences on pharmacology. - Perm, 2006. - P.51-52.
5. Гейн В.Л. Получение и изучение свойств продуктов трехкомпонентной реакции метиловых эфиров арилпировиноградной кислоты со смесью триптамина и ароматического альдегида / Гейн В.Л., Дозморова Н.В., Касимова Н.Н., Варкентин Л.И., Вахрин М.И. // Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: Материалы Российской научно - практической конференции, посвященной 70 - летию ПГФА. - Пермь, 2007. - С.41-43.
6. Дозморова Н.В. Получение и химические свойства 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1- (2-морфолиноэтил) - 2,5-дигидропиррол-2-онов / Н.В. Дозморова, Н.Н. Касимова, М.И. Вахрин, В.Л. Гейн // Фармация и общественное здоровье: Материалы конференции: [тез. докл.]. - Екатеринбург, 2008. - С.106-108
7. Дозморова Н.В. Получение и изучение свойств продуктов трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью триптамина и ароматического альдегида / Н.В. Дозморова, Н.Н. Касимова, Л.И. Варкентин, М.И. Вахрин, В.Л. Гейн // Современные проблемы науки и образования: Материалы конференции. - Москва, 2008. - №4. - С.160
8. Дозморова Н.В. Получение и изучение свойств продуктов трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью триптамина и ароматического альдегида / Н.В. Дозморова, Н.Н. Касимова, Л.И. Варкентин, М.И. Вахрин, В.Л. Гейн // Фармация из века в век: Материалы научно - практической конференции. - Санкт - Петербург, 2008. - С.53-55
9. Патент РФ № 2320661.1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5- (2-пиперазиноэтил) - 4-фенил-3- (4-хлорфенил) пирроло [3,4-c] пиразола дигидрохлорид, проявляющий гипотензивную и антикоагулянтную активности / В.Л. Гейн, Б.Я. Сыропятов, Н.Н. Касимова, Н.В. Дозморова, А.О. Егорова, Н.Г. Исмайлова. - 27.03.2008 Бюл. №9.
10. Дозморова Н.В. Синтез, свойства 1-гетерилалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их противомикробная активностьи / Н.В. Дозморова, В.Л. Гейн, Н.Н. Касимова, Э.В. Воронина, М.И. Вахрин // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: Материалы Российской научно - практической конференции ПГФА (14-я международная выставка "Медицина и здоровье"). - Пермь, 2008. - С.237-240.
11. Дозморова Н.В. Поиск новых химических соединений с психотропной активностью в ряду производных 1-гетерилалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Н.В. Дозморова, Н.А. Аликина, Л.Н. Маркова, А.В. Буракевич и др. // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии №5. - Пермь, 2009. - С.74-78.
12. Дозморова Н.В. Получение и химические свойства 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1- (2-морфолиноэтил) - 2,5-дигидропиррол-2,3-дионов / Н.В. Дозморова, Н.Н. Касимова, В.Л. Гейн, М.И. Вахрин, Е.Б. Бабушкина // 35 Лет синтеза фурандионов: Материалы регион. науч. конф. / Перм. гос. ун-т. - Пермь, 2008. - С.16.
13. Дозморова Н.В. Синтез, химические свойства и анальгетическая активность 1-индолилэтил-3-пирролин-2-онов / Н.В. Дозморова, В.Л. Гейн, Н.Н. Касимова, Л.И. Варкентин и др. // Химия поликарбонильных соединений: материалы регион. науч. - практ. молодежной школы-конф. / Перм. гос. ун-т. - Пермь, 2009. - С.31-32.
14. Дозморова Н.В. Синтез и анальгетическая активность 1-индолилэтил-3-пирролин-2-онов / Н.В. Дозморова, В.Л. Гейн, Н.Н. Касимова, Л.И. Варкентин, Б.Я. Сыропятов, Н.В. Данилова // Вестник Российского Университета Дружбы народов №4. - Москва 2009. - С.391-394.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Биологическое значение нафтохиноновых витаминов. Зависимость между строением и биологической активностью, антивитамины. Зависимость между строением и биологической активностью кальциферолов. Физические и химические свойства салициловой кислоты.
контрольная работа [2,0 M], добавлен 18.12.2009История открытия пенициллинов, их природные источники, биологическая роль, строение и свойства. Аппаратурно-технологическая схема получения пенициллина. Методы выделения антибиотиков, их достоинства и недостатки. Методы оценки антибиотической активности.
курсовая работа [2,5 M], добавлен 09.04.2013История открытия витаминов. Группа органических соединений, подавляющих их биологическую активность. Особенности поливитаминов. Болезни, обусловленные витаминной недостаточностью. Свойства ряда веществ этого ряда, их источники и признаки нехватки.
