Актуальні питання неонатології та перинатальної медицини в Україні

Залізо є основною поживною речовиною і відіграє ключову роль у багатьох процесах, включаючи зростання та розвиток. Дефіцит заліза в грудному віці пов'язаний з широким діапазоном клінічних проявів і розвитком тяжких ускладнень, в тому числі психомоторного дефіциту, затримки дозрівання слухового апарату, а також порушення пам'яті і поведінці. Найбільш уразливими щодо формування постнатального дефіциту заліза є передчасно народжені діти. Не менш загрозливим відзначено стан надлишку заліза, який потенційно небезпечний для органів дитини. Детально вказані фактори ризику дефіциту та надлишку заліза у недоношених немовлят. В статті розглядаються ключові питання доцільності дотації заліза передчасно народженим дітям, починаючи з періоду стабілізації росту, а також доза, тривалість та види корекції. Серед рекомендованих заходів представлено препарат елементного заліза Innofer baby® та гемопоетичні вітаміни - Innоvitum B®.

Ключові слова: передчасно народжені діти; немовлята; залізо; дотація; Innofer baby®; Innоvitum B®.

Аннотация

Железо является основным питательным веществом и играет ключевую роль во многих процессах, включая рост и развитие. Дефицит железа в грудном возрасте связан с широким диапазоном клинических проявлений и развитием тяжелых осложнений, в том числе психомоторного дефицита, задержки созревания слухового аппарата, а также нарушения памяти и поведения. Наиболее уязвимыми по формированию постнатального дефицита железа является преждевременно рожденные дети. Не менее угрожающим отмечено состояние избытка железа, который потенциально опасен для органов ребенка. Подробно указаны факторы риска дефицита и избытка железа у недоношенных младенцев. В статье рассматриваются ключевые вопросы целесообразности дотации железа недоношенным детям, начиная с периода стабилизации роста, а также доза, продолжительность и виды коррекции. Среди рекомендуемых мер представлено препарат элементного железа Innofer baby® и гемопоэтические витамины - Innоvitum B®.

Ключевые слова: преждевременно рожденные дети; младенцы; железо; дотація; Innofer baby®; Innоvitum B®.

Annotation

Iron is the main nutrient and plays a key role in many processes, including growth and development. Iron deficiency in infants is associated with a wide range of clinical manifestations and the development of severe complications, including psychomotor deficiency, delayed maturation of the hearing aid, as well as memory and behavioral disorders. The most vulnerable to the formation of postnatal iron deficiency is premature newborns. No less threatening was the condition of excess iron, which is potentially dangerous for the child's organs. Details are given of the risks of iron deficiency and excess iron in premature babies. The article discusses the key issues of the feasibility of iron supplementation for premature infants, beginning with the period of stabilization of growth, as well as the dose, duration and types of correction. Among the recommended measures are the elemental iron Innofer baby® and hematopoietic vitamins Innovitum B®.

Key words: Premature Newborns; Infants; Iron; supplementation; Innofer baby®; Innovitum B®.

Залізо є основною поживною речовиною і відіграє ключову роль у багатьох процесах, включаючи зростання та розвиток. Дефіцит заліза в грудному віці пов'язаний з широким діапазоном клінічних проявів і розвитком тяжких ускладнень, в тому числі психомоторного дефіциту, затримки дозрівання слухового апарату, а також порушення пам'яті і поведінці [1, 2]. залізо дефіцит немовля дотація

Залізодефіцитні стани діагностуються у 25% та 85% немовлят [3, 4]. На відміну від доношених немовлят, у яких залізодефіцитний стан зазвичай виникає протягом другої половини дитинства, передчасно народжені діти ризикують розвивати дефіцит заліза протягом перших 6 післяпологових місяців, тому що основні його запаси (до 40%) формуються в останньому триместрі (після 30 тижня вагітності) і при народженні зміст заліза становить близько 75 мг/кг маси тіла, з якого тільки 25 мг/кг зберігається в депо - печінки [5-9]. Гестаційно більш передчасні і менш недоношені новонароджені мають найбільший ризик розвитку дефіциту заліза в ранньому віці [5, 9, 10]. Дефіцит заліза частіше зустрічається у недоношених новонароджених з країн, що розвиваються, і в тих, хто споживає жіноче молоко виключно без домішок [11]. В подальшому саме вони мають велику потребу в залізі в зв'язку з швидким збільшенням пула еритроцитів [12-14].

