Вивчення ефективності застосування протизапальних препаратів та їх впливу на мінеральну щільність кісткової тканини у хворих на гонартроз

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР

«ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМЕНІ АКАДЕМІКА М. Д. СТРАЖЕСКА»

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Вивчення ефективності застосування протизапальних препаратів та їх впливу на мінеральну щільність кісткової тканини у хворих на гонартроз

14.01.12 - ревматологія

Тарасенко Тетяна

Київ -- 2015

Дисертація на правах рукопису

Робота виконана у Національній медичній академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, м. Київ та в Комунальному закладі «Дніпропетровська обласна клінічна лікарня імені І.І. Мечникова» департаменту охорони здоров'я Дніпропетровської обласної державної адміністрації, м. Дніпропетровськ

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Шуба Неоніла Михайлівна,

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика

МОЗ України, м. Київ, професор кафедри терапії та ревматології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Свінціцький Анатолій Станіславович,

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України,

м. Київ, завідувач кафедри внутрішньої медицини №3.

доктор медичних наук, доцент Рекалов Дмитро Геннадійович,

Запорізький державний медичний університет МОЗ України, м. Запоріжжя,

доцент кафедри внутрішніх хвороб №3.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Зниження якості життя хворих на остеоартроз залишається актуальною проблемою сучасної ревматології, не дивлячись на безперервне удосконалення методів діагностики та лікування. Остеоартроз (ОА) - найпоширеніше захворювання суглобів, що характеризується ураженням усіх анатомічних структур суглоба, включаючи хрящ та субхондральну кістку. Відмічено, що аномальний метаболізм субхондральної кістки сприяє прогресуванню ОА [J.Y. Lee та співавт., 2013; S. Castaneda та співавт., 2012; M. Mahjoub та співавт., 2012; S. Suri та співавт., 2012; H. Weinans та співавт., 2012; D.A. Walsh та співавт., 2011; M.B. Goldring та співавт., 2010].

Остеоартроз - найчастіше захворювання суглобів у багатьох популяціях земної кулі, яке зазвичай маніфестує у осіб віком старше 40 років. У зв'язку з проблемою старіння населення, ця патологія з кожним роком набуває все більшого поширення. Велике епідеміологічне дослідження у США виявило рентгенографічні ознаки ОА, принаймні, однієї суглобової групи у третини дорослих віком 25-75 років, а поширеність його підвищувалася з віком [В.М. Коваленко та співавт., 2013]. Відмічена значно вища поширеність ОА у жінок, особливо в постменопаузі, і з коморбідними метаболічними станами кісткової тканини, у тому числі остеопороз (ОП). Останнім часом показано зміни перебігу ОА за наявності супутнього остеодефіциту (остеопорозу або остеопенії (Оп)) [J.Y. Lee та співавт., 2013; T.J. Makinen та свівавт., 2007; H. Blain та співавт., 2008]. І якщо донедавна такі захворювання, як остеоартроз і остеопороз, вважалися взаємовиключними, то останні дослідження показали, що зміни в субхондральній кістці у пацієнтів з ОА впливають на процес деградації хряща [M. Mahjoub та співавт., 2012; R.J. Lories та співавт., 2011; S.K. Tat та співавт., 2008].

Виявлено, що між кістковою і хрящовою тканинами існують загальні і залежні між собою механізми взаємодії [P. Richette та співавт., 2010]. Встановлено зв'язок мікротравм субхондральної кістки з пошкодженням хряща. У результаті механічної компресії остеобластів субхондральної кістки підвищується продукція інтерлейкіну-6 (ІЛ) і знижується рівень остеопротегерина (osteoprotegerin, OPG). Зниження співвідношення osteoprotegerin / ліганда рецептора активатора нуклеарного фактора каппа В (receptor activator of nuclear factor kappaB ligand, RANKL) призводить до пошкодження і кістки, і хряща. Встановлено, що зниження співвідношення OPG/RANKL значно прискорює прогресування ОА [Т. Saito та співавт., 2010; P. Du Souich та співавт., 2009].

Останніми роками у світовій медичній літературі з'явилися дані про те, що деякі протизапальні препарати, серед яких нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), симптоматичні повільнодіючі протиартрозні (symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis - SYSADOA), можуть впливати на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ). Нещодавні дослідження показали, що хондроїтин сульфат (ХС) збільшує експресію OPG в остеобластах субхондральної кістки людини, що викликає підвищення співвідношення OPG/RANKL і призводить до зниження кісткової резорбції [M. Iovu та співавт., 2008; P. Du Souich та співавт., 2009].

Не дивлячись на те, що різні аспекти проблеми гонартрозу достатньо вивчені та висвітлені в літературі, вивченню впливу окремих протизапальних препаратів (зокрема хондроїтин сульфату) на МЩКТ присвячені лише поодинокі дослідження.

Слід зазначити, що хондроїтин сульфат є широко вживаним препаратом, ефективність застосування якого при ОА підтверджена у багатьох контрольованих дослідженнях [M. Iovu та співавт., 2008; A.D. Sawitzke та співавт., 2008; J.C. Buckland-Wright та співавт., 2007; D. Uebelhart та співавт., 2004; F. Richy та співавт., 2003; T.E. McAlindon та співавт., 2000].