презентация [1,5 M], добавлен 27.10.2013Эволюция процесса поиска биологически активных молекул. Рациональное конструирование и создание синтетической модификации соединения-лидера. Разработка лекарственного препарата. Направления в компьютерном моделировании биологической активности веществ.
курсовая работа [33,2 K], добавлен 03.12.2015Физические и химические свойства липидов. Ботаническая характеристика гороха, его электронно-микроскопическое исследование и фармакологические свойства. Методика выделения и очистки фитостеринов. Количественное определение ситостерина в семенах гороха.
дипломная работа [3,8 M], добавлен 07.03.2011Электрография и ее задачи. Оценка функционального состояния органа по его электрической активности. Примеры использования метода эквивалентного генератора. Метод регистрации биологической активности головного мозга посредством записи биопотенциалов.
презентация [1,6 M], добавлен 30.09.2014Понятие и классификация простых фенольных соединений, их физико-химические свойства, качественное и количественное определение. Методы выделения и идентификации простых фенольных соединений. Фармакологическое действие и применение лекарственных средств.
курсовая работа [195,4 K], добавлен 13.05.2015Классификация веществ цитотоксического действия. Физико-химические и токсические свойства ингибиторов синтеза белка и клеточного деления. Токсикологическая характеристика соединений мышьяка. Токсикология токсичных модификаторов пластического обмена.
курсовая работа [208,1 K], добавлен 20.02.2015Биологическая активность антибиотиков, применяемых в современной химиотерапии. Классификация антибиотиков по спектру биологических действий. Отличительные свойства новых бетта-лактамных антибиотиков. Бактериальные осложнения при ВИЧ-инфекции, их лечение.
реферат [22,5 K], добавлен 21.01.2010Биологическая активность токоферола, его свойства и химическое строение. Значение витамина Е для регенерации тканей и улучшения кровообращения, его влияние на беременность и репродуктивную систему. Источники витамина Е. Признаки дефицита токоферола.
презентация [1,6 M], добавлен 09.11.2015Характеристика углеводов, природные источники и биологическая роль, номенклатура и классификация. Структура и стереохимия моносахаридов, олигосахаридов, полисахаридов; физические свойства и физико-химические методы исследования; углеводы в питании.
дипломная работа [1,4 M], добавлен 21.08.2011Классификация, физико-химические и токсические свойства фосфорорганических соединений и психодислептиков. Механизмы их действия на организм. Клиническая картина, профилактика и общие принципы оказания медицинской помощи при поражениях нейротоксикантами.
курсовая работа [128,4 K], добавлен 21.02.2015Биологическая роль серосодержащих соединений. Рабдомиолиз: биохимия, этиология, патогенез. Различия в содержании белковых SH-групп у крыс. Определение белка в тканях по методу Лоури. Определение SH-групп в печени, почках и мозге крыс методом Фоломеева.
дипломная работа [1003,6 K], добавлен 20.06.2012Классификация гетероциклических соединений. Общее понятие и свойства алканоидов. История применения растений, содержащих алкалоиды. Ф. Сертюрнер - немецкий аптекарь, выделивший морфин из опиума. Биологическая роль и применение алконоидов в медицине.
презентация [348,0 K], добавлен 05.04.2016Понятие природных флавоноидов, их классификация и типы: окисленные и восстановленные. Физико-химические свойства, методы выделения и идентификации, направления исследования данных соединений. Заготовка сырья, его сушка, хранение, растительные источники.
курсовая работа [54,5 K], добавлен 09.10.2014История возникновения, физико-химические свойства, активность, токсичность и фармакокинетика местных анестетиков. Классификация видов обезболивания в стоматологии, осложнения, возникающие при проведении местного обезболивания, оказание неотложной помощи.
презентация [252,9 K], добавлен 10.04.2014Общая характеристика получения и применения производных пиразола, их химические, физические свойства. Испытание на подлинность и доброкачественность. Особенности количественного определения. Специфические особенности хранения и применения ряда препаратов.
курсовая работа [30,8 K], добавлен 12.02.2010Понятие о неводных растворах, их свойства и классификация. Приемы титриметрического анализа в неводных средах. Химические и физико-химические методы титриметрии. Фармакологические свойства таблетки Дибазола (спазмолитическое, гипотензивное средство).
курсовая работа [3,2 M], добавлен 19.05.2012Функции иммунной системы, уровни ее организации. Связывание и разрушение инфекционных и неинфекционных антигенов. Химические факторы коммуникации в нейро-иммунно-гуморальной системе человека. Биологическая активность и механизм действия интерферона.
презентация [2,7 M], добавлен 25.12.2011Физико-химические и токсические свойства ингибиторов синтеза белка и клеточного деления (ипритов). Клиника, профилактика и общие принципы оказания медицинской помощи пораженным ипритами. Токсикология токсичных модификаторов пластического обмена.
лекция [1,4 M], добавлен 08.10.2013
