Патогенетичне обґрунтування лікування та профілактика захворювань у чоловіків, що призводять до подружнього безпліддя

З точки зору профілактики безпліддя велике значення мають фактори довкілля, особливо - електромагнітне випромінювання.

Наведені результати вивчення впливу випромінювання мобільного телефону in vitro та in vivo дозволяють стверджувати, що під впливом електромагнітного випромінювання мобільного телефону протягом 5 годин відбувається значне зменшення кількості сперматозоїдів з поступальним рухом (з 81,3 +7,2 % до 66,5 + 7,3 %, P<0,05) та зростає кількість нерухомих сперматозоїдів (12,8 + 5,8 % до 25,3 + 6,8 %, P< 0,05).

Електромагнітне випромінювання спричиняє фрагментацію ДНК сперматозоїдів: у контрольній групі сперматозоїдів з фрагментованою ДНК було 4,2 + 1,8 %, тоді як після 5-годинного опромінення у основній групі цей показник становив вже 8,8 + 2,2 % (P<0,05). Ступінь фрагментації ДНК корелює із тривалістю експозиції сперми у зоні електромагнітного опромінення. Важливе значення з точки зору профілактики мають отримані дані про вплив електро-магнітного випромінення мобільних телефонів на сперматологічні показники. Певною мірою результати проведеного дослідження пояснюють загальне погіршення фертильності у чоловічій популяції, яка спостерігається в останні роки.

Отримані результати дозволяють рекомендувати чоловікам репродуктивного віку з метою збереження та покращення їх фертильної здатності уникати тривалого регулярного користування мобільним зв'язком, не розміщувати активний мобільний телефон у кишенях, на поясі та поруч із ліжком під час сну. З точки зору профілактики неплідності у чоловіків слід ще раз наголосити на доведеній обгрунтованості оперативного лікування варікоцелє у підлітків.

Алгоритм курації безпліддя систематизує сучасні підходи до діагностики захворювань, що призводять до неплідності та визначає шляхи їх корекції, а також встановлює ситуації, в яких більш доцільним є використання ДРТ, що зберігає дорогоцінний час і зменшує витрати (рис. 1).



Рис. 1 - Алгоритм курації безпліддя подружньої пари

Підводячи підсумок під проведеною роботою слід зазначити, що вона висвітлила проблему неплідного шлюбу з огляду на сучасні тенденції. Насамперед, вартує уваги той факт, що більшість неплідних пар звертається до репродуктивних клінік з тієї причини, що вони націлені на негайне вирішення проблеми - а саме, вагітність і народження дитини. Чітко спостерігається парадігма на зміщення акценту з лікування пацієнтів на використання допоміжних репродуктивних технологій. Лікування пацієнтів повинне проводитись з чітким розумінням його перспектив з точки зору відновлення або покращення фертильності і досить обмежене в часі. Позитивний результат лікування залежіть від багатьох факторів, але його можливо прогнозувати за допомогою формули математичного моделювання.



ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної наукової проблеми - підвищення ефективності лікування неплідності в шлюбі шляхом вивчення нових патогенетичних особливостей на гормональному, імунному та молекулярно-генетичному рівнях, розробки та впровадження алгоритмів прогнозування, діагностики, лікування та профілактики чоловічого безпліддя, що має суттєве значення для урології.

Виявлені особливості трендової динаміки захворюваності та поширеності чоловічого безпліддя в Україні, які полягали у повільнішому збільшенні рівнів останньої з кожним п'ятиріччям (на 87,0 % та 13,7 %), до 88,6 на 100 тис. населення у 2012 році та у відмінності характеру тенденції захворюваності, що водночас проявилася зміною зростання (на 31,3 %) до 33,4 у 2008 р. її зменшенням (на 17,7 %) до 27,5 на 100 тис. нас. у 2012 р. Зазначена спрямованість змін показників простежується впродовж 2013 - 2016 рр., а саме: показник поширеності став меншим на 7,8 %, захворюваності на 15,3 % до 87,3 та 23,3 на 100 тис. відповідно. Виявлені області з високими рівнями зазначених явищ, що фактично формують загальноукраїнські показники (Дніпропетровська, Запорізька, Одеська, Тернопільська, Хмельницька, Сумська).

Анамнестичною особливістю пацієнтів з секреторними формами безпліддя є значна поширеність у них ендокринної патології (від 13 до 20 %, в решті груп - не більше 6 %), порушень росту та розвитку (61,7 % при 2,1 % в групі контролю), тривале та безуспішне лікування безпліддя в минулому (41,5 % при порівнянні з 7,1 в групі секреторного безпліддя). Хворих з екскреторним безпліддям відрізняла висока частота захворювань, що передаються статевим шляхом (33,8 % при 1,9 % в групі контролю), неспецифічних запальних захворювань статевих органів (48,7 % при 2,7 % в групі контролю).

