Вплив L-аргініну на процеси вільнорадикального окислення у онкогематологічних пацієнтів групи високого кардіологічного ризику в динаміці індукційної хіміотерапії

Размещено на http://www.allbest.ru/

УДК 616-006+616.1:615.3:577

Вплив L-аргініну на процеси вільнорадикального окислення у онкогематологічних пацієнтів групи високого кардіологічного ризику в динаміці індукційної хіміотерапії

Лиманець Т.В.

ВДНЗ України «Українська медична стоматологічна академія», м. Полтава

Питання профілактики антрациклінової кардіотоксичності у пацієнтів групи високого кардіологічного ризику є надзвичайно актуальним в сучасній онкогематологічній практиці. Це потребує ретельного вивчення патогенетичних механізмів формування кардіотоксичної дії антрациклінів у даної категорії пацієнтів з подальшою розробкою і впровадженням нових методів їх ефективної профілактики. Мета - дослідити вплив L-аргініну на баланс процесів вільнорадикального окислення у хворих на гострі лейкемії з супутньою ішемічною хворобою серця на фоні низьких кумулятивних доз антрациклінових антибіотиків 100-200 мг/м2 під час проведення індукційних курсів хіміотерапії. Матеріали і методи. Обстежено 147 пацієнтів з вперше виявленими гострими лейкеміями, з них 66 хворих із супутньою ішемічною хворобою серця. Хворі розподілені на групи: І (n=81) - хворі на гострі лейкемії без супутніх захворювань з боку серцево-судинної системи; ІІ група (п=б6) - хворі із супутньою ішемічною хворобою серця. У залежності від проведеної профілактики антрациклін- індукованого ураження міокарда хворі обох груп додатково розподілені на підгрупи: ІА (n=47) та ІІА (n=36) - хворі, які отримували хіміотерапію без профілактики кардіотоксичної дії антрациклінів; ІБ (n=34) та ІІБ (n=30) - хворі, які отримували профілактику антрациклінової кардіотоксичності L- аргініном. Результати дослідження. Провідним патогенетичним механізмом формування антраци- клін-індукованої кардіотоксичності є дисбаланс між генерацією вільних радикалів та рівнем їх інактивації. На фоні ішемічної хвороби серця у хворих на гострі лейкемії досягнення низьких кумулятивних доз антрациклінів від 100 до 200 мг/м2 призводить до поглиблення прооксидантно- антиоксидантного дисбалансу. Призначення L-аргініну під час індукційної хіміотерапії дозволяє покращити стан системи антиоксидантного захисту, що знижує ризик розвитку антрациклінової кардіотоксичності та збільшує шанси хворих на життя. Висновки. Призначення L-аргініну на фоні хіміотерапії у хворих на гострі лейкемії із супутньою ІХС дозволяє покращити баланс прооксидант- но-антиоксидантної системи, що суттєво знижує ризик виникнення ранніх антрациклін- індукованих уражень міокарда.

Ключові слова: гострі лейкемії, антрациклінова кардіотоксичність, перекисне окислення ліпідів, ішемічна хвороба серця, L-аргінін. Стаття є фрагментом НДР «Розробка методів профілактики та лікування медикаментозно-індукованих уражень внутрішніх органів» (№ державної реєстрації 0115U001087).

Вопросы профилактики антрациклиновой кардиотоксичности у пациентов группы высокого кардио-логического риска является чрезвычайно актуальным в современной онкогематологической практике. Это требует тщательного изучения патогенетических механизмов формирования кардиотоксического действия антрациклинов в данной категории пациентов с последующей разработкой и внедрением новых методов их эффективной профилактики. Цель - исследовать влияние L-аргинина на баланс процессов свободнорадикального окисления у больных острыми лейкемиями с сопутствующей ише-мической болезнью сердца на фоне низких кумулятивных доз антрациклиновых антибиотиков 100-200 мг/м2 во время проведения индукционных курсов химиотерапии. Материалы и методы. Обследовано 147 пациентов с впервые выявленным острыми лейкемиями, из них 66 больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца. Больные разделены на группы: I (n= 81) - пациенты с острыми лейко-зами без сопутствующих заболеваний со стороны сердечно-сосудистой системы; II группа (n=66) - больные с ишемической болезнью сердца. В зависимости от проводимой профилактики антрациклин- индуцированного поражения миокарда больные обеих групп дополнительно разделены на подгруппы: ІА (n=47) и ІІА (n=36) - больные, получавшие лечение без профилактики кардиотоксического действия антрациклинов; ІБ (n=34) и ІІБ (n=30) - пациенты, получавшие химиотерапию с профилактикой антра-циклиновой кардиотоксичности L-аргинином. Результаты исследования. Ведущим патогенетическим механизмом формирования антрациклин-индуцированной кардиотоксичности является дисбаланс между генерацией свободных радикалов и уровнем их инактивации. На фоне ишемической болезни сердца у больных острыми лейкемиями достижение низких кумулятивных доз антрациклинов от 100 до 200 мг/м2 приводит к углублению прооксидантно-антиоксидантного дисбаланса. Назначение L- аргинина у больных острыми лейкемиями с сопутствующей ишемической болезнью сердца при ин-дукционной химиотерапии позволяет улучшить состояние системы антиоксидантной защиты, чем снижает риск развития антрациклиновой кардиотоксичности и увеличивает шансы больных на жизнь. Выводы. Назначение L-аргинина на фоне химиотерапии у больных острыми лейкемии с сопутствующей ишемической болезнью сердца позволяет улучшить баланс прооксидантно-антиоксидантной системы, существенно снижает риск возникновения ранних антрациклин-индуцированных поражений миокарда.

