Новітні проблеми лікування хронічного обструктивного захворювання легень в пульмологічній практиці

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Новітні проблеми лікування хронічного обструктивного захворювання легень в пульмологічній практиці

Островський М.М.

Резюме

Наведено літературний огляд із проблем лікування хронічного обструктивного захворювання легень. Представлено рекомендації "Глобальна стратегія: діагностика, лікування і профілактика ХОЗЛ (GOLD)", Європейського Респіраторного Товариства (ERS) та "Протокол надання медичної допомоги по діагностиці і лікуванню ХОЗЛ". Інгаляційна терапія - один із найчастіше використовуваних методів лікування хворих на бронхообст- руктивну патологію, який застосовується для створення необхідної концентрації лікарської речовини в певній зоні респіраторного тракту, забезпечення місцевої активності препарату, мінімального накопичення ліків в інших органах і системах організму. Таким чином досягається максимальна ефективність при мінімальних фармакологічних витратах та побічних ефектах, оскільки саме інгаляційні системи надають оптимальну можливість для подачі лікувальних середників безпосередньо в дихальну систему хворого.

Світова медична громадськість, проаналізувавши досвід останніх десятиліть, прийшла до висновку, що головні принципи терапії хворих на хронічне обструктивне захворювання легень полягають у регулярності й постійності базової терапії відповідно до ступеня тяжкості перебігу захворювання; поступовому нарощуванні інтенсивності лікування залежно від ступеня тяжкості перебігу захворювання; варіабельності індивідуального підбору лікувальних програм залежно від відповіді на лікування, яку визначає ретельний моніторинг клініко-функціональних ознак захворювання.

Ключові слова: хронічне обструктивне захворювання легень, лікування, тіотропію бромід.

Мультифакторність та взаємо- потенціювання механізмів розвитку й прогресування хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), а часто й генерація системних проявів патології, вимагають постійної уваги медичної громади до пошуків нових дієвих препаратів чи раціоналізації вже існуючих програм терапії з метою підвищення ефективності лікування [3]. На нашу думку, вимальовується чітка аналогія й у рубриці самого ХОЗЛ, яке краще підтримувати у фазі ремісії, чим застосовувати активну терапію при дестабілізації перебігу та розвитку фази загострення. Власне на швидку ліквідацію тригерів фази загострення та, головне, на підтримання стабільного перебігу досліджуваної нами патології, що достовірно мінімалізує соціально- економічні навантаження й на пацієнта, й на лікувально-профілактичні заклади, повинні бути скеровані підходи до комплексного лікування ХОЗЛ [1, 3, 9]. Проте, не дивлячись на значні економічні витрати, пов'язані з хронічним обструктивним захворюванням легень, кошти на цю недугу витрачаються нераціонально, а її лікування і до сьогодні залишається проблемним як у плані забезпечення медикаментозними середниками (враховуючи їх вартість та відсутність централізованих загальнодержавних програм фінансування), так і щодо наступності лікування, розуміння необхідності постійного медикаментозного впливу (після виходу пацієнта із фази загострення - потреби призначення базової терапії у фазі ремісії та дотримання її). Так, за даними провідних вчених у галузі пульмонології, 74% економічних збитків при хронічному обструктивному захворюванні легень належить втраті робочих днів внаслідок непрацездатності, 12% становлять витрати на амбулаторне лікування, близько 7% - на госпітальний етап надання медичної допомоги [6, 12, 13, 30]. Окремо хочемо наголосити, що витрати на медикаментозну базову терапію при хронічному обструктивному захворюванні легень (а це найбільш економічно перспективна й доцільна ланка впливу, адже базова терапія достовірно подовжує фазу ремісії, а відтак і зникає потреба у витратах із причин непрацездатності, стаціонарного лікування і т.д.) становлять лише 7%, а це втричі менше, ніж при бронхіальній астмі, хоча сумарні економічні витрати на ХОЗЛ в 2,2 рази перевищують витрати на лікування бронхіальної астми, майже в 4 рази - пневмоній та більш ніж у 18 разів - туберкульозу [12, 13, 30, 37].