Пацієнтам із безпліддям різного генезу властиві високі значення насиченості клітин сперми убіквітіном (79,8 % при 9,8 % в групі контролю), що є маркером активності апоптозу та неповноцінного сперматогенезу. Про значний зв'язок між насиченням клітин сперми убіквітином та ступенем олігоспермії свідчить коефіцієнт кореляції 0,55.

Частота нелетальних хромомосомних аберацій в групі секреторного безпліддя склала 25,6 %, в групі екскреторно-токсичного безпліддя - 16,7 %, що значно більше частоти, виявленої у здорових чоловіків - 2,1 %. Проте кореляції між поширеністю хромосомних аберацій та ступенем олігозооспермії не виявлено.

Вивчення цитокінового статусу пацієнтів із безпліддям показало високу частку (89,4 % при 4,1 % в групі контролю) пацієнтів з підвищеною концентрацію прозапальних цитокінів в групі екскреторно - токсичним генезом безпліддя.

Найбільш чутливими показниками потенціалу чоловічої фертильності виявились наступні: фрагментація спермальної ДНК (Se=0,94), відсоток живих форм сперматозоїдів (Se=0,71) та загальна кількість сперматозоїдів у еякуляті (Se=0,69). Досить чутливим показником став відсоток прогресивної рухливості (a+b) сперматозоїдів (Se=0,56), а найменш чутливим - відсоток загальної кількості рухливих форм (a+b+с) сперматозоїдів у еякуляті (Se=0,19). Найбільш специфічними показниками фертильності є відсоток загальної кількості рухливих форм (a+b+с) сперматозоїдів у еякуляті (Sp=0,92), показник загальної кількості сперматозоїдів у еякуляті (Sp=0,83), відсоток їх прогресивно рухливих (a+b) форм (Sp=0,79) та фрагментації ДНК (Sp=0,75). Найнижчим за своєю специфічністю виявився відсоток живих (Sp=0,44) форм сперматозоїдів.

Під впливом електромагнітного випромінювання мобільного телефону протягом 5 годин відбувається значне зменшення кількості сперматозоїдів з поступальним рухом (з 81,3+7,2 % до 66,5 +7,3 %, P<0,05) та зростає кількість нерухомих сперматозоїдів (12,8 +5,8 % до 25,3 +6,8 %, P< 0,05).

Електромагнітне випромінювання спричиняє фрагментацію ДНК сперматозоїдів: у контрольній групі сперматозоїдів з фрагментованою ДНК було 4,2 +1,8 %, тоді як після 5-ти годинного опромінення у основній групі цей показник становив вже 8,8 +2,2 % (P<0,05). Ступінь фрагментації ДНК корелює із тривалістю експозиції сперми у зоні електромагнітного опромінення.

Застосування почергової терапії із проведенням після 2 років гормонального лікування ICSI загалом забезпечує вищу частоту настання вагітності у порівнянні з традиційним гормональним лікуванням неплідних пацієнтів з НОА та гіпогонадотропним гіпогонадизмом (76,5 % vs 50,0 %, p<0,05).

Включення до комплексного лікування пацієнтів з безплідям запального ґенезу препарату імуностимулюючої дії підвищує його ефективність - покращення показників спермограми (збільшення кількості рухливих сперматозоїдів, зменшення патологічних форм), а частоту настання вагітності протягом перших 6 місяців лікування (31,7 % проти 19,2 %)

Хірургічне лікування варикоцелє через півроку після операції забезпечує статистично достовірне покращення основних показників спермограми у 57,8 % пацієнтів із тенденцією до подальшого підвищення показників фертильності (p< 0,05). Існує дисбаланс між ступенем відновлення фертильної здатності пацієнтів з варикоцелє та частотою настання вагітностей їх дружин. Це свідчить про відсутність гарантій настання вагітності навіть за умови покращення показників спермограми у даній когорті пацієнтів.



ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для прогнозування потенціалу чоловічої фертильності найбільш чутливими є наступні показники: фрагментація спермальної ДНК (Se=0,94), відсоток живих форм сперматозоїдів (Se=0,71) та загальна кількість сперматозоїдів у еякуляті (Se=0,69).

У пацієнтів з варикоцелє, що є причиною безпліддя, оптимальним методом оперативного втручання є операція Мармара.

Призначення антиоксидантної терапії в післяопераційному періоді у хворих з варікоцелє покращує репродуктивну ефективність лікування.

Застосування хірургічної корекції у підлітковому віці є більш сприятливим з точки зору нормалізації об'єму задіяного яєчка, а також профілактики безпліддя.

Поєднання методик TESE та TESА для екстракції сперміїв у неплідних чоловіків із НОА забезпечує більш вдалу екстракцію сперматозоїдів та більшу частоту настання вагітності при використанні допоміжних репродуктивних технологій.

