Участь статевих гормонів в патогенетичних механізмах розвитку хвороби Альцгеймера

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Участь статевих гормонів в патогенетичних механізмах розвитку хвороби Альцгеймера

Тимофійчук І.Р.

Резюме

У наукових роботах останніх років з'явилось багато доказів того, що статеві гормони беруть активну участь у процесах нейрогенезу, синаптогенезу, здійснюють вплив на енергетичний баланс нейронів шляхом регуляції функцій мітохондрій. Більша частота розвитку хвороби Альцгеймера у жінок в період менопаузи наштовхує науковців на думку про вплив статевих гормонів на розвиток ней- родегенеративних захворювань. Дослідження, які мають на меті проаналізувати вплив статевих гормонів на функції і морфологію різних відділів головного мозку, є актуальними.

Основна частина. Хвороба Альцгеймера є причиною суттєвих цитоархітектоніч- них змін в структурах мозку, які відповідають за когнітивні функції. Вражаються і лобні долі, які відповідальні за прийняття рішень, індивідуальність, рухи, мову; тім'яна доля, яка контролює мову, тактильні відчуття, просторові і температурні відчуття, і мигдалини, які відповідають за емоційний контроль. При ХА у всіх зазначених структурах накопичуються амілої- дні бляшки та нейрофібрилярні клубки. Одним із механізмів нейропротекторної дії естрогенів є зменшення накопичення амілоїда. Вікове зниження концентрації статевих гормонів є причиною різних нейроендокринних змін і проявляється зменшенням об'ємів мозку, зменшенням розмірів нейронів, кількості дендритів, зростанням апоптозу, нейродегенератив- них процесів, що проявляється зміною поведі- нкових реакцій.

Висновки. Літературні джерела наводять багато доказів щодо нейропротекторної ролі естрогенів, а клініцисти розглядають естрогени, як лікарські препарати, які можна застосовувати з метою попередження нейроде- генеративних процесів. Багато питань щодо впливу нейростероїдів на ЦНС потребують подальшого вивчення.

Ключові слова. Хвороба Альцгеймера, естрогени, прогестерон, ароматаза, естрогенові рецептори.

Хвороба Альцгеймера (ХА) - нейродегенеративне захворювання з неухильним прогресуванням розладів пам'яті і вищих кіркових функцій до тотальної втрати інтелекту і психічної діяльності в цілому [1]. Останнім часом зауважують зростання кількості пацієнтів з ХА, що може бути результатом старіння населення. Пошук ефективних лікарських препаратів на цьому етапі є завданням номер один на шляху до покращення стану пацієнтів з ХА.

З точки зору патогенезу, ХА є гетерогенним захворюванням, і патогенетичний механізм розвитку цієї нейродегенеративної патології вивчений недостатньо, але дослідження останніх років довели, що статеві стероїди беруть безпосередню участь у регуляції пове- дінкових реакцій і нейроендокринних функцій центральної нервової системи.

В огляді літератури ми поставили за мету проаналізувати вплив статевих гормонів на функції і морфологію різних відділів головного мозку, та особливо тих структур, які зазнають нейродегенеративних змін під час розвитку ХА.

Основна частина. ХА найбільш поширена форма деменції серед осіб похилого віку, і вона частіше зустрічається у жінок, ніж у чоловіків, з урахуванням більшої середньої тривалості життя жінок. Літературні дані вказують, що застосування естрогенів у пацієнтів із ХА не викликає позитивної динаміки і не є фактором лікування, але застосування цих препаратів гальмує розвиток ХА [6].

Функції мозку залежать від підтримання синаптичних контактів, від здатності змінювати, усувати та створювати нові синапси в залежності від впливу оточуючих факторів. Цей ступінь пристосування визначається як синаптична пластичність, і вона має значення для навчання і пам'яті [13]. Синаптична пластичність гіпокампа є основою просторової пам'яті та пізнання [27]. Важливим чинником синаптичної пластичності є убіквітин- кон'югучий фермент (ubc-9), який може спричиняти нервову патологію. Білок ubc-9 та мРНК були суттєво збільшені в корі та гіпока- мпі мишей APP/PS1. Введення естрогену призвело до зниження експресії ubc-9 у оваріекто- мованих тварин лінії APP/PSi. Дія естрогену реалізувалась не через естрогенові рецептори, а через інгібування фосфоінозитидної 3-кінази [20].

