Формирование метаболического синдрома при системной дисфункции эритроцитов

Метаболический синдром (МС) представляет собой набор факторов, которые в совокупности повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2-го типа из-за пагубных последствий увеличения веса, малоподвижного образа жизни и атерогенного питания. Синдром характеризуется абдоминальным ожирением, атерогенной дислипидемией, гипертензией, резистентностью к инсулину и гипергликемией, а также протромботическим и провоспалительным состоянием [45;46;51].

Окислительный стресс и воспаление являются ключевыми факторами среди патологий МС, взаимостимуляция которых создает синергический вклад при инициации и прогрессировании каждой компоненты МС [7]. Жировая ткань тучных людей содержит повышенное количество макрофагов, которые после активации производят основную часть провоспалительных цитокинов, включая TNF-a IL-6. Адипоциты выделяют различные цитокины, включая ингибитор активатора плазминогена-1, TNF-a, лептин и адипонектин, дисрегуляция которых способствует патогенезу ожирения. Хроническое воспаление, связанное с висцеральным ожирением, вызывает изменение метаболизма липопротеинов и развитие инсулинорезистентности в печени. Указанные нарушения в сочетании с последствиями гипергликемии и гиперинсулинемии в сосудистой сети и тканевой микроциркуляции приводят к дисфункции эндотелия и провоспали- тельному состоянию, что в комбинации приводит к ускорению атерогенеза [45].

При метаболическом синдроме отмечается повышенная вязкость крови вследствие уменьшения деформируемости и увеличения агрегируемости эритроцитов, которые определяются комбинированными эффектами ожирения, инсулинорезистентности и гипергликемии. Кроме того, была обнаружена значительная связь измененной гемореологии с хроническим воспалением и окислительным стрессом, что в сумме вызывает нарушение гемодинамики и может приводить к развитию тромбоэмболических и атеро-тромботических осложнений у пациентов с МС [2;11;20;21;22;39;44]. Отмечалось, что гемореологические нарушения при гипертензии способствуют увеличению периферического сопротивления, вызывающему усиление гипертонии, нарушение периферической перфузии и переноса кислорода в ткани [12]. Изменение реологических характеристик эритроцитов коррелируют с тяжестью гипертензии, но не с вязкостью крови и плазмы [15]. Высказано предположение о том, что изменение данных свойств эритроцитов может служить фактором риска развития Мс [47].

Метаболизм эритроцитов является составной частью гомеостаза организма, а также субъектом гомеостатической регуляции и во многом отражает изменения метаболизма, которые происходят в органах и тканях при различных заболеваниях [5]. Однако при прогрессировании болезней может отмечаться дисфункция эритроцитов, связанная с изменением метаболизма и реологических характеристик, которые приводят к нарушению гемодинамики и развитию сосудистой патологии [48]. В данном случае возникает вопрос - может ли коррекция внутренней и системной дисфункции эритроцитов предупредить развитие сосудистых осложнений и Мс.

При трансфузии эритроцитов не всегда нормализуется гемодинамика и поставка кислорода тканям, что может быть связано с недостаточным уровнем 2,3-ДФГ или АТФ. В системе микроциркуляции АТФ высвобождается из эритроцитов, связывается с рецепторами на эндотелиальных клетках и стимулирует производство оксида азота (NO), что способствует дилатации микрососудов, перфузии тканей и поставке кислорода [50]. До 10% глутатиона в эритроцитах находится в состоянии нитрозоглутатиона, посредством которого происходит образование других нитрозотиолов, в том числе нитрозогемоглобина. Глутатион может регенерировать NO и тем самым выполнять буферную функцию в качестве резервного источника NO. При низком давлении кислорода нитрозогемоглобин, связываясь с белком полосы 3 посредством реакции транснитрозилирования, передает молекулу NO на SH-группу данного белка с последующим высвобождением NO плазмы. Кроме того, белок полосы 3 опосредует высвобождение в плазму нитрозотиолов, которые поставляют NO в эндотелиальные клетки и, таким образом, система нитрозотиолов эритроцитов обеспечивает значительный вклад в дилатацию микрососудов тканей. Падение уровня глутатиона в эритроцитах приводит к уменьшению количества нитрозогемоглобина. Такие эритроциты теряют способность к релаксации сосудов [34]. Весомая доля осложнений, которые возникают при переливании эритроцитов, при нормальном уровне АТФ и 2,3-ДФГ может быть связана с нарушением в системе нитрозотиолов из-за недостатка глутатиона [14].