З огляду на поширеність даної патології, необхідність дослідження нових ефектів впливу протизапальних препаратів у лікуванні гонартрозу не лише на хрящову, але й на кісткову тканину, є актуальною проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Дисертаційна робота є самостійним фрагментом науково-дослідної роботи кафедри терапії та ревматології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України «Оцінка ефективності сучасної терапії остеопорозу у хворих на остеоартроз» (Державний реєстраційний номер 0109U002181). Здобувач є співвиконавцем теми.

Мета та завдання дослідження. Метою роботи є розробка та обґрунтування ефективної терапії протизапальними препаратами хворих на гонартроз за наявності остеодефіцита.

Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:

1. Вивчити стан кісткової тканини за показниками ультразвукової денситометрії у хворих на гонартроз.

2. Дослідити особливості перебігу та клінічних проявів гонартрозу у хворих зі зменшеною мінеральною щільністю кісткової тканини.

3. Визначити взаємозв'язок рівня С-реактивного протеїну та рівня мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на гонартроз.

4. Вивчити вплив хондроїтин сульфату на мінеральну щільність кісткової тканини та клінічну ефективність у хворих на гонартроз за даними візуальної аналогової шкали болю, показників індексів WOMAC та Лекена.

5. Дослідити вплив німесуліду та диклофенаку на мінеральну щільність кісткової тканини та клінічну ефективність у хворих на гонартроз за даними візуальної аналогової шкали болю, показників індексів WOMAC та Лекена.

Об'єкт дослідження: гонартроз II-III рентгенологічної стадії за Kellgren-Lawrence.

Предмет дослідження: клінічні показники больового синдрому, функціональної здатності у хворих на гонартроз (індекси WOMAC, Лекена), маркери запалення (швидкість осідання еритроцитів, С-реактивний протеїн), показники мінеральної щільності кісткової тканини (Т- і Z-індекси, у стандартних відхиленнях, за даними ультразвукової денситометрії), вплив протизапальних препаратів (хондроїтин сульфату, німесуліду, диклофенаку) при лікуванні хворих на гонартроз на перераховані показники.

Методи дослідження: загальноклінічні, оцінка стану суглобів та функціональних можливостей пацієнта, біохімічні, інструментальні (рентгенологічний, ультразвукової денситометрії), методи статистичної обробки результатів досліджень.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлений позитивний вплив хондроїтин сульфату та німесуліду на мінеральну щільність кісткової тканини у хворих на гонартроз, враховуючи їх здатність уповільнювати зниження МЩКТ. Визначені особливості перебігу гонартрозу у хворих зі зменшеною мінеральною щільністю кісткової тканини. Визначений помірний зворотний кореляційний зв'язок між рівнем маркерів запалення (CРП) і показниками мінеральної щільності кісткової тканини (Т- і Z-індекси, у стандартних відхиленнях, за даними ультразвукової денситометрії).

Практичне значення одержаних результатів. У результаті дослідження доведена доцільність проведення у хворих на гонартроз денситометричного дослідження з метою виявлення змін МЩКТ, як фактору тяжкості перебігу та прогресування остеоартрозу. Впроваджена у практику схема лікування гонартрозу у хворих з нормальною та зменшеною МЩКТ із застосуванням хондроїтин сульфату забезпечує високу ефективність лікування, достовірно уповільнює втрату МЩКТ. Отримані результати дозволяють рекомендувати терапію німесулідом протягом двох тижнів для швидкого зняття болю у хворих на гонартроз, з урахуванням його безпеки та впливу на мінеральну щільність кістки.

Впровадження результатів дослідження в практику. Матеріали дисертаційної роботи впроваджені в практику роботи консультативної поліклініки КЗ «Дніпропетровська обласна клінічна лікарня імені І.І. Мечникова», відділення ревматології та кардіології Київської міської лікарні №6, терапевтичного відділення №1 Київської міської лікарні №7. Основні положення дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрі терапії та ревматології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в одержані результати досліджень є основним і полягає у підборі, обстеженні та лікуванні хворих на гонартроз. Автором самостійно виконано науковий пошук, оброблено літературні джерела, визначено актуальність теми, сформульовано мету й завдання дослідження, обрано методичні підходи для вирішення поставлених завдань, виконано об'єктивне обстеження пацієнтів, ультразвукове денситометрічне дослідження, рентгенографічне дослідження колінних суглобів. Дисертантом самостійно проведено аналіз та узагальнення результатів, підготовлено до друку наукові роботи, оформлено дисертаційну роботу, сформульовано наукові положення, висновки, практичні рекомендації. В роботі не були використані ідеї і розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. За результатами досліджень, що включені до дисертаційної роботи, були зроблені доповіді на VІ Національному конгресі ревматологів України (Київ, 2013), конференції Асоціації ревматологів України «Ревматичні хвороби суглобів: сучасні підходи до діагностики та лікування» (Київ, 2014).

Основні положення дисертаційної роботи доповідались на спільному засіданні кафедр терапії та ревматології, сімейної медицини терапевтичного факультету Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, відділу некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології, відділу фармакотерапії та клінічної фармакології, відділу імунології ДУ«ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України» за участю співробітників КЗ «Дніпропетровська обласна клінічна лікарня імені І.І. Мечникова» (Київ, 2014 рік).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 11 наукових праць, у тому числі 8 статтей у наукових фахових виданнях України, із них 2 статті в журналах, що включені в наукометричну базу даних, а також 3 тез доповідей наукових конференцій.