Хвороба Альцгеймера є причиною суттєвих цитоархітектонічних змін в структурах мозку, які відповідають за когнітивні функції. Різні структури неоднаково змінюються в процесі старіння і ХА, що дозволяє передбачити різні патогенетичні механізми при старінні і ХА [5]. ХА насамперед вражає нервові клітини скроневої частки кори головного мозку і гіпо- кампа, які відповідають за передачу інформації і консолідацію пам'яті. Вражаються і лобні частки, які відповідають за прийняття рішень, індивідуальність, рухи, мову; тім'яна частка, яка контролює мову, тактильні відчуття, просторові і температурні відчуття, і мигдалини, які відповідають за емоційний контроль [3]. Гіпокамп отримує холінергічні проекції від вертикального ядра діагонального поля Брока (ДІІБ). Крім того, гіпокамп пов'язаний з медіальним мамілярним ядром гіпоталамуса мамі- лоталамічним трактом, що формує пам'ять про нещодавні події. Базальне ядро Мейнерта (БЯМ) є джерелом холінергічних проекцій на нову кору. Тому порушення синтезу ацетилхоліну ядром Мейнерта є важливим патогенетичним фактором у розвитку деменції. Від тубе- рмамілярного ядра на кору великих півкуль, передньо-базальний мозок, мигдалину, міст, середній мозок і мозочок проектуються гіста- мінергічні шляхи, які, крім нейроімуноендок- ринної і хроноритмічної регуляції, регулюють навчання і пам'ять. При ХА у всіх зазначених структурах накопичуються амілоїдні бляшки та нейрофібрилярні клубки [7]. Гіперфосфори- лування тау-протеїна сприяє відкладанню ней- рофібрилярних клубків, що є характерною ознакою ХА. Протягом усього життя жінки зазнають гормональних змін, які впливають на рівень тау-протеїну. Серед цих станів: статеве дозрівання, вагітність, період лактації, використання контрацептивних засобів. Вагітність у пізньому віці і тривала лактація пов'язані зі зменшенням ризику розвитку ХА. Тау-протеїн залучений у нейрональну пластичність: наприклад, найбільш фосфорильована форма тау- протеїну виражається на стадії плоду, зворотне транзиторне фосфорилування виникає під час глибокої анестезії, під час вагітності і лактації у щурів [16].