Таким чином, безперечно, недостатній об'єм базової терапії буде провокувати прогресування захворювання, сприятиме дестабілізації перебігу, більш частим і тривалішим загостренням недуги та розвитку інших незво- ротних ускладнень, а отже інвалідизації й летальності при ХОЗЛ [3, 11, 26].

Комплексне патогенетичне лікування цієї патології повинно враховувати весь бага- товекторний спектр механізмів становлення і прогресування запального процесу в дихальному тракті та сприяти підвищенню резистентності макроорганізму в умовах дії пошкоджуючих зовнішніх впливів [3, 9, 11, 18, 26, 33]. Нам абсолютно імпонує думка Ю.І. Фе- щенка та співав., що в лікуванні ХОЗЛ пріоритетним має бути інгаляційний шлях доставки лікарських препаратів [10]. На сьогодні інгаляційна терапія - один із найчастіше використовуваних методів лікування хворих на брон- хообструктивну патологію, який застосовується для створення необхідної концентрації лікарської речовини в певній зоні респіраторного тракту, забезпечення місцевої активності препарату, мінімального накопичення ліків в інших органах і системах організму [10]. Таким чином досягається максимальна ефективність при мінімальних фармакологічних витратах та побічних ефектах, оскільки саме інгаляційні системи надають оптимальну можливість для подачі лікувальних середників безпосередньо в дихальну систему хворого [10].

Світова медична громадськість, проаналізувавши досвід останніх десятиліть, прийшла до висновку, що головні принципи терапії хворих на ХОЗЛ полягають у регулярності й постійності базової терапії відповідно до ступеня тяжкості перебігу захворювання; поступовому нарощуванні інтенсивності лікування залежно від ступеня тяжкості перебігу захворювання; варіабельності індивідуального підбору лікувальних програм залежно від відповіді на лікування, яку визначає ретельний моніторинг клініко-функціональних ознак захворювання [3, 37].

Ми цілком розділяємо думки Ю.І. Фе- щенка, Т.О. Перцевої, Л.О. Яшиної [4, 5], що дотримання означених вище постулатів здатне максимально забезпечити досягнення провідних завдань у лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень, зокрема:

* сповільнення прогресування хвороби;

профілактика й лікування ускладнень, включно із загостреннями;

покращення якості життя;

підвищення толерантності до фізичних навантажень;

зменшення симптомів хвороби;

зниження смертності.

Хочемо наголосити, що до недавнього часу терапевтичні підходи при ХОЗЛ концентрувалися головним чином на зменшенні симптоматики, проте сьогодні вже не викликає найменших сумнівів, що лише одна бронходи- латація, навіть стійка, не дозволяє повною мірою досягнути поставлених цілей лікування. На думку провідних вчених, існуючі нові терапевтичні напрямки дають можливість досягнення як короткотривалої цілі - зменшення задишки, так і стратегічної - покращення якості життя і зниження тяжких наслідків, особливо загострень хвороби та госпіталізацій [4, 5, 18, 26].

На жаль, згідно з результатами усіх проведених досліджень, недосяжною метою залишається зупинка прогресування хронічного обструктивного захворювання легень [4, 18]. На сьогодні кращим, чого можна досягнути для пацієнта, є сповільнення швидкості прогресування патології [4, 18].

Дані оприлюднених до 2008 року наукових пошуків щодо тактики ведення хворих на ХОЗЛ не дали відповідей на багато питань, а головне, вони не продемонстрували, що з допомогою раннього призначення адекватного лікування можна вплинути на перебіг хвороби і її прогноз [25]. Так, оцінка впливу фармакотерапії при ХОЗЛ (холінолітики короткої дії - іпратропій; антиоксиданти - N-ацетилцистеїн; інгаляційні глюкокортикостероїди) не виправдала сподівань дослідників, оскільки ці препарати не вплинули на швидкість зниження ОФВ1 [25, 39].

Дещо обнадійливими були повідомлення J.B. Soriano et al. та D.D. Sin et al., зроблені на підставі лише ретроспективного аналізу 9700 пацієнтів, у яких ішлося про те, що інгаляційні глюкокортикостероїди як у моно- терапії, так і в комбінації з пролонгованими Р2-агоністами можуть знижувати загальну смертність у хворих на ХОЗЛ [39, 44].