Іншими факторами, які можуть вплинути на розвиток залізодефіцитного стану при низькій масі тіла при народженні, є передчасні пологи за материнськими ускладненнями (такі, як цукровий діабет, гіпертонія, куріння і т.п.), швидкий затиск пуповини після народження дитини в пологовій залі, підвищений гемоліз і зниження тривалості життя еритроцитів, низький рівень циркулюючого рівня еритропоетину, відбір проб крові для лабораторних досліджень та втрата крові за рахунок операцій [15, 16, 17]. Так, в неонатальному періоді у передчасно народжених дітей з дуже низькою масою тіла при народженні (менше 1500 г) і гестаційним віком менше 30 тижнів відбувається критичне зниження показників червоної крові, що вимагає трансфузії еритроцитарної маси, за даними різних авторів, становить від 45 до 95% [18].

Постнатально мізерні запаси заліза швидко виснажуються протягом перших 6-8 тижнів, що збігається з початком еритропоезу та швидким зростанням дитини [15, 19, 20]. За даними літератури, надмір Hb в сироватці крові відбувається раніше у більш передчасних новонароджених (вагітність віком 28 - 32 тиж.) у порівнянні з тими, хто народився в гестаційний вік 33 - 36 тиж. [16]. Однак, починаючи з 9 тижнів і продовжуючи до 12 місяців, концентрації Hb можна порівняти у двох групах вагітності, що означає необхідність більш стійкого еритропоезу і, отже, більшого рівня заліза в більш передчасно народжених новонароджених [16].

Тканини та клітини організму, що містять залізо, виснажуються раніше у тих недоношених новонароджених, які демонструють найбільшу швидкість росту [20]. Це спостерігається, зокрема, у більш незрілих, передчасно народжених дітей, які продемонстрували найшвидший ріст вгору [14]. Цікаво, що стан заліза при народженні не впливає на постнатальний темп росту, що означає, що недоношені новонароджені будуть рости, незалежно від того, чи мають вони залізо або ні [21]. Висока швидкість росту після народження при супутньому збільшенні обсягу крові та маси Hb вимагає додаткового заліза. Якщо не збільшуватись за рахунок зовнішніх джерел, ендогенні запаси заліза недоношених новонароджених при народженні задовільняють свої вимоги щодо заліза лише приблизно до 2-3 місячного віку [22].

Таким чином, за даними наукових досліджень, частіше має місце сукупність декількох чинників, які призводять до схильності недоношеної дитини до негативного балансу заліза. Такі умови, як обтяжений акушерський анамнез матері (наприклад, хронічна крововтрата під час вагітності, гестози та ін.), обмеження внутрішньоутробного росту внаслідок передчасних пологів, важкий сформований фізіологічний дефіцит заліза після народження та ін., можуть ще більше погіршити розвиток дитини протягом першого року життя з формуванням стійких відхилень в нерво-психічному стані в більш пізньому віці [20, 23, 24].

Наслідки дефіциту заліза є поширені та включають в себе ураження кількох систем та органів у немовлят. Поганий фізичний ріст, порушення шлунково-кишкового тракту, дисфункція щитовидної залози, зміна імунітету та температурна нестабільність пояснюється дефіцитом заліза при дуже низькій масі тіла (<1500 г) новонароджених [25]. Дефіцит заліза призводить до функціонального ускладнення мобілізації заліза із запасів, що сприяє формуванню хронічної патології [26]. Анемія, як правило, є пізньою ознакою і передбачає значне виснаження запасів заліза [25].

Основною проблемою раннього дефіциту заліза є його вплив на розвиток мозку. Так дефіцит елементарного заліза з раннього неонтального періоду пов'язаний з тривалими порушеннями нейророзвитку, які, незважаючи на залізо, є незворотними [27]. За даними литератури, доведен взаємозв'язок між довгостроковими когнітивними аномаліями та дефіцитом заліза в неонатальному періоді у немовлят [28, 29].

В порівнянні з доношеними, у передчасно народжених новонароджених з анемією (Hb < 100 г/л) та низьким запасом заліза (сироватковий ферри- тин < 76 мкг/л) спостерігається збільшення кількості патологічних неврологічних рефлексів у 37 тижнів постменструального віку [29]. Недавнє дослідження продемонструвало більш частіші неврологічні відхилення у недоношених немовлят у віці 5 років, що отримували добавки заліза від 2-х місячного віку, у порівнянні з тими, яким додація заліза починалась через 2 тижні після народження [30]. Тенденція до погіршення пізнавальної та когнітивної діяльності була також у дітей з пізнішей корекцієй заліза [30].