Останнім часом зростає зацікавленість щодо ролі статевих гормонів у діяльності нейронів і нейроглії [11]. Естрогени в організмі жінки регулюють розвиток статевих органів, беруть участь у становленні гіпоталамо- гіпофізарної системи і забезпечують репродуктивну функцію. Крім того, вони забезпечують такі «нерепродуктивні» функції як диференціювання та розвиток клітин мозку на різних етапах онтогенезу. Естрогени здійснюють вплив на пластичність процесів в центральній нервовій системі, що забезпечує умови для формування поведінкових, психологічних і статевих реакцій. Статеві гормони сповільнюють апоптоз клітин ЦНС і сприяють більшій витривалості клітин під час гіпоксії, гіпоглікемії [4,12]. Одним із механізмів нейропротекто- рної дії естрогенів є зменшення накопичення амілоїда, який є причиною розвитку ХА. У нервовій тканині виявляють нейропротектор- ний фактор seladin-1, який гальмує каспазу-3. Саме активація каспази-3 сприяє підсиленню апоптозу нейронів і є ключовим механізмом в розвитку ХА [4, 9]. Клінічно доведено, що застосування естрогенів зменшує прояви депресії, психічні розлади. Вивчення впливу естрогенів на розвиток і функціонування ЦНС в різні періоди життя жінки, а особливо застосування естрогенів з метою корекції дисгормональних зрушень і, зрештою, з метою корекції когнітивної дисфункції, може відкрити нові підходи до лікування і корекції когнітив- них розладів під час розвитку ХА. У період онтогенезу естрогени здійснюють селективний вплив на ріст аксонів і дендритів, регулюють процеси росту і міграції нейронів [4,7,12]. Фетальний метаболіт естетрол має потужну антиоксидантну, нейрогенну і проангіогенну дію, що послаблює гіпоксично-ішемічні процеси при гіпоксії новонароджених, а також здійснює вплив на рівень мієлінізації периферійних нервів [9]. У дорослому мозку естрогени контролюють об'єм ядер, число нейронів і морфологію дендритів [4, 12]. Нейрогенез у дорослому мозку активно відбувається у зубчатій звивині гіпокампа і субвентрикулярній зоні. Кількість нових клітин у зубчатій звивині залежить від рівня естрогенів, вона максимальна в проеструс. Різко знижується після оваріек- томії і відновлюється після введення естрадіо- лу. Естрадіол значно збільшує щільність нових нейронів в задніх кіркових і в задніх середніх ядрах мигдалеподібного тіла, сприяє виживанню нових нейронів зубчастої звивини у кастрованих самців. Ділення і диференціювання нейронів безпосередньо контролюється нейро- трофічними факторами [8]. Експериментально встановлено, що естрадіол модулює експресію гіпокампу з ГАМК-ергічними інтернейронами, які регулюють нейронну синхронізацію і ког- нітивні функції через мозковий нейротрофіч- ний фактор (BDNF), який регулює навчання і пам'ять, а його експресія дуже чутлива до ест- радіолу. Дослідження, які були проведені на мишах з дефіцитом BDNF, встановили відсутність гормонального ефекту на когнітивні функції [19].

Естрогени (естрон, естрадіол) і прогестерон продукуються в яєчниках і частково в корі наднирників. Вони циркулюють у крові у вільному і зв'язаному з альбумінами чи глобулінами стані і можуть вільно проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Крім того, статеві стероїди здатні модулювати свій перехід із крові до мозку шляхом зміни проникності ГЕБ, естрогени знижують тонус судин і тим самим зменшують мозковий кровотік, тестостерон має протилежний ефект [11]. Судинні ефекти естрогенів обумовлені впливом на клітини ендотелію, міоцити судинної стінки і клітини імунної системи забезпечують вазоак- тивну, антиатерогенну і імуномодулюючу дію, що викликає NO-залежну вазодилятацію, підтримання рівня базального ангіогенезу [9]. В ендотеліальних клітинах судин мозку естрогени активізують енергетичні процеси, що знижує мітохондріальну продукцію вільних радикалів і здійснює потужний протизапальний вплив на церебральний кровотік [11].

Вважалось, що стероїдні гормони синтезуються лише в яєчниках і впливають на процеси транскрипції, але виявилось, що ці гормони синтезуються і в нейронних ланцюгах, де вони швидко, протягом хвилин, модулюють поведінкові реакції і регулюють просторову пам'ять [14].

Високі концентрації естрогенів підтримуються не тільки за рахунок синтезу, але й за рахунок локального синтезу ароматази, яка у великих концентраціях виявляється у тканині головного мозку. У низці робіт було встановлено, що кора великих півкуль за допомогою ароматази здатна синтезувати естрогени із андрогенів. У перинатальному періоді в мозку мавп відбувається локальна продукція естрогенів за участю ароматази [11, 24]. Нейроана- томічні дослідження із застосуванням імуногі- стохімічних і методів гібридизації in situ дозволили виявити, що ароматаза присутня в нейронах кінцевої смужки, гіпокампа, кіркових структур, в частині нейронів вентромедіа- льного і преоптичного ядер гіпоталамуса, мигдалеподібних тільцях, енокортикальних і сенсорних ділянках. Активність ароматази підсилюється після токсичних впливів. Розвиток ХА асоційований із зниженням активності арома- тази в структурах гіпоталамуса [4, 24]. Накопичені дані вказують, що гіпокампальні нейрони синтезують як андрогени, так і естрогени [23]. Астроцити синтезують прогненолол, прогестерон, дегідроепіандростерон, андростенді- он, тестостерон, естрадіол і естрон, нейрони, здатні до синтезу прогненололу, дегідроепіан- дростерону, андростендіону, естрадіолу і естрону [11]. Рівень гіпокампального 17р- естрадіолу, тестостерону, дегідроепіандросте- рону, кортикостерону становить 5-15 нМ, і ці рівні є достатніми для модуляції синаптичної пластичності [26]. статевий гормон естроген мозок