Популяційне дослідження J.Garcia- Aymerich et al. показало, що регулярні фізичні навантаження сприяють зменшенню падіння ОФВ1 у курців, проте статистично значимої кореляції для всіх осіб досягнути не вдалося [34].

У 2005 році пульмонологічну громадськість сколихнула публікація A. Anzueto та співав. даних двох однорічних подвійних сліпих плацебо контрольованих досліджень ефективності терапії з використанням пролонгованого селективного М-холінолітика тіотропію броміду при ХОЗЛ, котрі вперше чітко продемонстрували можливість зниження швидкості падіння ОФВ1 [16]. На нашу думку результати, отримані авторами, можна пояснити тим, що за даними P.J.Bames та співав., ХОЗЛ розцінюється як патологія із домінуючою холіне- ргічною констрікцією, яка проявляється прогресуючою бронхіальною обструкцією, зворотною лише частково [20, 40]. Зворотний компонент бронхіальної обструкції представлений запальним набряком слизової оболонки дихальних шляхів, скупченням клітин запалення, слизу і плазми в просвіті бронхів, спазмом гладеньких м'язів і контролюється парасимпатичним відділом вегетативної нервової системи, тонус якої при досліджуваній нами патології закономірно підвищений [20, 22, 40].

У дихальних шляхах людини парасимпатична нервова система представлена гілками блукаючого нерва, що супроводжують бронхіальне дерево на всьому його протязі [14]. Саме вагусний бронхомоторний тонус стратегічно визначає стан гладеньких м'язів дихальних шляхів, а отже, є важливим чинником, що визначає просвіт дихальних шляхів [14]. Холіне- ргічна іннервація найпоширеніша на рівні бронхів великого і середнього калібру і меншою мірою - на рівні периферійних бронхів [14]. Ендогенним нейротрансмітером холінергічних нервових закінчень є ацетилхолін, дія якого опосередкується через нікотинові та мускаринові холінергічні рецептори [17, 20, 41, 43]. хронічний легеня тіотровія захворювання

Мускаринові рецептори містяться переважно на ефекторних клітинах, які отримують іннервацію від постгангліонарних парасимпатичних нервів [14, 20, 43]. Відомо мінімум 5 підтипів мускаринових рецепторів, у легенях людини їх 3 [14, 20]. М1-рецептори розташовані в перибронхіальних гангліях, стимуляція їх полегшує передачу сигналу від пре- до пос- тсинаптичних волокон [17]. М2-рецептори локалізовані на постгангліонарних нервових волокнах, а МЗ-рецептори містяться на клітинах - ефекторах (гладенькі м'язи, секреторні клітини) [17, 41]. Через М1- і М3 - рецептори реалізується бронхоконстрикторний ефект парасимпатичної нервової системи, а також стимуляція секреції трахеобронхіальних залоз [14, 41]. З іншого боку, за даними P.J.Bames та співав., М2-рецептори є авторецепторами і їх активація за механізмом зворотного зв'язку призводить до пригнічення вивільнення ацетилхоліну з холінергічних волокон і обмежує бронхоконстрикторний та секреторний ефекти парасимпатичної стимуляції [17].

Таким чином, ми, як і більшість вітчизняних та зарубіжних вчених, є прихильниками думки, що ідеальний антихолінергічний препарат повинен інгібувати виключно М1- і МЗ-рецептори і не впливати на активність М2- рецепторів. До таких лікарських середників станом на сьогодні відноситься тіотропію бромід, який є представником нової генерації ан- тихолінергічних препаратів і, як його попередник іпратропій бромід, належить до четвертинних амонієвих сполук [38]. Цей препарат діє на головний і чи не єдиний зворотний механізм недуги - холінергічну бронхоконстрік- цію, причому його холіноблокуюча дія приблизно в 10 разів перевершує таку іпратропію броміду [21, 38].

