Характеристика захворюваності та огляд даних хіміотерапевтичного лікування злоякісних пухлин головного мозку

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Характеристика захворюваності та огляд даних хіміотерапевтичного лікування злоякісних пухлин головного мозку

Терен Т.І.

Резюме

В останні роки визначення деяких генетичних аномалій виявляються важливими предикторами злоякісних новоутворів головного мозку: при астроцитомі, олігоденд- рогліомі, змішаних гліомах та гліобластомах. Таким чином, ці зміни можуть служити керівництвом для лікування пацієнтів. Сучасні дослідження, спрямовані на вивчення механізмів пухлинного росту на молекулярному та генетичному рівні, дозволяють виявляти принципові відмінності пухлини, що мають одинако- ву гістологічну будову. Такі відмінності мають прогностичне значення та рекомендовані протоколами по лікуванню пухлин головного мозку. Включені такі критерії як: наявність мети- льованої (MGMT), делецій 1p/19q, мутацій IDH1/IDH2.

Вчасно проведена діагностика та оптимально обґрунтоване комплексне лікування дозволяє досягнути показників тривалості життя: у разі астроцитом І-ІІ ст. - від 2 до 20 років; у разі астроцитом ІІІ ст. - від 1 до 8 років; у разі гліобластом- від 1 до 5 років; у разі олігодендром- від 3 до 15 років.

Ключові слова: злоякісні пухлини головного мозку, захворюваність, прогностичні фактори, хіміотерапевтичне лікування.

При аналізі поширеності пухлин головного мозку в Україні/світі за період 2013-2016 років встановлено, що загальна кількість випадків захворювання знизилася у 2013 році до 2398 випадків, 2014 року - 1943 випадків, 2015-1878 випадків та 2016 - до 1863. Захворюваність в Україні на 100 тис. населення: у 2013 році - 5,4 випадків; у 2016 році - 5 випадків. Стандартизований показник захворюваності у світі за 2013р. - 5,4; 2014р. - 4,1; 2015р. - 4,1; 2016р. - 4,1 випадків на 100 000 населення. Відома захворюваність в Україні по областях: у 2013 році - найбільший показник в Хмельницькій області - 7,6 проміль, а найменший у Житомирській області - 2,7. У 2014 році у Хмельницькій області спостерігалося 7 випадків на 100 тисяч населення, що захворіли на злоякісні новоутвори головного мозку, а у Житомирській області - 2,7. За рік у Рівненській області спостерігалися 7,2 випадки, у Полтавській області - 3,5. У році захворюваність на території Кіровоградської області - 7,1; Херсонської області - 2,5 [1].

Відомі фактори ризику розвитку пухлин головного мозку, а саме: вплив вінілхлориду, вірусна інфекція Эпштейна-Барра. Сімейні пухлинні синдроми та їх хромосомні аномалії, пов'язані з цими синдромами і з новоутвореннями головного мозку, наступні: нейрофіброматоз типу I (17q11), нейрофіброматоз типу II (22q12), туберкульозний склероз (9q34, 16p13), синдром Лі-Фраумені (17p13), синдром Торкота типу 1 (3p21, 7p22), синдром гальмування типу 2 (5q21) [3] .

У 5-10% причини раку мозку можуть бути генетичними, також пухлина може розвиватися на тлі:

хвороби Фон Реклинхаузена або нейрофіброматозу - пошкодження гена NF-1 (тип 1) та другого типу нейрофіброматозу - пошкодження гена NF-2;

синдрому Турко - пошкодження АРС- гена;

синдрому Горліна - синдрому невуса ба- зальноклітинного (пошкодження гена РТСН);

туберозного склерозу або хвороби Бурне- виля: пошкодження двох генів: TSC-1 і TSC-2;

синдрому Лі-Фраумени (пошкодження гена ТР53).

Імуногістохімічні дослідження пухлини виконуються для виявлення експресії специфічних пухлинних білків: для уточнення гістогенезу проводиться визначення гліофіб- рилярного кислого білка GFAP і білка S- 100 для гліом; епітеліального мембранного антитіла ЕМА для епіндимом; CD20, CD45 CD79 a для В-клітинної лімфоми; C-kit, OCT4 и PLAP для герміном; цитокератинів СК7 и СК20 для виключення метастатичної природи пухлини. Вказані маркери онкопроцесу мають велику інформативність щодо вибору лікувальної тактики.