Імуногістохімічне визначення концентрації убіквітину в еякуляті є достатньо інформативним та мінімально травматичним з точки зору прогнозування ефективності лікування.

Чоловікам репродуктивного віку з метою збереження та покращення їх фертильної здатності слід уникати тривалого регулярного користування мобільним зв'язком, не розміщувати активний мобільний телефон у кишенях, на поясі та поруч із ліжком під час сну.

Запропоновані алгоритм та математичне моделювання ефективності лікування безпліддя з огляду на наявність чинників супутнього жіночого безпліддя дає можливість прогнозування ефективності лікування, дозволяє без зайвих часових та матеріальних витрат прийняти рішення про застосування допоміжних репродуктивних технологій.



СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Никитин О. Д. Бесплодный брак в Украине: перспективы и тенденции / О. Д. Никитин //Здоровье мужчины. - 2009. - № 4. - С. 211-215.

2. Нікітін О. Д. Нові аспекти лікування та профілактики безпліддя / О. Д. Нікітін, Л. А. Жабицька // Здоровье женщины. - 2009. - № 9. - С.175-178. Здобувачем здійснено збір матеріалу, аналіз результатів роботи, оформлення статті.

3. Никитин О. Д. Бесплодие супружеской пары / О. Д. Никитин // Biomedical and biosocial anthropology. - 2009. - № 13. - С. 256-260.

4. Горпинченко И. И. Бесплодный брак в Украине. Новые реальности / И. И. Горпинченко, О. Д. Никитин // Здоровье мужчины. - 2010. - № 3. - С. 184-190. Здобувачем здійснено збір матеріалу, аналіз даних, оформлення статті.

5. Никитин О. Д. Возможности антигомотоксической терапии экскреторно-токсического бесплодия у больных хроническим простатитом / О. Д. Никитин // Здоровье мужчины. - 2010. - № 2. - С. 229-232.

6. Нікітін О. Д. Сучасні погляди на методи гормональної терапії чоловічого безпліддя / О. Д. Нікітін // Здоровье женщины. - 2010. - № 8. - С. 186-189.

7. Нікітін О. Д.Результати досліджень етіологічних факторів інфертильності / О. Д. Нікітін // Здоровье мужчины. - 2011. - № 1. - С. 164-168.

8. Нікітін О. Д. Етіопатогенетичні аспекти безплідного шлюбу / О. Д. Нікітін, Л. А. Жабицька // Здоровье женщины. - 2011. - № 1. - С. 259-262. Здобувач зібрав клінічний матеріал, провів аналіз даних, підготував статтю до друку.

9. Нікітін О. Д. Діагностика безпліддя в сучасних умовах(трубно-перитонеальний фактор) / О. Д. Нікітін, Л. А. Жабицька // Здоровье женщины. - 2011. - № 3. - С. 234-236. Здобувач проаналізував отримані дані, провів статистичний аналіз.

10. Нікітін О. Д. Спайкова хвороба: вплив на репродуктивну функцію. Шляхи подолання / О. Д. Нікітін, Л. А. Жабицька // Здоровье женщины. - 2011. - № 4. - С. 161-164. Здобувачем здійснено збір матеріалу, аналіз результатів роботи, оформлення статті.

11. Нікітін О. Д. Сперміологічні аспекти екстракорпорального запліднення / О. Д. Нікітін // Здоровье женщины. - 2011. - № 7. - С. 203-205.

12. Нікітін О. Д. Ефективність селективної фіто-молекулярної терапії екскреторно-токсичного безпліддя при хронічному простатиті / О. Д. Нікітін // Здоровье мужчины. - 2012. - № 2. - С. 51-54.

13. Никитин О. Д. Оценка качественных показателей эякулята у пациентов с бесплодием / О. Д. Никитин // Здоровье мужчины. - 2012. - № 3. - С. 56-59.

14. Нікітін О. Д. Особливості процесу убіквітинації при різних формах чоловічої неплідності / О. Д. Нікітін, С. В. Базалицька, Я. Л. Тарнавський // Таврический медико-биологический вестник. - 2012. - № 3 (15). - С. 26-30. Здобувачем здійснено збір матеріалу, аналіз результатів роботи, оформлення статті.

15. Зміни перитуморальної тканини яєчка при герміногенній пухлині / С. В. Базалицька, А. В. Сакало, А. М. Романенко, В. С. Сакало, О. Д. Нікітін // Клінічна хірургія. - 2013. - № 9. - С. 60-63. Здобувач провів аналіз даних, підготував статтю до друку.