Нам імпонує думка D.Tashkin та B.R.Celli й співав. про те, що незалежно від досягнених успіхів продовжують залишатися незрозумілими ряд патогенетичних причин виникнення ХОЗЛ та дестабілізації його перебігу [28, 48]. Таким чином, перед світовою медичною наукою було поставлено проблему необхідності проведення нових більш глибоких, об'ємних і тривалих досліджень ХОЗЛ та оцінки можливості впливу використання інгаляційних глюкокортикостероїдів на загальну смертність пацієнтів, а пролонгованих холіно- літиків на ступінь зниження пре- і постброн- ходилатаційного ОФВ1 у тривалих проміжках часу.

На наш погляд, одним із таких досліджень стало подвійне сліпе плацебо контрольоване дослідження у паралельних групах - TORCH [29]. На протязі 3 років у цьому дослідженні прийняли участь 6184 пацієнтів із се- редньотяжким та тяжким перебігом хронічного обструктивного захворювання легень (ОФВ1 менше 60% від належних величин) у віці 40-80 років, яких рандомізували на групи прийому пролонгованого р2-агоніста, інгаляційного глюкокортикостероїду, чи комбінованого лікування цими обома препаратами, а також плацебо. Аналіз отриманих результатів показав, що через 3 роки загальна смертність у групі комбінованої терапії склала 12,6%, в групі плацебо - 15,2%, а в групах монотерапії пролонгованим р2-агоністом та інгаляційним глюкокортикостероїдом - 13,55 і 16,0% відповідно [29].

Відрадно відмітити, що це дослідження дало змогу вперше продемонструвати ефективність комбінованого використання пролонгованого р2-агоніста й інгаляційного глюкокортикостероїду в плані покращення функції легень та якості життя [29]. Ми повністю підтримуємо думку Ю.І. Фещенка та співав., що отримані світовою наукою дані мають важливе значення, оскільки вони аргументовано довели можливість ефективного впливу на хронічне обструктивне захворювання легень та на зниження смертності таких хворих. Особливо хочемо відзначити, що раніше побутувала думка, суть якої зводилася до того, що лікування досліджуваної нами патології може бути тільки симптоматичним [8].

Наступним кроком в еволюції поглядів на ХОЗЛ було рандомізоване подвійне сліпе плацебо контрольоване дослідження UPLIFT, в якому було доведено факт не тільки можливості зменшення проявів хвороби, а й сповільнення швидкості зниження ОФВ1 [31]. Необхідно вказати, що це дослідження вважається найбільш широкомасштабним, оскільки в ньому проведено оцінку даних 5993 хворих на хронічне обструктивне захворювання легень ІІ-ІУ стадій, упродовж 4-ох років. За даними M. Decramer та співав. (2008), використання поряд із традиційною терапією хронічного обструктивного захворювання легень пролонгованого селективного М-холінолітика тіотро- пію броміду забезпечило достовірне зниження смертності в процесі лікування на 16% через 4 роки. Цікавим є й факт, що призначення пролонгованих холінолітиків забезпечує падіння ОФВ1 до 40 мл/рік, а в групі контролю, де використовували інші бронхолітики та інгаляційні глюкокортикостероїди, цей показник був гіршим і склав 42 мл/рік [31].

Особливої уваги, на наш погляд, заслуговують дані стосовно впливу лікування з використанням пролонгованих бронхолітиків (М-холінолітиків та р2-агоністів) на частоту загострень хронічного обструктивного захворювання легень, які розцінюються як ускладнення перебігу патології. Сьогодні згідно з міжнародними та вітчизняними рекомендаціями загострення хронічного обструктивного захворювання легень визначається, як відносно тривале (більше 24 годин) погіршення стану хворого, котре за своєю тяжкістю виходить за межі звичайної добової варіабельності симптомів, із гострим початком та потребою зміни звичної терапії. За даними Ю.І. Фещенка, загострення є головною причиною госпіталізації, погіршення якості життя пацієнтів із ХОЗЛ та смерті, яка при дестабілізації перебігу досягає 5% [4]. За даними P.J.Barnes та співав., Ю.І. Фещенка та співав., у пацієнтів під час загострень відмічається підвищення рівня цитокінів, що призводить до посилення активності запального процесу та зростання ризику повторних загострень, що виливається значним зниження ОФВ1, більш тривалими і частими госпіталізаціями, більш вираженими і торпідними до лікування симптомами, більш тяжким протіканням наступних загострень - таким чином, замикається патологічне коло [4, 20]. Тому, ми абсолютно погоджуємося з думками провідних вчених, що зниження частоти загострень, а відтак і госпіталізацій є свідченням якості лікування хворих на ХОЗЛ і сприяє сповільненню прогресування патології [4].