Визначення генетичних аномалій слугують важливими компонентами діагностики та прогнозу дифузної гліоми. Конкретні зміни полягають в наступному: метилювання ДНК- активатора гена метилгуанін-ДНК- метилтрансферази (MGMT), мутація генів ізо- цитрат-дегідрогенази (IDH) 1 (IDH1) або IDH2, коліміфикація хромосом 1p и 19q, [8].

Якщо думка про природу пухлини та ступінь малігнізації співпадає у 3 спеціялістів- патоморфологів, тільки тоді формулюється діагноз: (WHO Grade I-II для доброякісних пухлин, WHO Grade III-IV для злоякісних пухлин). У деяких випадках необхідно імуногіс- тохімічне дослідження пухлини з визначенням індексу проліферативної активності Ki-67 для уточнення ступеня малігнізації пухлини [7].

У разі малої кількості біопсійного матеріалу, відсутності гістологічних ознак злоякісності і підвищенні КІ-67 більше 10% допускається формулювання «гліома (астроцитома, епендімома) WHO Grade II з тенденцією в Grade III» [13].

Первинні пухлини головного мозку наступні в порядку зниження їх частоти: анапла- стичні астроцитоми і гліобластоми (38% первинних пухлин головного мозку), менінгеоми та інші мезенхімальні пухлини (27% первинних пухлин головного мозку), пухлини гіпофіза, шванноми, лімфоми ЦНС, олігодендроглі- ома, епендімоми, низькодиференційовані астроцитоми, медулобластоми [11].

Методами проведення хіміотерапії при злоякісних пухлинах головного мозку слугує системна (довенна та пероральна хіміотерапія), регіонарна, тобто внутрішньоартеріальна, інтерстиційна (локальна), інтравентрикулярне та інтратекальне введення хіміотерапевтичних середників [5, 6].

У проспективних дослідженнях первинних лімфом ЦНС (включаючи RTOG-8806) використовувалися циклофосфамід, доксору- біцин, вінкристін і дексаметазон (СНОР) із наступною променевою терапією. Середня медіана виживаності не була краща, ніж для пацієнтів, що спостерігалися тільки після проведення променевої терапії. Неспроможність даних методик лікування в тому, що не всі препарати долають гематоенцафілічний бар'єр та разом з цим ведуть до збільшення неврологічних токсичних ефектів [4, 14].

Ретроспективний огляд 226 пацієнтів виявив покращені результати з використанням високодозного метотрексата або цитарабину з променевою терапією, а не з іншими комбінованими режимами.

Багатоцентрове дослідження (RTOG- 9310) із 102 пацієнтів використовували висо- кодозовий метотрексат (2,5 г / м2) протягом пяти циклів, внутрішньовенний вінкристін, пероральний прокарбазин, і 36 Гр в гіперфрак- ційному режимі радіотерапії. Медіана виживаності без прогресування склала 24 місяці, а середня виживаність склала 37 місяців. Важкі прояви неврологічної токсичності були у 15% пацієнтів.

Rindopepimut вакцина орієнтації на EGFR мутації EGFRvIII (відомий цей препарат як CDX-110), в дослідженні ACT IV. Саме тут поставили перед собою мету оцінити, чи може додавання риндопепимута до стандартної хіміотерапії покращити виживаність у пацієнтів з EGFRvIII-позитивною гліобласто- мою.

Пацієнти із 165 лікувальних закладів в 22 країнах з діагностованою гліобластомою, підтвержденою експресією EGFRvIII, при центральному аналізі піддавалися максимальній хірургічній резекції і завершенню стандартного хіміопроменевого лікування.

Висновок розроблено: риндопепимут не збільшував виживаності у пацієнтів з недавно діагнозованою гліобластомою.

При рецидиві анапластичних гліом (grade III), рекомендовано використання темо- золомида в монотерапії або в комбінації з повторним курсом променевої терапії. Також можливо використання бевацизумаба (в моно- терапії або в комбінації з іринотеканом).

Бевацизумаб представляє собою реко- мбінантні гуманізовані моноклональні антитіла, які вибірково зв'язуються з біологічно активним ендотеліальним судинним фактором росту (VEGF-A). Ефективність препарату у випадку рецидиву гліобластоми, яка виражалась у збільшенні виживаності пацієнтів і зменшенні частоти рецидиву пухлини, була показана у II фазі клінічних досліджень. Проведений метааналіз досліджень щодо використання бевацизумаба в комбинації з іринотеканом показав збільшення безрецидивного періоду, але значимого росту виживаності пацієнтів не виявлено.

Серед експериментальних засобів прицільної терапії досягають ефекту:

Вакцинами, що сповільнюють прогрес мільтиформної гліобластоми: CDX-110 і DCVax-Brain.