Структура та об'єм роботи. Дисертація викладена на 154 сторінках друкованого тексту та складається із вступу, огляду літератури, опису клінічної характеристики хворих та методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків та практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, що містить 226 літературних найменувань (з них кирилицею - 71, латиницею - 155). Робота ілюстрована 23 таблицями, 7 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. Робота базується на обстеженні 140 хворих на гонартроз II-ІІІ рентгенологічної стадії за Kellgren-Lawrence у відділенні консультативної поліклініки КЗ «Дніпропетровська обласна клінічна лікарня імені І.І. Мечникова» за період 2006-2013 років. гонартроз хондроїтин кісткова тканина

Критеріями включення хворих у дослідження були верифікований діагноз гонартрозу за критеріями Американського коледжу ревматологів (American College of Rheumatology - ACR), рівень болю у коліних суглобах за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) 40 мм і більше при ходьбі, відсутність протипоказань для прийому НПЗП, відсутність прийому антиостеопоретичної терапії та проведення внутрішньосуглобових ін'єкцій депо-кортикостероїдів або гіалуронової кислоти протягом останнього року.

Середній вік усіх хворих становив 55,28±0,80 років. Надлишкову вагу мали 86,42% хворих. Індекс маси тіла у середньому становив 30,18±0,43 кг/м2. Тривалість захворювання в середньому склала 6,75±0,42 років. На початок дослідження 69,3% хворих знаходились у періоді менопаузи. У переважної більшості пацієнтів відмічався виразний больовий синдром. На початку дослідження середнє значення болю за ВАШ у спокої склало 49,83±8,81 мм, при ходьбі - 62,67±11,69 мм. За класифікацією Kellgren-Lawrence 55% хворих мали II і 45% хворих - III рентгенологічну стадію гонартрозу.

Усі хворі на гонартроз були розділені на чотири рівні групи по 35 осіб залежно від отримуваної терапії. Пацієнти І групи приймали хондроїтин сульфат по 500 мг 2 рази на добу протягом шести місяців та німесулід у гранульованій формі по 100 мг 2 рази на добу до 15 днів. Пацієнти ІІ групи приймали хондроїтин сульфат по 1 г на добу протягом шести місяців та диклофенак по 50 мг 3 рази на добу до 15 днів. Пацієнти ІІІ групи приймали тільки німесулід по 200 мг на добу до 15 днів. Пацієнти ІV групи приймали диклофенак по 150 мг на добу до 15 днів. При вираженому больовому синдромі проведений курс терапії НПЗП повторювали з інтервалом не менше двох тижнів. Тривалість періоду спостереження становила 12 місяців.

Хворі чотирьох груп майже не відрізнялися між собою за віком, показниками тривалості захворювання на гонартроз, рівнем альгофункціональних індексів, показниками МЩКТ. Показники болю та функціонального стану колінних суглобів свідчать, що хворі, яки брали участь у дослідженні, мали важкий перебіг гонартрозу.

Клінічне обстеження хворих, яке включало оцінку болю та функціональних порушень за шкалою ВАШ та індексами Лекена і WOMAC, лабораторне дослідження, здійснювались на початку спостереження та через 1, 3, 6, 9 та 12 місяців. Рентгенологічне дослідження колінних суглобів у прямій і боковій проекціях проводилось хворим на початку лікування та через 12 місяців. Структурно-функціональний стан кісткової тканини хворих оцінювали за допомогою методу ультразвукової денситометрії п'яткової кістки з використанням приладу Achilles (LUNAR) на початку лікування та через 12 місяців. Діагностику Оп і ОП проводили згідно з прийнятими стандартними критеріями діагностики. Зменшену кісткову масу (Оп) визначали при зниженні МЩКТ нижче за стандартні середні значення цього показника у жінок молодого віку більш ніж на 1 стандартне відхилення (standard deviation - SD), але менше -2,5 SD (T-індекс <-1 SD, але >-2,5 SD). ОП діагностували при зниженні МЩКТ нижче за референтні середні значення цього показника у молодих жінок на 2,5 SD і більш (T-індекс ? -2,5 SD). Усім пацієнтам проводили лабораторні дослідження, що включало загальні аналізи крові та сечі, визначення біохімічних показників крові, серед яких креатинін, трансамінази, сечова кіслота, СРП.

Статистичну обробку результатів проводили на персональному комп'ютері за допомогою програм Microsoft Excel та SPSS Statistics 6.0. Усі дані оброблялись статистичними методами з обчисленням середнього арифметичного кожного з наведених показників і похибки середнього. При порівнянні даних між дослідними групами для оцінки достовірності різниці застосовували коефіцієнт Стьюдента-Фішера (t) та обчислювали вірогідність помилки (р). Значущими вважались ті показники, у яких рівень р був менше 0,05. Для вивчення лінійних зв'язків між показниками застосовували кореляційний аналіз за Спірменом.

Результати дослідження. При проведенні дослідження стану МЩКТ у 140 хворих на гонартроз було виявлено, що 78 хворих (55,7%) мали зменшену мінеральну щільність кістки. При цьому зниження мінеральної щільності кістки до показників Оп було визначено у 51 хворого (36,4%), ОП - у 27 хворих (19,3%).