Згідно з сучасними уявленнями, ознаками загострення ХОЗЛ є посилення задишки та кашлю, збільшення продукції мокроти й зміна її характеру (підвищення гнійності), а також зниження толерантності до фізичних навантажень.

Використання комбінації сальмето- рол/флютиказона пропіонат, за даними B.R.Celli й співав. (2007), дозволяє зменшити кількість загострень на 25 % в рік порівняно з плацебо (р<0,001), на 12% - порівняно з саль- метеролом (р<0,012), на 9% - порівняно з флютиказона пропіонатом (р<0,024) і на 17%, порівняно із плацебо, знижається загальне число загострень, що потребують госпіталізації [29]. Отримані авторами дані дали певні надії як пацієнтам, так і медикам. Подальша якісна революція щодо лікування досліджуваної нами патології пов'язується із даними публікацій M. Decramer та співав. (2008), якими доведено, що використання тіотропію паралельно із використанням інших бронхолітиків та інгаляційних глюкокортикостероїдів забезпечує подальше достовірне зниження загострень на 14% (р<0,001) та подовжує час до виникнення першого загострення: до 16,7 місяців проти 12,5 місяців в групі контролю (р<0,05) [31]. Крім того, тіотропій значно зменшує ризик загострення хвороби з подальшою госпіталізацією (співвідношення ризиків 0,86; (р<0,002) порівняно з контрольною групою [31, 42].

Отримані результати власне й аргументують те, що автори численних міжнародних та вітчизняних публікацій справедливо віднесли антихолінергічні препарати до першої лінії лікування ХОЗЛ [19, 21, 23, 32]. Чутливість М- холінорецепторів бронхів не зменшується з віком, а це є особливо важливим, оскільки надає можливість застосовувати холінолітики у хворих похилого та старечого віку [10]. Суттєвою перевагою цієї групи препаратів є відсутність кардіотоксичного ефекту, що дає можливість застосовувати їх у пацієнтів з циркуля- торними та серцевими порушеннями [10, 27].

Характерні особливості препарату тіотропіуму броміду забезпечують використання його при широкому спектрі й бронхолегеневій патології, а простота та доступність інгаляційного пристрою дозволяє цьому середнику посідати особливе місце в пульмонологічній практиці.

Холінолітичні препарати, будучи конкурентними антагоністами ацетилхоліну, блокують мускаринові рецептори в бронхах, попереджають та пригнічують бронхообструк- цію, викликану підвищенням тонусу блукаючого нерва [25, 46]. Крім того, за даними W.Vincken, селективні М-холінолітики володіють властивістю блокувати рефлекторний бронхоспазм, який виникає як наслідок дії подразнюючих речовин (пил, смоли і т.д.), і зменшують гіперсекрецію слизу бронхіальними залозами [49].

Роботи науковців свідчать про те, що холінолітики володіють деякими протизапальними властивостями, що проявляється зменшенням хемотаксису нейтрофілів і продукції лейкотрієну В4 [47, 50]. Плейотропність фар- макодинамічних та фармакокінетичних ефектів тіотропіуму броміду сприяють зменшенню ознак запалення дихальних шляхів та колонізації їх патогенними мікроорганізмами; покращенню бронхіальної прохідності; зниженню секреції слизу слизистими залозами і келихоподібними клітинами [35, 45].

Також важливими для розуміння впливу тіотропію на певні патогенетичні моменти перебігу ХОЗЛ є й повідомлення P.J.Bames та співав., що холінолітики регулюють деякі клітинні функції, секрецію, активність війчастого епітелію, його проліферацію та диференціацію, міжклітинні взаємодії, продукцію цитокі- нів і медіаторів запалення [18, 38, 47, 50]. Проте, вплив тіотропію на ендобронхіальні фактори неспецифічної резистентності та локальної імунної відповіді, динаміку колагену IV типу, поверхнево-активну фракцію системи сурфактанта легень, морфологічну перебудову слизових оболонок бронхів при ХОЗЛ ІІ стадії залишається малодослідженим.