Інгібіторами ферменту тирозинкінази, що пригнічують активні білки, які сприяють росту і розвитку клітин пухлини, як: Эр- лотиниб (Тарцева), Іматініб (Глівек), Ге- фитиниб (Иресса).

Інгібіторами білка MTOR, яка бере участь у рості і розмноженні онкоклітин. Эверо- лимус (RAD-001) вивчили при впливі на мультиформну гліобластому і астроцитому й інші пухлини.

Такі засоби, як Репамицин (Сироли- мус) і Такролімус (Програф) пригнічують активність імунної системи, щоб не допустити відторгнення органів після пересадки. пухлина хіміотерапія гістологічний мозок

У хворих з первинною лімфомою ЦНС в першій лінії лікування рекомендовані режими з використанням препаратів: метотрексат (високі дози) 4-8г/м2', похідні платини (цисп- латин, карбоплатин), циклофосфамід, рітуксимаб.

Після хірургічного втручання з верифікацією діагнозу астроцитарної гліоми Grade III-IV, показано продовження лікування у вигляді хіміопроменевого лікування.

Для пацієнтів з гліобластомою режимом вибору є післяопераційне лікування з те- мозоломидом: пацієнтам з гліобластомою (молодші 70 років, з високим індексом Карновсь- кого) показана хіміопроменева терапія з щоденним прийомом темодалу (75мг/м2 ) з подальшими 6-10 курсами протягом 5 днів щомісячно) [10].

Для пацієнтів з гліобластомою, анапла- стичною астроцитомою, анапластичною оліго- дендрогліомою, анапластичною олігоастроци- томою променева терапія є стандартом. Хіміотерапія в режимах PCV (прокарбазин, ломус- тін, вінкристін) або у вигляді монотерапії ніт- розопохідними (ломустин, фотемустин), повинна бути призначена після променевої терапії при анапластичних астроцитомах.

Оскільки олігодендрогліома і анаплас- тична олігодендрогліома - хіміочутливі пухлини особливо ті, у яких є хромосомна делеція 1р або коделеція 1p19q. У таких випадках в післяопераційному періоді може бути призначена як променева терапія, так і хіміотерапія (PCV/монотерапія фотемустином) [12].

У випадку повної відповіді на хіміотерапію, променева терапія у цих пацієнтів може бути відкладена в якості резерву лікування при рецидиві.

При первинних нейроектодермальних пухлинах (медулобластома), первинних гермі- ногенних пухлинах ЦНС, паренхіматозних пухлинах шишковидної залози (пінеобластома і пінеоцитома з проміжним ступенем диференціювання), хоріоїдкарциономі використовуються комбінації з таких препаратів: похідні платини (цисплатин, карбоплатин), етопозид, циклофосфамід, іфосфамід.

Рекомендовані для використання у хворих з анапластичною астроцитомою, анап- ластичною олігодендрогліомою, анапластич- ною олігоастроцитомою режими лікування на основі нітрозопохідних (PCV або нітрозопохі- дні в монотерапії - фотемустин в якості хіміотерапії після видалення пухлини та променевої терапії. Ці ж режими можуть бути використані в якості першої лінії лікування або основного післяопераційного методу лікування у хворих з анапластичною олігодендрогліомою і анап- ластичною олігоастроцитомою, а також у хворих з олігодендрогліомою (нерезктабельних радикально), при підтвердженні 1p/19q делецій.

При встановленні гістологічного діагнозу епендімоми або у випадку, коли після операції наявна резидуальна (залишкова пухлина), ад'ювантним методом лікування є променева терапія. Хіміотерапія може використовуватися у випадках рецидиву пухлини.

Режими хіміотерапії, що використовуються при епендімомах: цисплатин+этопозид, натулан в монотерапії (21 день прийому в дозі 50 мг/м2, потім 7 днів перерва і відновлення курсу), темозоломід (або стандартний 5- денний режим кожні 28 днів, або 7 днів прийому в дозі 75мг/м2, 7 днів перерва - повторні цикли).

Оскільки ефективність нинішніх методів лікування гліобластоми бажає бути кращою, вчені активно шукають нові. Наприклад, третю, останню фазу клінічних досліджень зараз проходить вакцина DCVAX-L, ще один імунотерапевтичний препарат - блокатор білків контрольних точок (ніволумаб, виявився неефективним для рецидивів, тестується для вперше діагностованої гліобластоми), препарат генної терапії Toca 511 та препарат таргет- ної терапії VB-111.