The issues on prevention of anthracycline cardiotoxicity in patients who are at high risk of cardiac events are extremely relevant in modern oncohematology practice. This requires thorough study of pathogenetic mechanisms clarifying the formation of cardiotoxic effects produced by anthracyclines in this category of patients with the further development and introduction of new methods for their effective prevention. The aim of this study is to investigate the influence of L-arginine upon the balance of free radical oxidation processes in patients with acute leukaemia and concomitant coronary heart disease against the background of low cumulative doses of anthracycline antibiotics in a dose of 100-200 mg / m2 during the courses of induction chemotherapy. Materials and methods. The study involved 147 patients with the newly diagnosed acute leukaemia, 66 of them had comorbid ischemic heart disease. The patients were divided into groups: І (n=81) group included patients with acute leukemia without concomitant cardiac diseases; group II (n = 66) included patients with comorbid ischemic heart disease. Depending on the prevention of anthracycline-induced myocardial injury, the patients of both groups were additionally divided into subgroups: IA (n=47) and ІІА (n=36) - patients who received chemotherapy without prophylaxis of anthracycline cardiotoxicity; IB (n=34) and ІІВ (n=30) - patients who received L-arginine for prevention of cardiotoxicity. Results. The leading pathogenetic mechanism for the formation of anthracycline-induced cardiotoxicity is the imbalance between the generation of free radicals and the level of their inactivation. In the case of ischemic heart disease in acute leukemia patients, reaching low cumulative doses of anthracyclines from 100 to 200 mg/m2 leads to an exacerbation of the prooxidant-antioxidant imbalance. The use of L-arginine in the patients with acute leukaemia and concomitant ischemic heart disease during induction chemotherapy can improve the state of the antioxidant defence system that reduces the risk of anthracycline cardiotoxicity developing and increases the chances of patients living. Conclusions. The administration of L-arginine during chemotherapy in the patients with acute leukemia and concomitant ischemic heart disease helps to improve the balance of the pro-oxidant-antioxidant system, significantly reducing the risk of early anthracycline-induced myocardial injury.

Проведення стандартних індукційних курсів хіміотерапії (ХТ), що містять антрациклінові ан-тибіотики (АА), хворим на гострі лейкемії (ГЛ) супроводжується високим ризиком формування кардіотоксичності, особливо у хворих із супут-ньою ішемічною хворобою серця (ІХС).

Визначальну роль у патогенезі кардіотоксич-ності антрациклін-індукованих уражень міокарда відіграє низький рівень активності системи анти-оксидантного захисту саме в кардіоміоцитах, що за умов активації процесів перекисного окислен-ня ліпідів на фоні проведення хіміотерапії приз-водить до розвитку фатальних уражень клітин міокарда [4;5]. З цих позицій принципово важли-вим постає питання профілактики антрацикліно- вої кардіотоксичності у даної категорії пацієнтів, враховуючи спільні патогенетичні механізми ро-звитку ІХС та ураження міокарда антрацикліно- вими антибіотиками [3;9]. Великий інтерес у цьому аспекті представляє L-аргінін, а саме його неферментативний шлях метаболізму. В умовах підвищеного оксидативного стресу, який виникає на тлі терапії антрациклінами, L-аргінін шляхом реакції з H2O2 приводить до утворення NO. Таким чином, L-аргінін чинить виражену антиоксидантну дію, яка характеризується знешкодженням вільних радикалів з одночасним утворенням NO, що значно зменшує активність процесів пе- рекисного окислення ліпідів і приводить до ен- дотелійзалежної вазодилатації [6;7;8].