Механізм впливу естрогенів на пізнавальні функції є предметом дискусії між клініцистами та дослідниками. Цікавим є той факт, що гени, які кодують холінацетилтрансферазу і ацетилхолінестеразу, дефіцит яких типовий для ХА, містять ділянки, які чутливі до естрогенів [6]. Дефіцит стероїдних гормонів є причиною порушення нейронального транспорту попередника холіна, К -залежного вивільнення ацетилхоліна і кількості М-холінорецепторів. Введення естрогенів оваріектомованим тваринам уже через 10 днів сприяє нормалізації кількості М-холінорецепторів, активації ацетил- холінтрансферази і регенерації холінергічних нейронів [10]. Клінічні дослідження виявили, що застосування естрогенів і інгібітора ацетил- холінестерази такірина у жінок з ХА сприяє покращенню пізнавальних функцій [6]. 17р- естрадіол здатний відновити дефіцит просторової пам'яті у тварин із зменшенням експресії везикулярного ацетилхолін-транспортера у тварин обох статей, а зміни в експресії везикулярного ацетилхолін-транспортера потенційно можуть моделювати експресію ЕР а залежно від статі [21]. Дослідження з орхіектомією та ін'єкцією летрозола (інгібітор ароматази) виявили порушення просторової пам'яті тільки після ін'єкції летрозола, яка індукує втрату дендритних шипиків гіпокампа, синапсів та постсинаптичних білків, що вказує на відсутність безпосереднього впливу тестостерону на структури мозку [19].

Вікове зниження концентрації статевих гормонів є причиною різних нейроендокринних змін, які супроводжуються зменшенням об'ємів мозку, зменшенням розмірів нейронів, кількості дендритів, зростанням апоптозу, нейродегенеративних процесів, що виявляється у зміні поведінкових реакцій [4]. Клінічні дослідження серед жінок, які перенесли оварі- ектомію одно- або двобічну, показали розвиток деменції, яка залежала від віку, коли проводилось оперативне втручання. [3, 4].

Рецептори статевих гормонів інтенсивно досліджувались у 60-70 роки XX ст. Рецептори до естрогенів у великій кількості представлені в ЦНС. Найбільша кількість ЕР а рецепторів знаходиться у вентромедіальному і аркуатному ядрі гіпоталамуса і гіпофізі. ЕР в розташовані в преоптичному, супраоптичному і паравентрикулярному ядрах гіпоталамуса, у ядрах кінцевої смужки, мигдалеподібних ядрах, кіркових структурах, шві, мозочку. В аст- роглії знаходять і ЕР а і в, а в мікроглії лише ЕР а [3, 6].

Основний механізм дії статевих гормонів полягає у зв'язуванні із вільними високос- пецифічними і доступними внутрішньоклітинними рецепторами цих гормонів і здійсненні впливу на процеси транскрипції. Ядерні а і в рецептори естрадіолу є генетично і функціонально різними: вони відрізняються своїми властивостями зв'язування та специфічністю. Наприклад, неокортикальний естрадіоловий рецептор в існує протягом цілого життя, тоді як естрадіолові а рецептори експресуються тільки в період диференціювання нейронів неоко- ртексу [2].