Таким чином, на сьогодні чітко відомі наступні особливості перебігу ХОЗЛ: падіння ОФВ1 швидше прогресує в молодих осіб (молодших 55 років), хоча це й протирічить моделі зниження функції легень (C.Flether, R.Peto, 1977); найбільш швидко ОФВ1 знижується у ІІ стадії; швидкість падіння ОФВ1 залежить від вихідних розмірів легень і деяких расових відмінностей; зі швидкістю падіння ОФВ1 корелює індекс маси тіла (раніше було відомо тільки, що надмірна вага є предиктором тяжкого перебігу ХОЗЛ і смертності) [22].

У плані оптимізації терапевтичних програм хворих на ХОЗЛ фундаментальними залишаються наступні твердження: бронхолі- тики є основою терапії; фармакотерапія, в тому числі й базова терапія пролонгованими бронхолітиками, здатна сповільнити падіння ОФВ1 і тимчасово відновити втрачену функцію легень; використання бронхолітиків тривалої дії тіотропію і салметеролу (в комбінації з флутиказона пропіонатом) забезпечує покращення якості життя, зв'язаного зі здоров'ям і зменшує загальну смертність [15].

На наш погляд, важливим є й факт, що максимальний позитивний терапевтичний вплив на затримку падіння ОВФ1 (зупинити і зробити крок назад) є можливим при ранніх стадіях хронічного обструктивного захворювання легень (для тіотропію р=0,02), у молодих осіб (менше 55 років), у тих, хто лікується вперше.

Як ми бачимо, стрімка еволюція легеневої патології та невпинний розвиток фармакологічної індустрії зумовлюють необхідність подальшого проведення сучасних досліджень взаємодії саногенетичних систем захисту макроорганізму в умовах, як агресії патологічних екзо- та ендогенних факторів, так і адаптації до них. Умови сьогодення висувають перед медичною громадськістю (пульмонологами, терапевтами, сімейними лікарями та ін.) завдання використання виважених, науково обґрунтованих і консолідованих програм діагностики ХОЗЛ на ранніх етапах, коли швидкість прогресування захворювання піддається значному зменшенню [7]. Ми цілком погоджуємося із думкою провідних вчених світу та нашої держави, що найближчими дієвими перспективами в сфері медикаментозного лікування є використання арсеналу вже існуючих пролонгованих бронхолітиків із ранніх І, а особливо ІІ стадій хронічного обструктивного захворювання легень.

Висновки

Враховуючи вищезазначені факти, ми мали підстави сподіватися, що за рахунок багатовекторності свого впливу на різноманітні патогенетичні механізми розвитку патологічного процесу, тіотропій бромід, будучи засобом базової терапії, здатен проявити себе не тільки як пролонгований бронхолі- тик, а й показати інші промінентні точки свого прикладання. На нашу думку, патогенетично обґрунтоване використання обраного нами середника у лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень повинно потенціювати ефекти терапії, сприяти покращанню наслідків медикаментозної корекції через імовірний вплив на локальний захист та морфологічну перебудову слизової оболонки бронхів, процеси неоколагенезу, активність антиателектатичних факторів, пролонгувати фазу ремісії та стабілізувати перебіг хвороби, що визначає доцільність і перспективність цієї роботи.

References

1. Feschenko, Iu. I. Kontrol nad KHOZL - vozmozhen li on sehodnia? Iu.I. Feschenko, L.A. Iashyna, Т.А. Pertseva // Zdorovia Ukrainy. -- hruden 2010 -- №1 (13). -- С. 10 -- 11.

2. Feschenko Iu.I. Khronichne obstruktyvne zakhvoriuvannia lehen: etiolohia, patohenez, kla- syfikatsia, diahnostyka, terapia (proekt natsional- noi uhody): materialy zizdu. Iu. I. Feschenko,

3. O. Iashyna, O.Ia. Dziublyk [ta mshi| // Ukrain- sky pulmonolohichny zhurnal. -- 2013. -- №3. -- Dodatok. -- С. 7--12.

4. Nakaz MOZ Ukrainy №555 vid 27.06.2013 "Pro zatverdzhennia ta vprovadzhennia medyko- tekhnolohichnykh dokumentiv zi standartyzatsii medychnoi dopomohy pry khronichnomu ob- struktyvnomu zakhvoriuvanni lehen".