При диабете 2 типа и в преддиабетический период гипергликемия производит гликозилирование белков эритроцитов, вызывает истощение глутатиона и индуцирует окислительный стресс, что в сумме приводит к нарушению деформируемости эритроцитов и ингибированию высвобождения АТФ в микроциркуляторное русло. Это является патогенным фактором данного заболевания и отрицательно влияет на периферическое кровообращение и может способствовать развитию микроангиопатий, атеросклероза и тромботических осложнений [33;38;41;43], что подтверждает положение о том, что дефект вфизиологии эритроцитов может вносить вклад в сосудистые заболевания [42].

В преддиабетический период микрососудистая дисфункция коррелирует с уровнями инсулина в плазме, а не с глюкозой в крови. Гиперинсулинемия способствует микрососудистым заболеваниям в скелетных мышцах, препятствуя высвобождению АТФ из эритроцитов [41]. При проведении теста на толерантность к глюкозе у пациентов с подозрением на сахарный диабет показано, что усиление агрегации эритроцитов не коррелировало с повышением уровня глюкозы в крови и могло быть связано с гиперинсулинемией [26]. Кроме того, in vitro установлено, что инсулин приводит к повышению степени агрегации эритроцитов, но не влияет на деформируемость клеток [13].

Лечение метаболического синдрома основывается на снижении веса тела, повышении физической активности и диетпитании. В то же время, фармакологическая терапия гипергликемии, дислипидемии и гипертензии необходимы в большинстве случаев. Для лечения обычно требуется несколько агентов, одновременное влияние которых на несколько факторов риска может значительно снизить частоту сердечнососудистых заболеваний у лиц с метаболическим синдромом и предупредить развитие диабета 2-го типа [45;46;51]. Диетическое питание тучных пациентов с ожирением в течение 3-х месяцев не снижает показатель агрегации эритроцитов, хотя и способствует ослаблению протромботического состояния [40]. Терапия статинами подобных пациентов может обеспечить уменьшение агрегации эритроцитов и оптимизацию липидного состава плазмы [32]. Инсулинорезистентность и гипергликемия при МС и диабете 2-го типа предполагает использование гипогликемических препаратов, включая пиоглитазон, который повышает чувствительность тканей к инсулину и метформин, который ингибирует глюконеогенез в печени [37]. Показано, что метформин восстанавливает антиоксидантный статус в эритроцитах старых крыс после кратковременного лечения (4 недели) [16]. Кроме того, метформин обладает антигликозилирующим действием в отношении эритроцитов и моноцитов [1]. Вместе с тем терапия пациентов пиоглитазоном (38 месяцев) приводит к снижению уровня эритроцитов и гемоглобина, которые не восстанавливались после остановки лечения и наблюдения в течении 10 месяцев, что связано с устойчивым действием тиазолидиндионов на систему гемопоэза [28].

В последние годы внимание исследователей переключилось на другие механизмы, которые вносят значительный вклад в патогенез МС. Предполагается использование новых классов гипогликемических агентов, включая агонисты рецептора G-белка и активаторы глюкокиназы, а также ингибиторы ферментов гликогенфосфорилазы и различных тирозинфосфатаз [35].Перспективной может оказаться разработка терапевтической стратегии, основанной на механизмах, связанных с функционированием тирозинкиназ и тирозинфосфатаз, так как их активность модифицируется инсулином, действие которого ограничено у пациентов с резистентностью к инсулину [17;18;19;27;29;35].