Серед обстежених переважали хворі з II рентгенологічною стадією гонартрозу - 77 пацієнтів (55%), з них зменшену щільність кісткової тканини мали 39 осіб, нормальну - 38. Третю рентгенологічну стадію гонартрозу мали 63 пацієнти (45%), з них зменшена МЩКТ була у 39, нормальна - у 24 осіб.

Було виявлено відмінності у клінічній картині гонартрозу у хворих зі зменшеною МЩКТ. Так, середній рівень болю у колінних суглобах у спокої та при ходьбі за ВАШ у пацієнтів зі зменшеною МЩКТ суттєво перевищував рівень болю у пацієнтів з нормальною МЩКТ (р<0,0001), у середньому у спокої на 19,8%, при ходьбі - на 26,7% (табл. 1). Рівень болю за WOMAC у хворих зі зменшеною МЩКТ (232,65±25,99 мм) також виявився значно вищим (р<0,0001), ніж у осіб з нормальною щільністю (194,73±21,23 мм), у середньому на 19,6%.

Таблиця 1

Рівень болю у колінних суглобах у спокої та при ходьбі за візуальною аналоговою шкалою у хворих з нормальною та зменшеною мінеральною щільністю кісткової тканини

Рівень болю за ВАШ, мм	Пацієнти з нормальною МЩКТ (n=62)	Пацієнти зі зменшеною МЩКТ (n=78)
У спокої	45,00±5,62	53,91±8,94*
При ходьбі	54,75±9,11	69,37±9,21*

Примітка: * - вірогідні відмінності стосовно пацієнтів з нормальною МЩКТ (р<0,0001).

Показник обмеженості рухливості суглоба вранці і протягом дня за WOMAC у пацієнтів зі зниженою МЩКТ був також достовірно вищим (р<0,0001), ніж у осіб з нормальною МЩКТ, у середньому на 48%, показник обмеження повсякденної активності за WOMAC - достовірно вищим у середньому на 27,8%.

Таким чином, сумарний індекс WOMAC у осіб з остеодефіцитом був достовірно вищим, у середньому на 27,2%, порівняно з особами з нормальною МЩКТ (рис. 1). Індекс Лекена у групі хворих зі зменшеною МЩКТ також був у середньому вищим на 22,4%.

Рівень СРП був істотно вищим (р<0,0001) у пацієнтів зі зменшеною МЩКТ порівняно з нормальною (6,32±1,67 мг/л і 4,74±0,75 мг/л відповідно), у середньому на 33,3%. У той час як рівень ШОЕ в обох групах пацієнтів достовірно не відрізнявся.



Рис. 1. Сумарний індекс WOMAC у осіб зі зменшеною та нормальною мінеральною щільністю кісткової тканини

У результаті дослідження виявлений помірний зворотний кореляційний зв'язок між показниками МЩКТ і рівнем болю за ВАШ (r=-0,431) і WOMAC (r=-0,433), показником обмеження повсякденної активності за WOMAC (r=-0,393). Також виявлений незначний зворотний кореляційний зв'язок показників МЩКТ та індекса Лекена (r=-0,315), незначний зворотний кореляційний зв'язок показників МЩКТ та рентгенологічної стадії гонартрозу (r=-0,314) і помірний зворотній кореляційний зв'язок показників МЩКТ та рівня СРП (r=-0,402).

Протягом дослідження виявлено значний клінічний ефект хондроїтин сульфату, а також ефект його післядії у пацієнтів з гонартрозом ІІ-ІІІ рентгенологічної стадії за Kellgren-Lawrence, що підтверджено клінічними показниками, зокрема індексом WOMAC та Лекена, показниками болю за ВАШ. Вже через три місяці спостерігався достовірно виражений аналгетичний ефект у І і ІІ групах хворих на гонартроз, де застосовувалися хондроїтин сульфат і НПЗП, ніж у ІІІ і ІV групах, де застосовувалися німесулід і диклофенак відповідно (рис. 2).

Через шість місяців від початку дослідження у хворих, які приймали хондроїтин сульфат, спостерігалося зниження рівня болю за ВАШ у спокої в середньому на 32,3%, при ходьбі - на 32,9%, в той час як у хворих, які приймали тільки НПЗП, - на 18,1% і 16,6% відповідно. Спостерігалося зниження вираженості болю у спокої та при рухах за анкетою WOMAC в групах хворих, яким призначався хондроїтин сульфат, у середньому на 32,5%, в той час як у хворих, які приймали лише НПЗП, - у середньому на 17,5%. Також спостерігалося достовірне зниження показника обмеження у виконанні щоденної діяльності за анкетою WOMAC через шість місяців від початку лікування у пацієнтів, які приймали ХС.

Рис. 2. Динаміка показника болю за шкалою WOMAC у хворих на гонартроз

Сумарний показник анкети WOMAC через шість місяців від початку дослідження у пацієнтів, яким призначався хондроїтин сульфат (671,35±173,69 мм), зменшився в середньому на 28,3% і був значно нижчим (p<0,0001), ніж у пацієнтів, яким призначалися лише НПЗП (801,58±168,74 мм). Спостерігалася достовірна різниця між рівнем ефективності хондроїтин сульфату у хворих з нормальною та зменшеною МЩКТ: 50% зниження сумарного показника WOMAC у хворих із нормальною МЩКТ було досягнуто у 24% випадків, зі зменшеною МЩКТ - лише в 11%.