16. Никитин О. Д. Эффективность оперативного лечения варикоцеле в плане восстановления репродуктивной функции / О. Д. Никитин, С. В. Базалицкая // Клінічна хірургія. - 2013. - № 10. - С. 63-65. Здобувачем здійснено збір матеріалу, аналіз результатів роботи, оформлення статті.

17. Базалицька С. В. Особливості експресії Claudin11 при чоловічій неплідності у хворих із забруднених радіонуклідами територій / С. В. Базалицька, Ю. В. Персидський, О. Д. Нікітін // Здоровье мужчины. - 2013. - № 2 (45). - С. 129-135. Здобувачем здійснено збір матеріалу, аналіз результатів роботи.

18. Нікітін О. Д.Чоловічий фактор безплідного шлюбу в Україні (епідеміологічні особливості)/ О. Д. Нікітін // Здоровье мужчины. - 2013. - № 3 (46). - С. 12-15.

19. Нікітін О. Д.Роль піоспермії у патогенезі екскреторно-токсичного безпліддя / О. Д. Нікітін // Урологія. - 2013. - Т. 17, № 2. - С. 66.

20. Нікітін О. Д. Лікування необструктивної азооспермії, зумовленої гіпогонадотропним гіпогонадізмом з позицій репродуктивної медицини / О. Д. Нікітін // Здоровье мужчины. - 2015. - № 1 (52). - С. 126-130 .

21. Нікітін О. Д.Критерії прогнозування потенціалу чоловічої фертильності / О. Д. Нікітін, І. С. Чорнокульський // Здоровье мужчины. - 2016.- № 2. - С. 115-120. Здобувачем здійснено аналіз результатів роботи, оформлення статті.

22. Никитин О. Д. Повышение эффективности комплексной терапии хронического неспецифического простатита, осложненного экскреторно-токсическим бесплодием / О. Д. Никитин // Здоровье мужчины. - 2016. - № 2. - С. 44-49.

23. Венцковская И. Б. Иммунотропная терапия в комплексном лечении хронических специфических урогенитальных заболеваний - клиническая эффективность / И. Б. Венцковская, О. Д. Никитин, А. С. Загородняя // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. - 2016. - Т. 6, № 4. - С. 526-530.Здобувач зібрав клінічний матеріал, провів аналіз даних, підготував статтю до друку.

24. Патент на корисну модель № 72142. Спосіб визначення порушень сперматогенезу у чоловіків із забруднених радіонуклідами регіонів / Базалицька С. В., Романенко А. М., Горпинченко І. І., Нікітін О. Д. -№u201200579; заявл.18.01.2012; опубл. 18.08.12, Бюл. № 15. Здобувач зібрав клінічний матеріал, провів аналіз даних, брав участь у роботі над патентом.

25. Патент на корисну модель № 76763. Спосіб визначення стану гематотестикулярного бар'єру / Базалицька С. В., Персидський Ю. В., Романен- ко А. М., Горпинченко І. І., Нікітін О. Д. - №u201208945; заявл. 20.07.2012; опубл. 10.01.13, Бюл. № 1. Здобувач провів аналіз даних, брав участь у роботі над патентом.

26. Патент на корисну модель № 72142. Спосіб визначення порушень сперматогенезу у чоловіків із забруднених радіонуклідами регіонів / Базалицька С. В., Романенко А. М., Горпинченко І. І., Нікітін О. Д. - №а201200580; заявл. 18.01.2012; опубл. 10.08.12, Бюл. № 15. Здобувач зібрав клінічний матеріал, провів аналіз даних, брав участь у роботі над патентом.

27. Патент на винахід № 102955. Спосіб прогностичної діагностики чоловічої неплідності різної етіології / Базалицька С. В., Персидський Ю. В., Романенко А. М., Горпинченко І. І., Нікітін О. Д. - №а201208944; заявл. 20.07.2012; опубл. 27.08.13, Бюл. № 16. Здобувач провів аналіз даних, брав участь у роботі над патентом.

28. Патент на винахід № 102912. Спосіб прогностичної діагностики неплідності різної етіології у чоловіків із забруднених радіонуклідами регіонів / Базалицька С. В., Романенко А. М., Горпинченко І. І., Нікітін О. Д. №а201200580; заявл. 18.01.2012; опубл. 27.08.13, Бюл. № 16. Здобувач провів огляд літературних джерел, збір клінічного матеріалу, аналіз отриманих даних, брав участь у роботі над патентом.

29. Banyra О. Mental status in patients with chronic bacterial prostatitis / O. Banyra, O. Ivanenko, O. Nikitin, O. Shuliak // Central European Journal of Urology. - 2013. - № 1. - Р. 93-100. Здобувачем здійснено збір матеріалу, аналіз результатів роботи.

30. Gorpinchenko І. The influense of direct mobile phone radiation in sperm quality / I. Gorpinchenko, O. Nikitin, O. Banyra, O. Shuliak // Central European Journal of Urology. - 2014. - № 1. - Р. 77-83. Здобувачем здійснено збір матеріалу, аналіз результатів роботи, оформлення статті.