Таким чином, потребує подальшого вивчення характер процесів перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту у хворих на гострі лейкемії з урахуванням групи кардіологічного ризику і проведення профілактики антрацикліно- вої кардіотоксичності L-аргініном.

Мета аргінін лейкемія ішемічний хіміотерапія

Дослідити вплив L-аргініну на прооксидантно- антиоксидантний дисбаланс у хворих на гострі лейкемії з супутньою ІХС на фоні низьких куму-лятивних доз антрациклінів 100-200 мг/м2 під час проведення індукційних курсів хіміотерапії.

Матеріали і методи

Обстежено 147 пацієнтів із вперше встанов-леними ГЛ, з них 36 (24,5%) хворих на гострі лі- мфобластні лейкемії (ГЛЛ) та 111 (75,5%) - гострі мієлобластні лейкемії (ГМЛ). Спостереження тривало протягом двох курсів індукції ремісії з оцінкою стану пацієнтів згідно стандартів курації онкогематологічних хворих із діагнозами гострі гемобластози, згідно наказу МОЗ України № 647 від 30.07.2010 року [1]. Усі хворі на ГЛ отриму-вали цитостатичну терапію із включенням ан- трациклінових антибіотиків. У залежності від на-явності супутньої ІХС хворі були розподілені на дві групи: І (n=81) - хворі на ГЛ без супутніх за-хворювань з боку серцево-судинної системи; ІІ група (n=66) - хворі на ГЛ із супутньою ІХС.

Враховуючи проведену профілактику антра- циклін-індукованого ураження міокарда хворі обох груп додатково розподілені на підгрупи: ІА (n=47) та ІІА (n=36) - хворі, які отримували хіміо-терапію без профілактики кардіотоксичної дії ан- трациклінів; ІБ (n=34) та ІІБ (n=30) - хворі на ГЛ, які отримували хіміотерапію і профілактику ан- трациклінової кардіотоксичності L-аргініном.

Вік пацієнтів І групи склав 46,75±11,14 років, з них - 38 (46,9%) чоловіки, 43 (53,1%) - жінки. Вік пацієнтів ІІ групи склав 62,56±7,45 років, із них 34 (51,5%) чоловіки, 32 (48,5%) - жінки. Контрольну групу склали 18 практично здорових осіб (10 чоловіків та 8 жінок, середній вік 22,5±2,1 років).

Стан процесів перекисного окислення ліпідів оцінювали за концентрацією реактантів тіобарбі- турової кислоти (ТБК-реактантів), системи анти-оксидантного захисту - за активністю суперок- сиддисмутази (СОД) у сироватці крові хворих. Дані біохімічних досліджень обробляли методом варіаційної статистики Стьюдента-Фішера. Для кореляційного аналізу даних користувалися ме-тодом обчислення простої лінійної кореляції Пі- рсона. Відмінності розцінювались як статистично значущі при р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

Оцінюючи активність процесів перекисного окислення ліпідів до проведення курсів індукції ремісії у хворих І групи, спостерігався виражений прооксидантно-антиоксидантний дисбаланс: пі-двищення концентрації ТБК-реактантів у сиро-ватці крові в 1,6 рази порівняно з нормою (p<0,01), що відображає гіперпродукцію вільних радикалів з одночасним зниженням активності СОД в 2,1 рази відносно практично здорових (р<0,001) (табл. 1), що ймовірно пов'язане з ви-снаженням системи антиоксидантного захисту на фоні основного захворювання. Встановлений обернений кореляційний зв'язок між збільшенням ТБК-реактантів та активністю СОД у сироватці крові (r=-0,36, р<0,05).

У хворих на ГЛ ІІ групи із супутньою ІХС до лікування також відмічалось підвищення концен-трації ТБК-реактантів у 2,1 рази (р<0,05) за од-ночасного зниження активності СОД сироватки крові в 2,6 рази (р<0,05) порівняно з нормою (табл. 1). Таким чином, в дебюті гострої лейкемії, незалежно від наявності супутньої ІХС перед початком хіміотерапії, відмічається виражений дисбаланс систем перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту.