Через півроку індекс Лекена у хворих, які приймали хондроїтин сульфат, знизився в середньому на 21,4%, в той час як у хворих, що приймали лише НПЗП, - на 9,6%. Через 6 місяців лікування було досягнуто достовірного зниження (p<0,0001) альгофункціонального індексу Лекена у хворих, які приймали хондроїтин сульфат (11,32±2,24 балів) порівняно з показником хворих, які приймали лише НПЗП (13,12±2,23 балів).

Сумарний показник анкети WOMAC через 12 місяців в І та ІІ групах хворих, які приймали протягом шести місяців хондроїтин сульфат (800,77±187,39 мм), був також достовірно нижчим (p=0,0004), ніж у хворих, які приймали лише НПЗП (931,07±203,07 мм). Достовірне зниження індексу Лекена в І та ІІ групах також спостерігалося через 12 місяців від початку дослідження (p=0,0006), що свідчить про значний стійкий клінічний ефект хондроїтин сульфату та наявність тривалого ефекту його післядії.

Стандартні лабораторні показники, крім СРП, не мали значущої динаміки в усіх досліджуваних групах і перебували у межах вікової норми. Через 6 місяців від початку лікування СРП у хворих, яким призначався ХС (4,19±1,22 мг/л), зменшився в середньому на 34,2% і був достовірно нижчим (p<0,0001), ніж у пацієнтів, яким призначався лише НПЗП (5,34±1,67 мг/л). Рівень СРП у хворих, які приймали тільки НПЗП, знизився через півроку в середньому на 9,6%. Через рік цей показник в групі хворих, яким призначався ХС, також був достовірно нижчим (p=0,0015), що свідчить про виразний стійкий протизапальний ефект хондроїтин сульфату.



Рис. 3. Середня тривалість ефекту лікування після закінчення прийому нестероїдних протизапальних препаратів

Кількість загострень захворювання протягом дослідження в групах хворих, яким призначався хондроїтин сульфат, була достовірно меншою (р<0,001), ніж у ІІІ та ІV групах спостереження, де призначалися німесулід та диклофенак відповідно. Результати аналізу тривалості клінічного ефекту після закінчення прийому НПЗП у пацієнтів І та ІІ груп, де призначався хондроїтин сульфат, показали (рис. 2), що тривалість післядії ХС становила в середньому 3,1 місяця, причому у хворих з ОА ІІ стадії ефект був тривалішим (3,54 місяця) порівняно з хворими з ОА III стадії (2,87 місяця).

Динаміка показників альгофункціональних індексів, кількості загострень гонартрозу, середньої тривалості прийому НПЗП свідчить про значний стійкий клінічний ефект хондроїтин сульфату та його ефект післядії.

Через півроку від початку дослідження при ультразвуковій денситометрії було виявлено, що негативна динаміка Т- та Z-індексів в стандартних відхиленнях спостерігалася тільки в ІІІ та ІV групах хворих, яким призначалися лише німесулід та диклофенак відповідно (рис. 4). Зниження Т-критерію у стандартних відхиленнях за шість місяців було достовірно в ІІІ та ІV групах хворих (р=0,0004) і в середньому становило -0,03±0,06 SD. Водночас в І та ІІ групах, де призначався хондроїтин сульфат, Т-показник за 6 місяців не мав істотної динаміки (0,00±0,04 SD). У результаті дослідження виявлено достовірно більш значне зниження також Z-критерію (р=0,0017) у стандартних відхиленнях за 6-місячний період в групах, де призначалися лише НПЗП (-0,02±0,05 SD), ніж в групах, де призначався хондроїтин сульфат (0,00±0,04 SD). Через півроку від початку дослідження при ультразвуковій денситометрії було виявлено достовірно меньше зниження Z-індексу у пацієнтів ІІІ групи порівняно з показником ІV групи (p=0,018). Це свідчить про те, що втрати кісткової маси у хворих, які приймали німесулід, за шість місяців дослідження були достовірно меньш значущі, ніж у пацієнтів, які приймали диклофенак.

Через рік негативна динаміка показників МЩКТ спостерігалася вже в чотирьох групах, причому достовірно менша на тлі призначення хондроїтин сульфату. Зниження Т-критерію (р=0,0001) через 12 місяців дослідження в ІІІ та ІV групах виявилося більш вираженим (-0,08±0,08 SD), ніж в І та ІІ групах (-0,03±0,05 SD). Негативна динаміка Z-критерію за цей період також була достовірно більшою (р=0,0001) в ІІІ та ІV групах, де призначалися протягом дослідження лише німесулід та диклофенак відповідно (-0,07±0,07 SD), ніж в І та ІІ групах (-0,02±0,06 SD).