ЕР а розташовані в ядрах і в цитоплазмі холінергічних структур. У пацієнтів з ХА відмічається значна інтенсивність забарвлення ядерних естрогенових рецепторів а в базальному ядрі Мейнерта (БЯМ) і діагональному полі Брока (ДПБ). Кількість нейронів із ядерними ЕР а рецепторами зростає з віком у чоловіків і цитоплазматичних ЕР в незалежно від статі. Отримані дані свідчили про зростання кількості ЕР а рецепторів у передньо- базальному мозку при ХА [6]. У жінок старших 50 років у відділах гіпоталамуса, а саме тубермамілярному ядрі і медіальному маміля- рному ядрі, які мають вплив на когнітивні функції, з віком суттєво знижується кількість ЕР в і зростає кількість ЕР а [6,7].

Потенціальні можливості впливу статевих гормонів на нейрони і нейроглію не досліджені, але встановлено, що за рахунок активації цитозольних естрогенових і прогестеро- нових рецепторів вони можуть впливати на синтез білків, які входять до складу дендритних шипиків, [11] і тим самим змінювати характер синаптичних взаємодій між нейронами. Дендритні шипики є важливим компонентом кіркових ланцюгів, які функціонують як основна постсинаптична структура і отримують збуджувальні входи в пірамідальні нейрони в неокортексі і в якості анатомічного субстрату для збереження пам'яті. Ці нейронні структури можуть змінюватись під час навчання і після сенсорних маніпуляцій або черепно-мозкових травм [13, 21]. Експериментально встановлено, що у щурів протягом естрального циклу, який триває 4-5 днів, щільність дендритних шипиків гіпоталамуса значно змінюється, а оваріекто- мія дорослих самок значно зменшує щільність розташування дендритних шипиків у пірамідних клітинах гіпокампу [11]. Періодичні коливання рівня гонадних гормонів під час естра- льного циклу здійснюють вплив на процеси пам'яті і поведінку і, крім впливу на гіпокамп, суттєво впливають на дендрити первинної сомато-сенсорної кори. У ході експериментів на мишах було встановлено, що щільність розташування дендритних шипиків пірамідальних нейронів первинної сомато-сенсорної ділянки не змінюється під час циклу, але пластичність нейронів зазнає змін. Дендритні шипики більш пластичні під час еструса і проеструса, ніж під час метаеструса і диеструса, тобто деякі етапи циклу більш сприятливі в процесах консолідації пам'яті [13].

Відсутність ЕР а викликає порушення статевої і материнської поведінки на тлі підвищеної агресивності, в той час як відсутність ЕР в не викликає подібних змін [4]. Дослідження американських вчених встановили, що ЕР в є лікарською мішенню для консолідації пам'яті у жінок в постменопаузі, селективний естроген АС стимулює ефективні конфірмаційні зміни, необхідні для підсилення процесів транскрипції, ефективними є мікроінфузії в дорзальний гіпокамп і внутрішньочеревні ін'єкції [22]. Здатність 17в-естрадіола до підсилення просторової пам'яті за рахунок активації гіпокампа залежить від швидкої активації позаклітинної сигнальної кінази в дорзальному гіпокампі і здійснюєтся через ЕР а і в [18, 12]. Роль стероїдних гормонів в активації гіпокам- пальних нейронів була доведена при вивченні коактиваторів рецепторів цих гормонів (SRA- 1). Нокдаун SRA-1 значно знизив експресію синаптичних білків та щільність в полі САЬ а також погіршив просторову пам'ять і здатність до навчання в лабіринті Морріса [15].

Крім цитозольних естрогенових рецепторів, в мозку людини і тварин розташовані нецитозольні рецептори на гліальних клітинах, а також на аксонах і дендритах клітин неокор- тексу. З їх участю швидко змінюється функціональний стан нейронів без активації процесів транскрипції. ЕРХ - нецитозольні рецептори, які розташовані в поверхневій мембрані нейронів, разом з цитозольними рецепторами контролюють постнатальний розвиток головного мозку і статеву поведінку. Зростання концентрації прогестерона викликає активацію ЕРХ, які розташовані в тім'яних і скроневих ділянках. Через нецитозольні естрогенові і прогестеронові рецептори статеві гормони здатні регулювати розвиток, пластичність, збудливість нейронів, роботу мітохондрій, синтез, виділення і транспорт медіаторів [11].