Після проведення двох курсів індукційної хі-міотерапії та досягнення ремісії у хворих ІА підг-рупи без супутніх захворювань з боку серцево- судинної системи за умов відсутності профілак-тики антрациклінової кардіотоксичності кумуля-тивна доза антрациклінів за доксорубіцином склала 174,07±22,13 мг/м2, на фоні якої рівень ТБК-реактантів збільшився в 1,4 рази від почат-кового рівня (р<0,02). Активність СОД в сирова-тці крові пацієнтів даної групи достовірно не змі-нилась (р>0,05) порівняно із показниками до хі-міотерапії (табл. 1). Поглиблення дисбалансу процесів вільнорадикального окислення суттєво збільшує ризик розвитку ускладнень з боку сер-цево-судинної системи [2].

Таблиця 1. Зміни прооксидантно-антиоксидантного статусу в сироватці крові хворих на ГЛ у динаміці ХТ у залежності від проведеної профілактики АК L-аргініном

Примітка: достовірні відмінності (p<0,05): * - між показниками практично здорових та показниками в групах; V -між показниками до та після лікування в кожній підгрупі, § - між показниками А та Б підгруп кожної групи після лікування.

Протилежні результати були досягнуті у хво-рих ІБ підгрупи, які не мали супутніх захворювань з боку серцево-судинної системи та отримували профілактику кардіотоксичної дії АА L- аргініном. Після курсів індукції ремісії кумулятивна доза антрациклінових антибіотиків у хворих даної підгрупи склала 179,2±19,24 мг/м2. Спо-стерігалась тенденція до зниження рівня ТБК- реактантів у сироватці крові хворих відносно по-казника до лікування (р>0,05). До того ж, під час проведення хіміотерапії на фоні призначення L- аргініну відмічалось достовірне підвищення в 1,2 рази активності СОД у сироватці крові хворих порівняно з показниками до лікування (р<0,02), але зберігався низький рівень її активності у по-рівнянні з практично здоровими (р<0,001) (табл. 1).

Слід відмітити, що нами були зафіксовані до-стовірні відмінності між показниками активності процесів перекисного окислення ліпідів та сис-теми антиоксидантного захисту після лікування у хворих без супутніх захворювань з боку серцево-судинної системи в залежності від проведеної профілактики L-аргініном. Так, рівень ТБК- реактантів у сироватці крові хворих ІБ підгрупи, що отримували профілактику антрациклінового ураження міокарда, був у 1,7 разів нижчий (р<0,05) порівняно з хворими підгрупи ІА, які вказаної профілактики не отримували (табл. 1). За цих умов активність СОД у пацієнтів ІБ підг-рупи була у 1,2 рази вищою (р<0,05) за показник у хворих ІА підгрупи. Таким чином, призначення L-аргініну з метою профілактики розвитку антра- циклінової кардіотоксичності доцільне у хворих навіть за відсутності супутніх захворювань з боку серцево-судинної системи, оскільки це дозволяє достовірно знизити ризик її формування шляхом регуляції балансу процесів перекисного окислення ліпідів та системи антиоксидантного захисту.

Після курсів індукції ремісії у хворих ІІА підг-рупи при досягненні кумулятивної дози антраци- клінових антибіотиків 162,04±24,65 мг/м2 вміст ТБК-реактантів у сироватці крові підвищився в 1,3 рази відносно початкового рівня (р<0,05). Крім того, на фоні хіміотерапії відмічалось зниження активності СОД в 3 рази порівняно з нормою (р<0,001) за відсутності достовірної різниці із показниками до та після хіміотерапії (табл. 1) [2]. Таким чином, основним механізмом форму-вання антрациклінових уражень міокарда можна вважати дисбаланс між генерацією агресивних форм кисню та рівнем їх інактивації. На фоні ку-муляції дози антрациклінів має місце активація процесів перекисного окислення ліпідів, що за супутньої ішемічної хвороби серця супроводжу-ється прогресуючим виснаженням системи ан-тиоксидантного захисту. Отже, створюються пе-редумови для пошкодження кардіоміоцитів навіть до досягнення загальновизнаних кардіоток- сичних кумулятивних доз антрациклінів (за док- сорубіцином) 550 мг/м2.

На фоні низьких кумулятивних доз антрацик- лінових антибіотиків (166,49±27,34 мг/м2) у ІІБ підгрупі, за умов проведення профілактики ан- трациклінової кардіотоксичності L-аргініном (табл. 1), достовірні зміни рівня ТБК-реактантів порівняно з показником до хіміотерапії були від-сутні (р>0,05). Активність СОД збільшилась в 1,4 рази у сироватці крові пацієнтів даної групи по-рівняно з початковими показниками (р<0,001), однак зберігався низький рівень її активності у порівнянні з нормою (р<0,001).