Рис.4. Динаміка Т-індексу (SD) за даними ультразвукової денситометрії у хворих на гонартроз

Протягом дослідження встановлено, що втрати кісткової маси в групах, у яких пацієнти приймали хондроїтин сульфат, за шість місяців дослідження майже не спостерігалось, в той час як в групах, у яких пацієнти приймали лише НПЗП, мало місце незначне зниження МЩКТ, причому достовірно більш значуще в групі пацієнтів, які приймали диклофенак. Через рік від початку спостереження в усіх досліджуваних групах відмічалася негативна динаміка показників МЩКТ, але у пацієнтів, яким призначався ХС, це зниження було повільнішим.

Отримані результати дозволяють зробити висновок про наявність позитивного впливу хондроїтин сульфату та німесуліду на динаміку показників мінеральної щільності кісткової тканини (Т і Z-індекси, SD) за даними ультразвукової денситометрії.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової і практичної задачі ревматології - розроблена та обґрунтована ефективна терапія протизапальними препаратами хворих на гонартроз з супутнім остеодефіцитом.

1. Встановлені особливості перебігу гонартроза у пацієнтів зі зменшеною мінеральною щільністю кісткової тканини. Включення в комплексне лікування хворих на гонартроз II-ІІІ рентгенологічної стадії за Kellgren-Lawrence хондроїтин сульфату сприяло уповільненню зниження МЩКТ у хворих на гонартроз за даними ультразвукової денситометрії.

2. Встановлено, що у 55,7% хворих на гонартроз спостерігалося зменшення мінеральної щільності кісткової тканини: до ступеню остеопорозу у 19,3% хворих та остеопенії - у 36,4%.

3. У хворих на гонартроз з супутнім остеодефіцитом виявлено більш виразний больовий синдром у колінному суглобі за ВАШ в середньому у спокої - на 19,8%, при ходьбі - на 26,7%, за індексом WOMAC - на 19,6%; більш виразний показник скутості суглоба вранці і протягом дня за WOMAC, в середньому на 48%, показник обмеження повсякденної активності за WOMAC - на 27,8%, сумарний індекс WOMAC - на 27,2%, індекс Лекена - на 22,4%.

4. Встановлена достовірна різниця між виразністю ефективності хондроїтин сульфату у хворих з нормальною та зменшеною МЩКТ: 50% зниження сумарного показника WOMAC у хворих з нормальною МЩКТ було досягнуто у 24% випадків, зі зменшеною МЩКТ - лише в 11%.

5. Показано, що у хворих на гонартроз зі зменшеною МЩКТ спостерігався на 33,3% вищий рівень СРП, що асоціювалося з більш важким перебігом захворювання. У хворих на гонартроз спостерігався незначний зворотний кореляційний зв'язок показників МЩКТ та рентгенологічної стадії гонартрозу (r=-0,314) і помірний зворотний кореляційний зв'язок показників МЩКТ та рівня СРП (r=-0,402).

6. Монотерапія диклофенаком має симптомомодифікуючу дію, зменшує клінічні прояви захворювання тільки за фактом його застосування, що підтверджено динамікою альгофункціональних індексів WOMAC і Лекена, але не має клінічного ефекту післядії і не впливає на динаміку маркерів запалення.

7. При монотерапії гонартрозу із застосуванням німесуліду через шість місяців спостерігалася достовірно менша негативна динаміка показників МЩКТ (Z-індексу в стандартних відхиленнях), ніж при монотерапії диклофенаком, що свідчить про позитивний вплив німесуліду на МЩКТ. Монотерапія німесулідом має симптомомодифікуючу дію, зменшує клінічні прояви захворювання тільки за фактом його застосування, що підтверджено динамікою альгофункціональних індексів WOMAC і Лекена, але не має клінічного ефекту післядії і не впливає на динаміку маркерів запалення.

8. У всіх хворих на гонартроз хондроїтин сульфат виявив клінічну ефективність. У хворих з нормальною МЩКТ на тлі терапії ХС спостерігалося більш значне зниження рівня болю у колінних суглобах, зменшення скутості та обмеження у виконанні щоденної діяльності за анкетою WOMAС (р<0,05), а також рівня СРП (р<0,001) порівняно з хворими зі зменшеною МЩКТ.

9. Виявлено позитивний вплив хондроїтин сульфату на динаміку показників МЩКТ у хворих на гонартроз II-ІІІ рентгенологічної стадії за Kellgren-Lawrence. Протягом дослідження, через 6 та 12 місяців, встановлено достовірно менше зниження Т- і Z-індексів у стандартних відхиленнях за даними ультразвукової денситометрії в групах, пацієнти яких приймали хондроїтин сульфат, що свідчить про його здатність уповільнювати зниження МЩКТ у хворих на гонартроз.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Рекомендовано для визначення важкості перебігу та прогресування гонартрозу денситометричне дослідження для виявлення змін мінеральної щільності кісткової тканини та визначення рівня СРП.

2. Пропонується, з метою зменшення болю у хворих на гонартроз, перші два тижні застосовувати НПЗП до настання клінічного ефекту, переважно німесулід, як більш безпечний препарат, здатний уповільнювати зниження МЩКТ.

3. Рекомендовано, враховуючи виявлений симптоматичний ефект та достовірний позитивний вплив на мінеральну щільність кісткової тканини хондроїтин сульфату, застосовувати його у хворих на гонартроз з супутнім остеодефіцитом.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Тарасенко Т. Н. Выбор противовоспалительной терапии у больных гонартрозом при сниженной минеральной плотности костной ткани / Т. Н. Тарасенко // Сімейна медицина. - 2014. - № 2. - С. 23-28. (Автором проведено аналіз наукової літератури з проблеми, взято участь у обстеженні хворих, проаналізовано результати, написано статтю та підготовлено до друку).