5. Ostrovskiy N. N. Rezultaty UPLIFT - novye vozmozhnosti v lechenii khronicheskikh ob- struktivnykh zabolevaniy lehkikh / N.N. Ostrovskiy, L.A. Iashyna, Iu.I. Feschenko // Zdorovia Ukrainy. - 2009, hruden. - №24. - С.30-31.

6. Pertseva Т. О. Preimuschestva ranneho i dlitelnoho lechenia KhOZL s primeneniem tiotro- pia / Т. О. Pertseva // Zdorovia Ukrainy. - 2009, liuty. - №2/1. - С.8.

7. Porivnialni dani pro rozpovsiudzhenist khvorob orhaniv dykhannia і medychnu dopomo- hu khvorym na khvoroby pulmonolohichnoho ta alerhichnoho profiliu v Ukraini za 2001-2005 rr. / AMN Ukrainy. Tsentr medychnoi statystyky. In-t ftyziatrii і pulmonolohii m. F.H.Ianovskoho. - К., 2006. - 45 с.

8. Rezoliutsia IV zizdu ftyziatriv і pulmonolohiv Ukrainy [Tekst]: informatsiyny lyst / Instytut ftyziatrii ta pulmonolohii m. F.H.Ianovskoho AMN Ukrainy. - Kyiv, 2008. - 2 с. [Rezoliutsia]

9. Spiriva v lechenii KhOZL: novye doka- zatelstva effektivnosti i bezopasnosti premenenia po rezultatam issledovania UPLIFT / Iu.I. Feschenko, L. A. Iashyna // [Materialy pres- konferentsii po problemakh diahnostyky і likuvannia khronichnoho obstruktyvnoho zakhvo- riuvannia lehen (KhOZL) u sviti ta v Ukraini] Zdorovia Ukrainy. - 2008, zhovten. - №20. - С.11.

10. Merkulova О. Obstruktyvni zakhvoriuvannia lehen: realii klinichnoi praktyky // Zdorovia Ukrainy. - № 2 (39). - 2017. - С. 34-36.

11. Feschenko Iu. I. Osnovy inhaliatsiynoi terapii pry khronochnomu obstruktyvnomu zakhvori- uvanni lehen ta bronkhialniy astmi / Iu. I. Feschenko, T.O. Pertseva, L. I. Konopkina. - K.2005. 72с.

12. Ostrovsky M. M. Khronichne obstruktyvne zakhvoriuvannia lehen: novi vidtinky problemy / M. M. Ostrovsky // Astma і alerhia. - 2016. - №4. С. 52-54.

13. Ovcharenko S.I. Evoliutsia hlobalnoy init-

14. siativy po khronicheskoy obstruktivnoy bolezni liohkikh i novy podkhod k protivovospalitelnoy terapii / S.I. Ovcharenko, Ia.K. Haletskayte // Le- chaschiy vrach. -- 2014. -- №1. URL:http://www.lvrach.ru/2014/01/15435880

15. Feschenko Iu. I. Veduschie spetsyalisty proan- alizirovali tekuschee sostoianie problemy KhOZL v Ukraine i nametili puti ee reshenia [Tekst] / Iu.I. Feschenko, L. A. Iashyna // Zdorovia Ukrainy -- hruden 2010 -- №24 (253) -- С. 31 -- 33.

16. Kistemaker LE, van Os RP, Dethmers-Ausema A, et al. Muscarinic M3 receptors on structural cells regulate cigarette smoke-induced neutrophilic airway inflammation in mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015;308(1):L96-L103.

17. Aaron S. D. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of COPD: a randomized trial / S. D. Aaron, K.L. Vandemheen, D. Fergusson, [et al] // Ann Intern Med. - 2007. - Vol.146. - P.545-555.

18. Anzueto, A. Efficacy of tiotropium in the prevention of exacerbations of COPD / A. Anzueto, M. Miravitlles // Ther Adv Respir Dis. - 2009. - Vol. 3. - Р. 103-111.