31. Нікітін О. Д. Андрологічні аспекти безплідного шлюбу: стан проблеми, епідеміологія, класифікація (огляд літератури) / О. Д. Нікітін // Здоровье мужчины. - 2010. - № 3. - С. 108-116.

32. Нікітін О. Д. Андрологічні аспекти безплідного шлюбу: діагностика, лікування (огляд літератури) / О. Д. Нікітін // Здоровье мужчины. - 2010. - № 4. - С. 51-57.

33. Никитин О. Д. Роль хромосомных аберраций у мужчин при бесплодии/ Никитин О. Д. // Тези наук.-практ. конф. з міжнар. участю «Іноваційні аспекти технологій в урології». - К., 2012. - С. 57-58.

34. Нікітін О. Д. Аналіз етіологічних факторів інфертильності / Нікітін О. Д. // Тези наук.-практ. конф. з міжнар. участю «Іноваційні аспекти технологій в урології». - К., 2012. - С. 58-59.

35. Никитин О. Д. Убиквитин-протеолизная система в патогенезе мужского бесплодия / Никитин О. Д., Базалицкая С. В. // Сб. науч. трудов Конгресса «Мужское здоровье» с междунар. участием. - Ереван, 2012. - С. 27-28. Здобувач зібрав клінічний матеріал, провів аналіз даних, підготував статтю до друку.

36. Никитин О. Д. Цитогенетический анализ аномалий кариотипа при мужской инфертильности / Никитин О. Д. // Сб. науч. трудов Конгресса «Мужское здоровье» с междунар. участием. - Ереван, 2012. - С. 28-29.

37. Никитин О. Д. Генетические мутации при мужском бесплодии / Никитин О. Д. // Сборник тезисов 7 международного конгресса ПААР. - Сочи, 2012. - С. 70-71.

38. Нікітін О. Д. Генетичні аномалії при чоловічому безплідді / Нікітін О. Д., Гонтар Ю. В. // Материалы науч.-практ. конф. «Урология и нефрологгия: вчера, сегодня, завтра». - Харьков, 2012. - С. 147-148. Здобувачем здійснено збір матеріалу, аналіз результатів роботи, оформлення статті.

39. Никитин О. Д. Ефективність оперативного лікування варікоцелє при неплідності / Никитин О. Д. // Материалы науч.-практ. конф. «Урология и нефрология: вчера, сегодня, завтра». - Харьков, 2012. - С. 148-149.

40. Нікітін О. Д. Аномалії сперматозоїдів при патоспермії / Нікітін О. Д., Гонтар Ю. В. // Урологія. - 2013. - Т. 17, № 2. - С. 65. Здобувач зібрав клінічний матеріал, провів аналіз даних, підготував статтю до друку.

41. Никитин О. Д. Репродуктивная эффективность оперативного лечения варикоцеле / Никитин О. Д. // Урологія. - 2013. - Т. 17, № 2. - С. 65.

42. Никитин О. Д. Патогенетическое обоснование комплексной терапии хронического уретропростатита / Никитин О. Д. // Тези доп. наук.-практ. конф. з міжнар. участю «Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика, лікування хламідіозу та TORCH-інфекцій». - К., 2012. - С. 42-43.

43. Нікітін О. Д. Імуногістохімічні особливості експресії протеїну Ubiquitin у хворих з різними формами чоловічої неплідності/ Нікітін О. Д., Базалицька С. В. // Матеріали II мед. конгр. «Впровадження сучасних досягнень медичної науки в практику охорони здоров'я України». - К., 2013. - С. 23. Здобувач зібрав клінічний матеріал, провів аналіз даних, підготував статтю до друку.

44. Нікітін О. Д. Фрагментація ДНК сперматозоїдів при неплідності / Нікітін О. Д., Гонтар Ю. В. // Матеріали II мед. конгр. «Впровадження сучасних досягнень медичної науки в практику охорони здоров'я України». - К., 2013. - С. 25-26. Здобувач зібрав клінічний матеріал, провів аналіз даних, підготував статтю до друку.

45. Нікітін О. Д. Ефективність лікування екскреторно-токсичного безпліддя / Нікітін О. Д. // Материалы науч.-практ. конф. «Урология, андрология, нефрология - 2013». - Харьков, 2013. - С. 74.

46. Нікітін О. Д. Імуногістохімічні реакції при чоловічій неплідності / Нікітін О. Д., Базалицька С. В. // Материалы науч.-практ. конференции «Урология, андрология, нефрология - 2013». - Харьков, 2013. - С. 75. Здобувач зібрав клінічний матеріал, провів аналіз даних, підготував статтю до друку.