Дефіцит стероїдогенезу, який викликає зниження всіх форм естрогенів, позбавляє нервову тканину нейропротекції і робить її більш чутливою до оксидативного стресу. Частка мітохондріальних білків експресується в ест- рогензалежних генах, тому естрогени, підсилюючи мітохондріальну витривалість, сприяють виживанню нейронів [9]. Окисно-відновні процеси мітохондріально-транспортного електронного ланцюга є джерелами супероксидра- дикалу. Хронічне накопичення вільних радикалів веде до дезактивації ключових ферментів і накопичення мутацій мітохондріальної ДНК, що розглядається як патогенетичний механізм вік-асоційованих захворювань ЦНС. У мембранах мітохондрій містяться естрогенові рецептори, і тому вона є повноцінною мішенню для протекції з боку гормонів, які регулюють життєздатність мітохондрій, їх функціонування, апоптоз і гомеостаз кальцію [8].

В умовах вільнорадикального окиснен- ня естрадіол індукує швидку елімінацію вільних радикалів, лімітує пошкодження мітохон- дріальних білків і ДНК і стимулює внутрішньоклітинний транспорт електролітів. В умовах підсилення оксидативного стресу може запуститись гідроксилювання естрадіола до метаболітів, які посилюють оксидативний стрес, що нівелює антиапоптичні і антиоксидантні ефекти естрогенів. При важких нейро- дегенративних процесах застосування естрогенів може навіть посилювати перебіг саме внаслідок поглиблення оксидативного стресу і залучення естрогенів в прооксидантний каскад [4, 9]. Естрогени, які беруть участь в контролі експресії генів сімейства Bcl-2. Bcl-2. Bcl-XI, є інгібіторами апоптозу нейронів, в той час, як Bax, Bad і Bid діють як позитивні регулятори апоптозу. Є дані про регуляцію естрогенами рівня Bcl-XI позитивних клітин у гіпокампі і корі мозку. У оваріектомованих щурів, які отримували естрадіол, зростає експресія мРНК Bcl-2, що призводить до пригнічення продукції вільних радикалів, пригнічення цистеїнпротеаз і регуляції депонування Ca2+ в мітохондріях [10]. Позитивний ефект естрогенів на когніти- вні функції мозку при ХА може бути зумовлений активацією експресії NF-kB фактора, який сприяє активації антиоксидантних ферментів [10].

Дані, отримані в останні роки, свідчать, що зниження рівня естрогенів супроводжується змінами з боку клітинних мембран. Рецептори в структурах головного мозку, з якими зв'язуються статеві гормони, розташовані в спеціальних місцях - сигналосомах, які представляють комплекси з насичених жирних кислот, сфінголіпідів і холестеролу і вбудовані в ліпідний шар нейронних мембран. Швидка взаємодія гормонів з ЕР сигналосом викликає швидкі нейропротекторні ефекти, які захищають від розвитку ХА. Менопауза є фактором, який перебудовує структуру сигналосом у фронтальній корі мозку і нейрони стають чутливими до нейродегенративних чинників. Дослідники вважають, що харчові добавки, збагачені жирними кислотами омега-3, і фітоест- рогени можуть забезпечити захист від когніти- вного старіння [22].

Висновки

Огляд літературних джерел, який охопив десятирічний період, продемонстрував, що за останні роки медична наука довела важливу роль ендогенних естрогенів та їх рецепторів не тільки у становленні репродуктивної системи. У ЦНС естрогени здатні захищати нейрони шляхом зниження некрозу, підсилення нейрогенезу, зменшення продукції активних форм кисню і зменшення запалення. Естрогени виступають у ролі потужних нейро- протекторів, і вже не тільки науковці, а і клініцисти розглядають естрогени як можливі лікарські препарати при нейродегенеративних захворюваннях і гострих пошкодженнях головного мозку (інсульт, травми) не тільки у жінок, а і у чоловіків. Огляд літератури висвітлив нові дані щодо впливу естрогенів на мозковий кровотік, гормональний вплив на мітохондріальну функцію і енергетичне забезпечення. Багато питань потребують детального вивчення, але зрозумілим стає той факт, що при обранні стратегії та тактики лікування неврологічних пацієнтів необхідно враховувати впливи нейростероїдів на структури ЦНС.