19. Barnes J. Peter. Distribution of Receptor Targets in the Lung / J. Peter Barnes // The Proceedings of the American Thoracic Society. - 2004. - №1. - Р.345-351.

20. Barnes P. J. Future treatments for chronic obstructive pulmonary disease and its comorbidities / P. J. Barnes // Proc Am Thorac Soc. - 2008. - Vol. 5. - Р.857-864.

21. Barnes P. J. The role of anticholinergics in COPD / P. J. Barnes // Am J Med. - 2004. - 117: suppl. 12A, P.24-32.

22. Barnes P. J. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms / P. J. Barnes, S. D. Shapiro, R. A. Pauwels // Eur Respir J. - 2003. - Vol. 22. - Р. 672-688.

23. Barr R. G. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis / R. G. Barr, J. Bourbeau, C. A .Camargo, and F. S. F. Ram // Thorax, October 1, 2006. - Vol. 61, №10. Р. 854 - 862.

24. Brusasco V. Reducing cholinergic constriction: the major reversible mechanism in COPD / V. Brusasco // Eur. Respir. Rev., December 1, 2006.

25. Vol. 15, №99. - Р. 32 - 36.

26. Rice KL, Leimer I, Kesten S, Niewoehner DE. Responses to tiotropium in African-American and Caucasian patients with chronic obstructive pulmonary disease. Transl Res. 2008; 152(2):88-94.

27. Casarosa, P. Preclinical Evaluation of Long- Acting Muscarinic Antagonists: Comparison of Tiotropium and Investigational Drugs / P. Casarosa, T. Bouyssou, S. Germeyer, A. Schnapp, F. Gantner, M. Pieper // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2009. Vol. 330. - Р. 660-668.

28. Cazzola, M. From large clinical trials to management of COPD in the real world / M. Cazzola // Ther Adv Respir Dis. - 2009. - Vol.3. - Р. 3946.

29. Celli B.R. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / B.R. Celli, P.J. Barnes //Eur. Respir. J.- 2007. - Vol.29. - p. 1224-1238.

30. Celli, B. Cardiovascular Safety of Tiotropium in Patients With COPD / B. Celli, M. Decramer, I. Leimer, U. Vogel, S. Kesten, D. P. Tashkin // Chest. - 2010. - Vol. 137. - Р. 20-30.

31. Celli B. Improvement in resting inspiratory capacity and hyperinflation with Tiotropium in COPD patients with increased static lung volumes / B. Celli, R. Wallack, S. Wang // Thorax. - 2003. - Vol.124. - P.1743-1748.

32. Celli B. R. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in COPD results from the TORCH study / B. R. Celli, N. E. Thomas, J. A. Anderson et al. // Am J Respir Crit Care Med. 2008 Aug 15. - Vol. 178, №4. - Р. 322-328.

33. Adeloye D, Chua S, Lee C, et al. Global Health Epidemiology Reference Group (GHERG). Global and regional estimates of COPD prevalence: Systematic review and metaanalysis. J Glob Health. 2015; 5 (2): 020415.

34. Decramer M. Clinical Trial Design Considerations in Assessing Long-Term Functional Impacts of Tiotropium in COPDA The UPLIFT Trial / Mark Decramer, M. D. Bartolome Celli, Donald P. Tashkin, Romain A. Pauwels, Deborah Burkhart, Cara Cassino, and Steven Kesten // Eur Respir J April 2008. - Vol. 31. - Р. 742-750.

35. Alagha K, Palot A, Sofalvi T, et al. Long- acting muscarinic receptor antagonists for the treatment of chronic airway diseases. Ther Adv Chronic Dis. 2014;5 (2):85-98.

36. Jones P.W. COPD assessment test --rationale, development, validation and performance / P.W. Jones // J. COPD. - 2013. - Vol.10. - № 2. - P. 269-271.

37. Garcia-Aymerich J. Regular Physical Activity Modifies Smoking-related Lung Function Decline and Reduces Risk of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / Judith Garcia-Aymerich, Peter Lange, Marta Benet, Peter Schnohr and Josep M.

38. Anto // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2007. - Vol. 175. - Р. 458463.

Размещено на Allbest.ru