Таким чином, ранній дефіцит заліза, здається, несприятливо впливає на розвиток ЦНС у передчасно народжених немовлят. Цікаво, що на відміну від когнітивних дефіцитів, які, як правило, превалюють у доношених немовлят з неонатальним дефіцитом заліза, дефіцит мозку переважає у недоношених немовлят [27, 28].

За відсутності генетичних станів, таких як вроджений гемохроматоз, ятрогенні чинники несуть відповідальність за надмірне накопичення заліза в недоношених новонароджених. Як і дефіцит заліза, надмірне накопичення заліза потенційно впливає на органи та системи дитини. Проте відсутні конкретні дані щодо частоти перевантаження заліза внаслідок ентеральної дотації в недоношених новонароджених.

Додаємо декілька даних щодо факторів, що призводять до перевантаження заліза. Чисельні трансфузії еритроцитів може призвести до надмірного накопичення заліза в недоношених новонароджених. Приблизно 80% дітей з низькою та 95% з надзвичайно низькою масою тіла при народженні мають медичні покази до гемотрансфузій протягом госпіталізації [31]. У порівнянні з дорослими, середній термін життя трансфузій- них еритроцитів у недоношених новонароджених значно коротший [32]. Прискорений розпад еритроцитів може призвести до надмірного накопичення заліза та необхідності повторних гемотрансфузій [33]. Кожна порція перелитих еритроцитів потенційно доставляє організму 0,5 - 1,0 мг заліза [34, 35]. Підвищені концентрації заліза і ферритину в сироватці крові та концентрація заліза в печінці є загальними після багаторазової трансфузії в недоношених дітей [36-38]. Передчасні новонароджені, які отримали кілька гемотрансфузій, можуть зберігати запаси заліза без додаткової дотації до 6 місяців життя [37, 39, 40].

За даними літератури, існує зв'язок між кількома трансфузіями еритроцитів, ретинопатією недоношених (РН) та бронхолегеневою дисплазією (БЛД) [36, 37, 41, 42]. Частота і тяжкість обох станів співвідносяться з кількістю та обсягом гемотрансфузій [36, 37]. Хоча існує спокуса припустити, що перевантаження заліза, пов'язаного з трансфузіями, може бути задіяне в патогенезі цих станів, інші дослідження не змогли надати такі дані [43].

Непов'язане з протеїном ("вільне") залізо може опосередковано провокувати оксидативний стрес при наявності негативних факторов ризику, що ініціює та посилює прогресування БЛД та РН шляхом генерації активних форм кисню [23, 42]. Кілька мультицентрових досліджень продемонстрували, що гомеостаз передчасно народжених дітей сприяє існуванню заліза в прооксидантному стані та утворенню активних форм кисню [3, 26, 39]. Крім того, незважаючи на те, що залізо в ферритині є білково-зв'язаним, існує механізм для виділення вільного заліза з ферритину під час оксидативного стресу [41].

Тим не менш, наукове підтвердження прямої кореляції впливу ,,вільного,, заліза на прогресування БЛД і РН було проблематичним. Діти, що розвивають ці багатофакторні умови, як правило, частіше передчасні, мають тяжку супутню перинатальну патологію і, таким чином, частіше отримують кілька гемотрансфузій. Ще потрібно довести in vivo, що залізо безпосередньо пов'язане з оксидативним стресом у недоношених дітей [27, 30, 38, 42]. Підвищена концентрація заліза в сироватці крові після декількох трансфузій не була пов'язана з перекисним окисленням ліпідів у передчасно народжених немовлят з БЛД. Збільшення концентрації печінкового заліза у передчасно народжених дітей, що отримали гемотрансфузію, пов'язано з пошкодженням гепатоцитів [30, 31]. На жаль, більшість оцінок були короткочасними та оцінювали оксидативний стрес незабаром після однієї трансфузії або короткої тривалості введення ентерального заліза [27, 42, 43]. Довготермінові дослідження необхідні для остаточної оцінки ризику оксидативного стресу та пошкодження тканин при застосуванні кумулятивних доз заліза в недоношених немовлят.

Хоча концентрація заліза в сироватці крові тимчасово зростає після внутрішньовенного введення заліза у недоношених немовлят, немає даних, що ця практика призводить до перевантаження заліза при часто використовуваних дозах [44]. Подібним чином, відсутні докази щодо надлишку накопичення заліза при введенні ентерального заліза при дозах, які зазвичай рекомендовані для дотації [45, 46].