Высокие концентрации глюкозы нарушают фосфорилирование рецепторов инсулина и активацию протеинтирозинкиназы в некоторых клетках, включая фибробласты. Было высказано предположение, что индуцированное гипергликемией нарушение активации рецепторной киназы может служить мишенью для терапевтического воздействия [24]. Протеинтирозинфосфатаза 1B (PTP-1B) - фермент, который дефосфорилирует рецепторы инсулина и представляется как отрицательный регулятор для инсулина. Активность PTP-1B увеличивается при резистентности к инсулину и у пациентов с ожирением и МС. Лечение мышей с моделью диабета ингибиторами PTP-1B показало нормализацию контроля глюкозы крови, улучшенную чувствительность к инсулину и стимуляцию липогенеза в жировой ткани [23]. Данные ингибиторы перспективны как пероральные агенты, которые могут обеспечить стратегию лечения диабета 2 типа, ожирения и МС [10]. С другой стороны, инсулиновая активация протеинтирозинкиназы рецепторов инсулина в эритроцитах не нарушается при диабете 2-типа и не подвержена влиянию гипергликемии [25]. Однако активность кислой тирозинфосфатазы цитозоля (КТФ) значительно выше у диабетиков (тип 1,2), чем у нормальных субъектов. Кроме того, имитация гипергликемии с использованием эритроцитов нормальных субъектов вызывает стимуляцию КТФ. Вместе с тем, инсулин в концентрации выше физиологического уровня (1 мМЕ/мл) ингибирует КТФ эритроцитов обычных субъектов [29]. НАДН-редуктаза мембран эритроцитов зависит от гликолиза и значительно активируется высоким уровнем инсулина (1 мМЕ/мл), но не подвержена влиянию гипергликемии в эритроцитах нормальных субъектов. Вместе с тем, активность НАДН-редуктазы была значительно ниже у диабетиков (тип-1,2), чем у нормальных индивидуумов. Авторы сделали вывод о том, что диабетические расстройства связаны с изменениями активности НАДн-редуктазы и КТФ, которая может играть роль в модификации гликолитической скорости через контроль фосфорилирования инсулиновых рецепторов [29].

Изменение степени фосфорилирования трансмембранного белка полосы 3 (БП-3) эритроцитов может приводить к изменению скорости гликолиза, а также к модификации окислительно-восстановительного баланса и гемореологии эритроцитов [4;9;36;49;53]. Гликолитические ферменты организованы в мембранные комплексы на цитоплазматическом фрагменте БП- 3, а при фосфорилировании данного фрагмента ферменты диссоциируют и активируются [8]. Активность ферментов контроля фосфорилирования и гликолиза модифицируется инсулином и изменяется при диабете [29;30;31;49]. Инсулин, связываясь с рецепторами на мембранах эритроцитов, вызывает фосфорилирование тирози- новых остатков в нескольких белках и значительно увеличивает скорость гликолиза за счет активации ключевого гликолитического фермента фосфофруктокиназы. Авторы работы предположили, что этот регуляторный механизм может быть подавлен у пациентов с диабетом [49]. РТР-1В ассоциирована с БП-3 и может играть определенную роль в функции данного белка в эритроцитах, как и в других клетках, которые имеют белки, аналогичные БП-3 [52]. Кроме того, в цитозоле эритроцитов присутствуют тирозинфосфатазы SHP-1 и SHP-2 [6]. Фосфорилирование БП-3, вызванное обработкой эритроцитов перванадатом (ингибитор РТР-1В, инсулиномиметик), значительно увеличивает взаимодействие БП-3 с цитозольной тирозинфосфата- зой SHP-2 параллельно с транслокацией ее в мембраны эритроцитов. Эти данные указывают на кооперацию мембранной и цитозольной тирозинкиназ в регуляции фосфорилирования БП- 3 [3].

Следовательно, данные литературы указывают на то, что тирозиновые фосфатазы клеток различных тканей, а также эритроцитов могут быть мишенями при разработке терапевтической стратегии лечения больных при метаболическом синдроме и сахарном диабете 2-го типа с использованием лекарственных средств на основе ингибиторов данных ферментов. Суммирование представленных данных дает возможность сделать следующее предположение. Эритроциты могут быть объектом воздействия фармакологических агентов для коррекции их внутренней и системной дисфункции с целью предотвращения формирования сосудистых осложнений. Данное предположение основывается на том, что ингибирование тирозинфосфатаз эритроцитов при указанных заболеваниях может приводить к повышению степени фосфорилирования рецепторов инсулина и белка полосы-3, а также к активации транспорта глюкозы и стимуляции гликолиза. Ускорение клеточного метаболизма обеспечит нормализацию уровня главных соединений (2,3-ДФГ, АТФ, глутатион), которые необходимы для поддержания нормальных реологических характеристик эритроцитов, а также уровня нитрозосоединений, что в сумме обеспечит осуществление эритроцитами функций регуляции сосудистого тонуса и поставки кислорода тканям. Снижение вязкости крови, а также поставка эритроцитами вазодилататоров (АТФ и нитрозосоединения) в систему микроциркуляции в тканях обеспечит нормализацию системной гемодинамики и, следовательно, функционирования сосудов с предупреждением развития ангиопатии.

метаболический синдром инсулинорезистентность патологический

Заключение