2. Шуба Н. М. Диференційований підхід у лікуванні при гонартрозі протизапальними препаратами залежно від мінеральної щільності кісткової тканини / Н. М. Шуба, Т. М. Тарасенко // Український ревматологічний журнал. - 2015. - № 1 (59). - С. 42-49. (Автором проведено інформаційний пошук та аналіз наукової літератури з проблеми, обстеження хворих, проаналізовано результати, написано статтю та підготовлено до друку).

3. Шуба Н. М. Особенности терапии гонартроза у пациентов со сниженной минеральной плотностью костной ткани / Н. М. Шуба, Т. Н. Тарасенко // Ортопедия, травматология и протезирование. - 2014. - № 2. - С. 51-57. (Автором проведено інформаційний пошук та аналіз наукової літератури з проблеми, взято участь у обстеженні хворих, проаналізовано результати, написано статтю та підготовлено до друку).

4. Шуба Н. М. Особенности клинической симптоматики и пути коррекции гонартроза при сниженной минеральной плотности костной ткани / Н. М. Шуба, Т. Н. Тарасенко // Український ревматологічний журнал. - 2014. - № 1 (55). - С. 51-57. (Автором проведено інформаційний пошук та аналіз наукової літератури з проблеми, взято участь у обстеженні хворих, проаналізовано результати, написано статтю та підготовлено до друку).

5. Шуба Н. М. Вивчення впливу хондроїтин сульфату-4,6 на щільність кісткової тканини та його ефективності у хворих на остеоартроз колінних суглобів / Н. М. Шуба, Т. Н. Тарасенко // Український ревматологічний журнал. - 2013. - № 3 (53). - С. 7-10. (Автором проведено аналіз наукової літератури з проблеми, взято участь у обстеженні хворих, проаналізовано результати, написано статтю та підготовлено до друку).

6. Шуба Н. М. Особенности клинической симптоматики гонартроза у больных со сниженной плотностью костной ткани / Н. М. Шуба, Т. Н. Тарасенко // Український ревматологічний журнал. - 2012. - № 2 (48). - С. 33-36. (Автором проведено інформаційний пошук та аналіз наукової літератури з проблеми, взято участь у обстеженні хворих, проаналізовано результати, написано статтю та підготовлено до друку).

7. Шуба Н. М. Влияние противовоспалительных препаратов на минеральную плотность костной ткани по данным литературы / Н. М. Шуба, Т. Н. Тарасенко, А. С. Крылова // Український ревматологічний журнал - 2011. - № 4 (46). - С. 1-6. (Автором проведено інформаційний пошук та аналіз наукової літератури з проблеми, взято участь у обстеженні хворих, проаналізовано результати, написано статтю та підготовлено до друку).

8. Шуба Н. М. Нові аспекти патогенезу остеоартрозу та шляхи його корекції / Н. М. Шуба, Т. Д. Воронова, Т. М. Тарасенко, А. С. Крилова // Український медичний часопис. - 2012. - № 2 (88). - С. 113-119. (Автором проведено аналіз літературних джерел, взято участь у написанні та підготовці статті до друку).

9. Шуба Н. М. Влияние хондроитин сульфата 4,6 на плотность костной ткани у больных с остеоартрозом / Н. М. Шуба, Т. Н. Тарасенко // Тези пленуму правління Асоціації ревматологів України. Київ, 25-26 жовтня, - 2007. - Український ревматологічний журнал. - 2007. - №3 (29). - С. 85-86. (Автором проведено аналіз наукової літератури з проблеми, взято участь у обстеженні хворих, проаналізовано результати, написано тези та підготовлено до друку).

10. Шуба Н. М. Особенности клинической симптоматики остеоартроза коленных суставов у больных со сниженной минеральной плотностью костной ткани / Н. М. Шуба, Т. Н. Тарасенко // Матеріали VІ Національного конгресу ревматологів України. Київ, 19-21 листопада. - 2013. - С. 168-169 (Автором проведено інформаційний пошук і аналіз наукової літератури з проблеми, взято участь у обстеженні хворих, проаналізовано результати, написано тези та підготовлено до друку).

11. Шуба Н. М. Вплив хондроїтин сульфату на показники мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на гонартроз / Н. М. Шуба, Т. М. Тарасенко // Матеріали VІ Національного конгресу ревматологів України. Київ, 19-21 листопада. - 2013. - С. 168 (Автором проведено аналіз наукової літератури з проблеми, взято участь у обстеженні хворих, проаналізовано результати, написано тези та підготовлено до друку).

АНОТАЦІЯ

Дисертація присвячена обгрунтуванню диференційованого підхіду у лікуванні хворих на гонартроз протизапальними препаратами залежно від мінеральної щільності кісткової тканини, рівня С-реактивного протеїну та тяжкості перебігу остеоартрозу.

Виявлено особливості перебігу та клінічних проявів гонартрозу у хворих зі зменшеною мінеральною щільністю кісткової тканини. Встановлено взаємозв'язок рівня С-реактивного протеїну та рівня мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на гонартроз. Виявлено позитивний вплив хондроїтин сульфату на динаміку показників МЩКТ (Т- і Z-індекси, SD) за даними ультразвукової денситометрії.