При порівнянні показників прооксидантно- антиоксидантного статусу в сироватці крові па-цієнтів, хворих на гострі лейкемії із супутньою ішемічною хворобою серця, після двох курсів ін-дукції ремісії в залежності від проведеної профі-лактики антрациклінової кардіотоксичності L- аргініном нами було виявлено достовірну різни-цю активності процесів перекисного окислення ліпідів та системи антиоксидантного захисту між даними підгрупами пацієнтів. На фоні профілак-тичного введення L-аргініну у хворих ІІБ підгрупи рівень ТБК-реактантів був у 1,5 разів нижчим (p<0,05) порівняно з хворими ІІА підгрупи (табл.

1). Цікаво, що одночасно активність СОД у сиро-ватці крові пацієнтів ІІБ підгрупи перевищувала у 1,6 разів (p<0,05) даний показник у ІІА підгрупі. Виявлено, що профілактичне введення L- аргініну значно покращує антиоксидантний захист шляхом підвищення активності СОД, що призводить до більш адекватної інактивації ві-льних радикалів.

Таким чином, призначення L-аргініну на фоні хіміотерапії у хворих на гострі лейкемії із супут-ньою ішемічною хворобою серця ефективно впливає на регуляцію прооксидантно- антиоксидантного балансу, що суттєво знижує ризик виникнення ранніх антрациклінових ура-жень міокарда.

Перспективи подальших досліджень

Супутня кардіальна патологія, а саме ішеміч-на хвороба серця, є безумовним фактором ри-зику розвитку побічної кардіотоксичної дії антра-циклінів, що значно обмежує проведення стан-дартної індукційної хіміотерапії гострих лейке- мій. Зважаючи на відсутність рекомендацій щодо попередження антрациклінової кардіотоксичнос- ті у пацієнтів групи високого кардіологічного ри-зику, багатообіцяючою є розробка нових профі-лактичних методів з урахуванням патогенетичних особливостей її розвитку у хворих із даною коморбідністю.

Література

1. Наказ МОЗ України від 30.07.2010 № 647 "Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим зі спеціальності "Гематологія"" [Електронний ресурс] / Режим до-ступу: http://old.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20100730_647.html

2. Лиманець Т.В. Роль дисбалансу системи оксиду азоту в роз-витку антрациклінової кардіотоксичності у хворих на гострі лейкемії із супутньою ішемічною хворобою серця / Т.В. Лима-нець, Г.С. Маслова, І.М. Скрипник // Світ медицини та біології. - 2016. - №3 (57). - С. 35 - 40.

3. Скрипник І.М. Ішемічна хвороба серця як фактор ризику ан- трациклініндукованої кардіотоксичності / І.М. Скрипник, Г.С. Маслова, Т.В. Лиманець // Лікарська справа. - 2016. - №5-6. - С.47 - 52.

4. Fogli S. The role of nitric oxide in anthracycline toxicity and pro-spects for pharmacologic prevention of cardiac damage / S. Fogli, P. Nieri, M.C. Breschi // FASEB J. - 2004. - Vol. 18. - P. 664675.

5. Lymanets T. The free radical oxidation role in the development of anthracycline-induced cardiotoxicity in patients with acute leuke-mia in the presence of concomitant ischemic heart disease / T. Lymanets, I. Skrypnyk, G.Maslova // Hematologica. - 2015. - Vol. 100, Suppl.1. - P.641.

6. Mukherjee M. Biomimetic oxidation of L-arginine with hydrogen peroxide catalysed by the resin-supported iron (III) porphyrin / M. Mukherjee, A.R. Ray // Journal of Molecular Catalysis A: Chemi-cal. - 2007. - V.266, №1 - 2. - P. 207 - 214.

7. Skrypnyk I. L-arginine is an effective medication for prevention of endothelial dysfunction, a predictor of anthracycline cardiotoxicity in patients with acute leukemia / I. Skrypnyk, G. Maslova, T. Lymanets, I. Gusachenko // Experimental Oncology. - 2017. - Vol. 39, №4. - P. 308 - 311.

8. Tousoulis D. L-Arginine in cardiovascular disease: dream or reality? / D. Tousoulis, C Antoniades, C. Tentolouris et al. // Vascular Medicine. - 2002. - Vol.7. - P. 203 - 211.

9. Zamorano J.L. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines. The task force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC) / J.L. Zamorano, P. Lancellotti, D.R. Munoz et al. // European Heart Journal. - 2016. - Vol. 37. - P. 2768 - 2801.

Размещено на Allbest.ru