Перевантаження заліза розглядається як фактор впливу в патогенезі ішемічної травми головного мозку та багатьох нейродегенеративних розладах у дорослих [47]. Паркінсоноподібна нейродегенерація у дорослому віці була продемонстрована в мишей після ентерального введення великих доз заліза (приблизно в 40 разів більше, ніж у власному материнському молоці) протягом періоду лактації [48]. Слід зазначити, що це дослідження довгострокових дефіцитів нейророзвитку через добавки заліза в типових дозах стосується тварин, подібні результати не отримали у дітей грудного віку.

Таким чином, у передчасно народжених дітей є ризик як дефіциту, так перевантаження заліза. Через потенційно несприятливу дію дефіциту заліза на розвиток систем та органів, запобіжні та терапевтичні заходи є вирішальними. І навпаки, механізм пошкодження органів з надлишку заліза свідчить, що терапія заліза повинна ретельно вводитися в недоношених немовлят.

Профілактичні заходи корекції залізодефіциту в передчасно народжених дітей. Мета постачання поживних речовин недоношеним немовлятам полягає в тому, щоб імітувати внутрішньоутробну швидкість акреції та підтримувати нормальні показники сироватки крові [49]. Так, недоношеному новонародженому потрібно щодня приймати 1,7 - 2,0 мг/кг/д заліза внутрішньовенно або 5 - 6 мг/кг/д ентерально, оскільки абсорбція ентерального заліза становить приблизно до 30% [50, 51]. Проте така добавка не є ні практичною, ні фізіологічною відразу після народження. Повноцінне ентеральне харчування неможливе після народження у більшості недоношених новонароджених. На відміну від внутрішньоутробного життя, зростання та еритропоез припиняються незабаром після народження. За цих умов вимоги заліза значно нижчі. Оцінки добових потреб на основі мультифакторного підходу також можуть бути неточними [52, 53]. Добре виконані, рандомізовані контрольовані дослідження, ймовірно, є найкращим методом для визначення вимог до дотації заліза недоношеним немовлятам. Ці випробування встановили благотворний ефект додавання заліза до жіночого молока за допомогою фортифікатора заліза та лікарського заліза для зниження ризику накопичення дефіциту заліза [14, 24, 53-55]. Однак більшість досліджень оцінювали лише короткострокові переваги щодо гематологічних показників. Існує незначна інформація щодо довготривалого впливу добавок заліза на гематологічні та негематологічні параметри, такі як ріст і розвиток ЦНС.

Фортифікація жіночого молока. Вміст заліза у жіночому молоці становить приблизно 0,5 мг/л [56]. У той час, як грудне молоко відповідає залізним потребам доношених немовлят протягом перших 4 - 6 місяців, додаткове залізо необхідно для задоволення потреб еритропоезу та росту саме недоношених немовлят [24]. Загальний рівень заліза у недоношених новонароджених, що отримують некориговане грудне молоко, починає погіршуватися протягом 1 - 4 місяців після народження [14, 24, 40]. На даний час в Сполучених Штатах є фортифікатори грудного молока на основі коров'ячого молока, які містять 3,5 - 14,4 мг/л заліза, і доставляють 0,7 - 2,2 мг/кг/д додаткового елементарного заліза, якщо споживання молока становить 150 мл/кг/д. Фортифікація жіночого молока, у складі якого є залізо, зв'язане з меншиою трансфузією еритроцитів, ніж при фортифікації без заліза [54]. В даний час доступний на основі корв'ячого молока фортифікатор в Сполучених Штатах також не збагачений залізом і забезпечує лише 0,3 мг/кг/д заліза, якщо щоденне споживання молока становить 150 мл/кг/д.

Ентеральна суплементація елементного заліза. Найбільш практична, доступна та безпечна форма корекції дефіциту заліза у передчасно народжених дітей - ентеральне введення препаратів заліза. Існують великі варіації в дозі, початок, тривалість дотації та хімічних форм заліза, які використовуються для ентеральної суплементації [9]. Рекомендації різних педіатричних товариств наведені в таблиці [49, 54, 58]. Додавати залізо не рекомендується і не є необхідним з перших діб життя та протягом перехідного періоду після народження. В період стабільного росту, починаючи з 4 - 8 тижнів і продовжуючи до 12-15 місяців віку (див. табл.), рекомендується екзогенна профілактічна дотація елементного заліза 2 - 4 мг/кг/д.

Таблиця 1. Рекомендації щодо дотації елементного заліза для недоношених дітей у стабільному клінічному стані