Висновок. В останні роки визначення деяких генетичних аномалій виявляються важливими предикторами злоякісних новоутворів головного мозку: при астроцитомі, олігоденд- рогліомі, змішаних гліомах та гліобластомах. Таким чином, ці зміни можуть служити керівництвом для лікування пацієнтів.

Вивчення механізмів пухлинного росту на молекулярному та генетичному рівні дозволяють виявляти принципові відмінності пухлин, що схожі гістологічно. Такі відмінності мають прогностичне значення та рекомендовані протоколами по лікуванню пухлин головного мозку. Включені такі критерії, як наявність метильованої (MGMT), делецій 1p/19q, мутацій IDH1/IDH2.

Після завершення курсу променевої терапії пацієнтам повинні призначатися контрольні МРТ (на 2-6 тижні, потім кожні 2-3 місяці протягом 2-3 років.

Так як променева терапія може спровокувати дисфункцію гематоенцефалічного бар'єру, тоді може виникнути потреба в посиленні терапії кортикостероїдами [2].

Вчасно проведена діагностика та оптимально обґрунтоване комплексне лікування дозволяє досягнути показників тривалості життя: у разі астроцитом І-ІІ ст. - від 2 до 20 років; у разі астроцитом ІІІ ст. - від 1 до 8 років; у разі гліобластом- від 1 до 5 років; у разі олігодендром- від 3 до 15 років.

References

1. Biuleten natsionalnoho kantser-reestru Ukrainy / Z.P. Fedorenko, L.O. Hulak, E.L Horokh [ta іп.]. - Kyiv, 2017. - Vyd. № 18.- 123 с.

2. Bondar H.V., Vitenko LS., Popovych O.Iu. Paliatyvna medychna dopomoha. - Donetsk: Donechchyna, 2004. - 150 с.

3. Алгоритмы современной онкологии / Под редакцией Щепотина И.Б., Бондаря Г.В., Гану- ла В.Л. - К.: Книга плюс, 2006.

4. Baklaushev V.P., Iusubalieva Н.М. i dr. Fundamentalnye i prikladnye aspekty izuchenia hematoentsefalicheskoho baryera. Vestnik Ros- siyskoy Akademii meditsinskikh nauk 2012; 8: 66-78. Chekhonin V.P., Baklaushev V.P., Yusubalieva G.M., et al. Fundamental and application aspects of blood-brain barrier study. Vest- nik Rossiyskoy Akademii meditsinskikh nauk 2012; 8: 66-78.

5. Bondar H.V. Lektsii po klinicheskoy onkolohii / H.V. Bondar, S.V. Antipova - Luhansk: ОАО «Luhanskaia oblastnaia tipohrafia», 2009. - 585 с.

6. Oliushyn V.E. Hlialnye opukholi holovnoho mozha: kratkiy obzor literatury i protocol lechenia bolnykh. Neyrokhirurhia 2005; 4: 41-47. Che- khonin V.P.

7. Konovalov A.N., Potapov А.А., Oliushyn V.E. i dr. Standarty, optsii i rekomendatsii v lechenii pervichnykh opukholey TsNS (2013-2014). М; 2013.

8. Metody immunoterapii zlokachestvennykh opukholey holovnoho mozha / K.S. Iashyn, I.A. Medianik STM, 2014. - Tom 6, №4 195.

9. Olyushin V.E. Cerebral gliomas: a brief review and a treatment protocol. Neyrokhirurgiya 2005; 4: 41-47.

10. References Stupp R., Mason W.P., van den Bent M.J., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352(10): 987-996.

11. [Standards, options and recommendations in the management of primary CNS tumors (20132014)]. Moscow; 2013. Dillman R.O. Cancer immunotherapy. Cancer Biother Radiopharm 2011; 26(1): 1-64.

12. Kuramoto T. Detection of MAGE-1 tumor antigen in brain tumor. Kurume Med J 1997; 44(1): 43-51, http://dx.doi. org/10.2739/kurumemedj .44.43.

13. Hashiba T., Izumoto S., Kagawa N., et al. Expression of WT1 protein and correlation with cellular proliferation in glial tumors. Neurol Med Chir (Tokyo) 2007; 47(4): 165-170; discussion 170.

14. Muldoon L.L., Alvarez J.I., Begley D.J., et al. Immunologic privilege in the central nervous system and the blood-brain barrier. J Cereb Blood Flow Metab 2013; 33(1): 13-21, http://dx.doi. org/10.1038/jcbfm.2012.153.

Размещено на Allbest.ru