Ключові слова: гонартроз, мінеральна щільність кісткової тканини, хондроїтин сульфат, німесулід, диклофенак

Основу работы составляют данные клинико-инструментального обследования 140 пациентов с гонартрозом II-ІІІ рентгенологической стадии по Kellgren-Lawrence. Средний возраст всех больных составлял 55,28±0,80 лет. Длительность заболевания в среднем составила 6,75±0,42 лет. Все больные гонартрозом были разделены на четыре равных группы по 35 человек в зависимости от получаемой терапии. Пациенты І группы принимали хондроитин сульфат по 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев и нимесулид в гранулированной форме по 100 мг 2 раза в сутки до 15 дней. Пациенты ІІ группы принимали хондроитин сульфат по 1 г в сутки в течение 6 месяцев и диклофенак по 50 мг 3 раза на сутки до 15 дней. Пациенты ІІІ группы принимали только нимесулид по 200 мг в сутки до 15 дней. Пациенты ІV группы принимали диклофенак по 150 мг в сутки до 15 дней. При выраженном болевом синдроме проведенный курс терапии НПВП повторяли с интервалом не менее двух недель. Длительность периода наблюдения составляла 12 месяцев.

Клиническое обследование больных, которое включало оценку боли по шкале ВАШ и функциональных нарушений по индексам WOMAC и Лекена, лабораторное исследование осуществлялись в начале наблюдения и через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев. Рентгенологическое исследование коленных суставов в прямой и боковой проекциях проводилось больным в начале лечения и через 12 месяцев. Структурно-функциональное состояние костной ткани больных оценивали с помощью метода ультразвуковой денситометрии пяточной кости с использованием прибора Achilles (LUNAR).

У 55,7% больных гонартрозом, которые принимали участие в нашем исследовании, наблюдался остеодефицит: снижение минеральной плотности костной ткани до значений остеопороза выявлено у 19,3% больных и остеопении - у 36,4%.

Выявлены особенности течения гонартроза у пациентов с уменьшенной МПКТ по ??сравнению с пациентами с нормальной МПКТ: более выраженный болевой синдром в коленном суставе по ВАШ в покое и при ходьбе в среднем на 19,8% и 26,7% соответственно, повышенный уровень СРП в среднем на 33,3%. В течение исследования выявлен значительный клинический эффект хондроитин сульфата, а также эффект последействия у пациентов с гонартрозом II-III рентгенологической стадии по Kellgren-Lawrence, что подтверждено динами кой альгофункциональных индексов WOMAC и Лекена. Выявлена незначительная негативная корреляционная связь (r = -0,314) показателей МПКТ (Т-индекс и Z-индексы, SD) и рентгенологической стадии гонартроза. Определена умеренная обратная корреляционная связь (r = -0,402) показателей МПКТ и уровня СРП у больных гонартрозом.

Выявлено положительное влияние хондроитин сульфата на динамику показателей минеральной плотности костной ткани. В течение исследования, через 6 и 12 месяцев, установлено достоверно меньшее снижение Т- и Z-индексов в стандартных отклонениях по данным ультразвуковой денситометрии в группах, пациенты которых принимали хондроитин сульфат, что свидетельствует о его способности замедлять снижение МПКТ у больных гонартрозом. При монотерапии гонартроза с применением нимесулида через 6 месяцев наблюдалась достоверно меньшая отрицательная динамика показателей МПКТ (Z-индекса в стандартных отклонениях), чем при монотерапии диклофенаком, что свидетельствует о положительном влиянии нимесулида на минеральную плотность кости.

Ключевые слова: гонартроз, минеральная плотность костной ткани, хондроитин сульфат-4,6, нимесулид, диклофенак.

The dissertation is dedicated to the justification of a differentiated approach to the treatment of patients with knee joint osteoarthrosis anti-inflammatory drugs, depending on bone mineral density, C-reactive protein and severity of osteoarthritis.

The features of the course and gonarthrosis clinical manifestations in patients with reduced bone mineral density. The interrelation of C-reactive protein levels and bone mineral density in patients with knee joint osteoarthrosis. Found out positive influence of chondroitin sulfate on the dynamics of BMD (T- and z-indexes, SD) from ultrasonic densitometry in patients with knee joint osteoarthrosis.

Keywords: gonarthrosis, bone mineral density, chondroitin sulfate, nimesulide, diclofenac.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АРУ -- асоціація ревматологів України

ВАШ -- візуальна аналогова шкала

IЛ -- інтерлейкін

МЩКТ -- мінеральна щільність кісткової тканини

НПЗП -- нестероїдні протизапальні препарати

ОА -- остеоартроз

Оп -- остеопенія

ОП -- остеопороз

СРП -- С-реактивний протеїн

ХС -- хондроїтин сульфат

ШОЕ -- швидкість осідання еритроцитів

ACR -- Американська колегія ревматологів

OPG -- остеопротегерін

RANKL -- ліганд активатора рецептора нуклеарного фактора-каппа В

SD -- стандартні відхилення

SYSADOA -- симптоматичні повільнодіючі протиартрозні препарати

WOMAC -- Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index

Размещено на Allbest.ru

...