47. Нікітін О. Д. Репродуктивна ефективність оперативного лікування варікоцелє / Нікітін О. Д. // Матеріали «Міжнародний Медичний Форум - 2014». - Київ, 2014. - С. 134.

48. Нікітін О. Д. Генетичні фактори олігозооспермії / Нікітін О. Д., Гонтар Ю. В. // Матеріали «Міжнародний Медичний Форум - 2014». - Київ, 2014 - С. 135. Здобувач зібрав клінічний матеріал, провів аналіз даних, підготував статтю до друку.

49. Никитин О. Д. Фрагментация ДНК при экскреторно-токсическом бесплодии / Никитин О. Д. // Матеріали наук.-практ. конф. «Урологія, андрологія, нефрологія - 2016». - Харків, 2016 - С. 151- 152.



АНОТАЦІЯ

Нікітін О. Д. Патогенетичне обґрунтування лікування та профілактика захворюваньу чоловіків, що призводять до подружнього безпліддя. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю - 14.01.06 - урологія. - ДУ «Інститут урології НАМН України». - Київ, 2017.

Дисертація присвячена підвищенню ефективності діагностики та лікування неплідності в шлюбі шляхом вивчення нових патогенетичних механізмів, розробки та впровадження алгоритмів діагностики та лікування чоловічого безпліддя, а також визначення доцільної тривалості лікування залежно від супутнього жіночого безпліддя.

Отримані нові дані про патогенетичні механізми розвитку подружньої неплідності при чоловічому та жіночому факторах, при їх поєднанні, які полягають у комплексному порушенні імунологічних, гормональних, генетичних, імуногістохімічних факторів і проявляється в порушенні сперматологічних показників.

Проведений медико-статистичний аналіз поширеності чоловічого безпліддя в Україні, продемонстрував значні коливання показників чоловічого безпліддя між регіонами та областями, що вимагає удосконалення обліково-звітньої документації з метою повної реєстрації випадків інфертильності в залежності від типу медичного закладу.

Вперше обґрунтовано відмінності в підходах до лікування чоловічого фактору безпліддя у шлюбі залежно від супутнього порушення жіночої репродуктивної функції. Вивчено ефективність лікування залежно від наявності жіночого фактору безпліддя у шлюбі. З нових позицій обґрунтовано критерії визначення доцільності консервативного лікування та допустимої його тривалості з метою оптимізації показань до використання допоміжних репродуктивних технологій.

Проаналізовано методи оперативного лікування варікоцелє з точки зору їх репродуктивної ефективності, доведено необхідність оперативного лікування цього захворювання у підлітків. Найбільш ефективною із малоінвазивних оперативних методик лікування варикоцелє слід вважати мікрохірургічну операцію Мармара. Наведений порівняльний аналіз доводить, що, на відміну від інших методик, саме це мікрохірургічне втручання дозволяє значимо знизити кількість ускладнень та ймовірність рецидиву варикоцелє за найвищих показників покращення фертильності та досягнення вагітності.

Встановлено чутливість та специфічність показників спермограми з точки зору їх репродуктивного значення. Найбільш чутливими показниками потенціалу чоловічої фертильності виявились наступні: фрагментація спермальної ДНК (Se=0,94), відсоток живих форм сперматозоїдів (Se=0,71) та загальна кількість сперматозоїдів у еякуляті (Se=0,69).

При виконанні імуногістохімічного дослідження доведено, що чим більшою є убіквітінація в біоптаті яєчка, тим більшим буде її показник в клітинах еякуляту, тому з точки зору мінімізації травматичності дослідження більш доцільним є використання імуногістохімічного аналізу еякуляту, що має як діагностичне, так і прогностичне значення.

Доведено негативну роль електро-магнітного випромінення на показники спермограми invitroта invivo. Негативний вплив випромінювання не залежить від початкової якості сперми чоловіка (нормоспермія чи олігоспермія), а виражений в усіх випадках та корелює з тривалістю користування мобільним телефоном.

Ключові слова: безпліддя, чоловіче безпліддя, оперативне лікування варікоцелє, фрагментація ДНК, імуногістохімічне дослідження біоптату яєчка, гіпогонадизм.



АННОТАЦИЯ

Никитин О. Д. Патогенетическое обоснование лечения и профилактика заболеваний у мужчин, приводящих к супружескому бесплодию. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.06 - урология. - ГУ «Институт урологии НАМН Украины». - Киев, 2017.

Диссертация посвящена повышению эффективности диагностики и лечения бесплодия в браке путем изучения патогенетических механизмов, разработки и внедрения алгоритмов диагностики и лечения заболеваний, приводящих к мужскому бесплодию, а также определения целесообразной продолжительности лечения в зависимости от сопутствующего женского бесплодия.