References

1. Akshulakov S.K. Patomorfolohia, klinicheskie proiavlenia i sovremennoe lechenie / S.K. Akshulakov, Zh.T. Tkanev, S.D. Karibay // Ney- rokhirurhia i nevrolohia Kazakhstana. - 2015. - Т. 39. №2. - С. 26-33.

2. Babichev V.N. Fiziolohicheskiy smysl mnozhestvennosti retseptorov polovykh hormonov / V.N. Babichev // Biomeditsinskaia khimia. - 2006. - Т. 51. - №6. - С. 603-616.

3. Hrihorenko A.P., Rohaev E.I. Molekuliamye osnovy bolezni Altsheymera / A.P. Hrihorenko, E.I. Rohaev // Molekuliarnaia biolohia. - 2007. - Т. 41. - № 2. - С. 331-345.

4. Ilovayskaia I.A. Vliianie estrohenov na funktsionalnoe sostoianie tsentralnoy nervnoy sistemy / I.A. Ilovayskaia, D.S. Mikhaylova // Vestnik reproduktivnoho zdorovia. - 2008. - № 12. - С. 25-28.

5. Ishunina Т. А. Korkovye i podkorkovye struktury mozha cheloveka pri starenii - i bolezni Altsheymera / Т. А. Ishunina // Morfolohicheskie vedomosti. - 2011. - №4. - С. 83-97.

6. Ishunina Т. А. Estrohenovye retseptory a i P v hipotalamuse i perednebazalnom mozhe chelove- ka pri bolezni Altsheymera / Т. А. Ishunina // Neyrokhimia. - 2010. - Т. 27. - №1. - С. 14-19.

7. Ishunina Т. А. Estrohenovy retseptor a i vari- anty eho splaysinha v holovnom mozhe cheloveka. / Т. А. Ishunina. Biolohicheskie mem- brany // 2012: - Т. 29. - №4. - С. 253-258.

8. Kareva E.N. Estroheny i holovnoy mozh / E.N. Kareva, О.М. Oleynikova, V.O. Panov, N.L. Shymanovskiy, V.I. Skvortsova // Vestnik RAMN. - 2012. №2. - С. 48-60.

9. Tapilskaia N.I. Endokrinolohia kohnitivnykh rastroystv: vozmozhnosti menopauzalnoy hormo- nalnoy terapii / N.I. Tapilskaia, R.I. Hlushakov // Sovremennaia hinekolohia. - 2017. Т. 10. -№2. - С. 30-34.

10. Fedotova Iu.O. Effekty estrohenov v TsNS / Iu.O. Fedotova, N.S. Sapronoova // Uspekhi fizi- olohicheskikh nauk. - 2007. - Т. 38. - № 2. - С. 46-62.

11. Khodyrev H.N. Vliianie estrohenov i pro- hesterona na funktsionalnoe sostoianie neyronov holovnoho mozha / H.N. Khodyrev, V.I. // Tsyrkin Vestnik Nizhehorodskoho Universiteta ім. M.I. Lobachevskoho. - 2012. - Т. 3. - №2. - С. 295-299.

12. Ashok Kumar, Linda A. Bean, Asha Rani, Travis Jackson, Thomas C. Foster. Contribution of estrogen receptor subtypes, ERa, ERp, and GPER1 in rapid estradiol-mediated enhancement of hippocampal synaptic transmission in mice. Hippocampus. 2015 Dec; 25(12): 1556-1566. doi:10.1002/hipo.22475

13. Bailin H., Heather M., Barnes, Trimmer E.,

Размещено на Allbest.ru