С новой точки зрения рассмотрены патогенетические механизмы развития супружеского бесплодия при мужском и женском факторах, при их сочетании, которые заключаются в комплексном нарушении иммунологических, гормональных, генетических, иммуногистохимических факторов и проявляются в нарушении сперматологических показателей.

На основе изучения заболеваемости, распространенности мужского бесплодия в Украине обнаружены трендовые особенности, которые проявились в медленном росте по годам и изменением указанной тенденции в заболеваемости ее уменьшением, а также существенными колебаниями показателей в регионах и областях, что позволило определить проблемные вопросы, обосновать потребность в совершенствовании организации с методологией учета пациентов, промации профилактики и просветительской деятельности. Выявленные области с высокими уровнями указанных явлений фактически формируют общеукраинские показатели (Днепропетровская, Запорожская, Одесская, Тернопольская, Хмельницкая, Сумская).

Обоснованы различия в подходах к лечению мужского фактора бесплодия в браке в зависимости от сопутствующего нарушения женской репродуктивной функции. Изучена эффективность лечения в зависимости от наличия женского фактора бесплодия в браке. С новых позиций обоснованы критерии определения целесообразности консервативного лечения и допустимой его продолжительности с целью оптимизации показаний к использованию вспомогательных репродуктивных технологий.

Получены новые данные о распространенности гормональных нарушений в качестве патогенетического фактора бесплодия, предложено и внедрено способ коррекции эндокринопатий с точки зрения целесообразности и своевременности использования вспомогательных репродуктивных технологий с использованием методик TESA и TESE.

Изучена частота хромосомных аберраций при азооспермии и доказана целесообразность генетического исследования в рамках комплексного обследования при бесплодии в браке, установлена ??роль предложенного комбинированного лечения в уменьшении хромосомных аберраций при воспалительных заболеваниях половых органов.

Впервые проанализирована роль содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови и семенной плазме при патоспермии разного патогенетического происхождения, соотношение CD4/CD8 в сыворотке, а также показана возможность применения этих данных в качестве прогностического критерия эффективности лечения бесплодия.

Проведен анализ методов оперативного лечения варикоцеле с точки зрения их репродуктивной эффективности, доказана необходимость оперативного лечения этого заболевания у подростков. Продемонстрированы преимущества операции Мармара, заключающиеся в снижении количества осложнений при высоких показателеях улучшения фертильности и достижения беременности. Установлено, что применение антиоксидантной терапии в послеоперационном периоде улучшает отдаленные результаты лечения.

Установлена чувствительность и специфичность показателей спермограммы с точки зрения их репродуктивного значения. Наиболее чувствительными показателями потенциала мужской фертильности оказались следующие: фрагментация спермальной ДНК (Se = 0,94), процент живых форм сперматозоидов (Se = 0,71) и общее количество сперматозоидов в эякуляте (Se = 0,69). Что касается специфичности показателей потенциала мужской фертильности, то здесь на первом месте - процент общего количества подвижных форм (a + b + с) сперматозоидов в эякуляте (Sp = 0,92). Далее, в порядке убывания, показатели общего количества сперматозоидов в эякуляте (Sp = 0,83), процент прогрессивно подвижных (a + b) форм (Sp = 0,79) и фрагментации ДНК (Sp = 0,75). Самым низким по своей специфичности оказался процент живых (Sp = 0,44) форм сперматозоидов.

Молекулярное исследование убиквитин-протеолизной системы при длительном воздействии малых доз радионуклидов показал, что при всех формах мужского бесплодия наиболее глубокие нарушения убиквитин-протеасомной системы имеют место в эндокринном компоненте яичка - клетках Лейдига, которые осуществляют основное регулирующее влияние на процесс сперматогенеза; долговременное влияние малых доз радиации приводит к повышению содержания поврежденных белков в большинстве клеток яичка, повышает риск возникновения мутаций у больных, проживающих в загрязненных радионуклидами регионах.

Доказано, что чем больше убиквитинация в ткани, полученной в результате биопсии, тем больше будет показатель ее в клетках эякулята, поэтому с точки зрения минимизации травматичности исследования более целесообразным является использование иммуногистохимического анализа эякулята.

Приведены результаты изучения влияния излучения мобильного телефона in vitro и in vivo позволяют утверждать, что под влиянием электромагнитного излучения мобильного телефона в течение 5 часов происходит значительное уменьшение количества сперматозоидов с поступательным движением (с 81,3 % + 7,2 % до 66,5 % + 7,3 %) и растет количество неподвижных сперматозоидов (12,8 % + 5,8 % до 25,3 % + 6,8 %). Электромагнитное излучение вызывает фрагментацию ДНК сперматозоидов: в контрольной группе сперматозоидов с фрагментированными ДНК было 4,2 % + 1,8 %, тогда как после 5-ти часового облучения в основной группе этот показатель составил уже 8,8 % + 2,2 %. Степень фрагментации ДНК коррелирует с продолжительностью экспозиции спермы в зоне электромагнитного облучения. Полученные результаты позволяют рекомендовать мужчинам репродуктивного возраста с целью сохранения и улучшения их фертильной способности избегать длительного пользования мобильной связью.

Очень большое значение приобретает математическое моделирование эффективности лечения бесплодия, учитывая наличие таких факторов, как сопутствующее женское бесплодие, нелетальные генетические аномалии, результаты эффективности лечения. Прогнозирование результатов лечения в данном случае имеет чрезвычайное практическое значение, поскольку дает возможность вовремя, без лишних временных и материальных затрат принять решение о применении вспомогательных репродуктивных технологий. Алгоритм курации бесплодия систематизирует современные подходы к диагностике заболеваний, приводящих к бесплодию и определяет пути их коррекции, а также устанавливает ситуации, в которых более целесообразным является использование ВРТ, сохраняя время и уменьшая расходы.

Ключевые слова: бесплодие, мужское бесплодие, оперативное лечение варикоцеле, фрагментация ДНК, иммуногистохимическое исследование биоптата яичка, гипогонадизм.



ABSTRACT

Nikitin O. D. Pathogenic study treatment and prevention of mens deseases, leading to marital infertility. - Manuscript.

The thesis for the degree of doctor of medical sciences, specialty - 14.01.06 - urology. - PI «Urology Institute of National Medical Sciences of Ukraine». - Kyiv, 2017.

The thesis is devoted to more effective diagnosis and treatment of infertility in couple by study of new pathogenetic mechanisms of it's development and implementation of diagnosis and treatment algorithms for male infertility and identification of expedient duration of treatment depending on the associated female infertility.

The new data on pathogenetic mechanisms of marital infertility in the male and female factors, when combined, which are in violation complex immunological, hormonal, genetic and immunohistochemical factors manifested in violation spermatological indicators.

A medical and statistical analysis of the prevalence of male infertility in Ukraine traced significant fluctuations in male infertility levels between regions and areas, that proved necessity of accounting records improvement for a comprehensive registration of cases depending on the type of medical facility.

For the first time the difference in the approaches to the treatment of male factor infertility in marriage depending on concomitant abuse of female reproductive function is proved, as well the dependence of treatment effectiveness on the availability of female infertility factor in couple. Criteria for determining the appropriateness of conservative treatment and its duration permissible in order to optimize the indications for use of assisted reproductive technology are grounded on the new positions.

The methods of surgical treatment of varicocele in terms of their reproductive efficiency, necessity of surgical treatment of this disease in teenagers are discussed. Most effective minimally invasive surgical techniques of varicocele treatment should be considered microsurgical Marmar operations. The comparative analysis shows that, unlike other methods, it allows a microsurgical interventions significantly reduce the number of complications and the likelihood of recurrence of varicocele for the highest rates of fertility improvement and achieving pregnancy.

Sensitivity and specificity semen parameters in terms of their reproductive value are established. The most sensitive indicators of potential male fertility were the following: DNA fragmentation spermal (Se = 0,94), the percentage of live sperm forms (Se = 0,71) and the total number of sperm in the ejaculate (Se = 0,69).

When performing immunohistochemical studies demonstrates, that the higher the ubiquitin concentration in testicular biopsy material, the greater will be its indicator in cells ejaculate, so last way is more appropriate to use, it has a diagnostic and prognostic significance and has minimal trauma effect.

The negative role of electro-magnetic radiation on semen parameters in vitro and in vivo is proved. The negative impact of radiation does not depend on the initial quality of the sperm (normospermiya or oligospermia) and expresses in all cases and correlates with the duration of mobile phone use.

Key words: infertility, male infertility, varicocele surgery, DNA fragmentation, testicular biopsy immunohistochemical studies, hypogonadism.



СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ГК - група контролю

ДНК - дезоксирибонуклеїнова кислота

ЗПСШ - захворювання, що передаються статевим шляхом

ЕТБ - екскреторно-токсичне безпліддя

ІЛ - інтерлейкін

ЛГ - лютеїнізуючий гормон

ЛМГ - людський менопаузальний гонадотропін

МО - міжнародна одиниця

НОА - необструктивна азооспермія

СБ - секреторне безпліддя

Т - тестостерон

ФГ - фолікулостимулюючий гормон

ХГТ - хоріонічний гонадотропін

FISH - метод каріотипування

ICSI - інтрацитоплазматичне введення сперматозоїда в ооцит

TESА - аспірація сперматозоїда з яєчка

TESE - екстракція сперматозоїда з яєчка

TUNEL - метод визначення фрагментації ДНК

Размещено на Allbest.ru

...