Обґрунтування діагностики та лікування порушення мінеральної щільності кісток у хворих на рак передміхурової залози, що отримують гормонотерапію

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Обґрунтування діагностики та лікування порушення мінеральної щільності кісток у хворих на рак передміхурової залози, що отримують гормонотерапію

14.01.06 - урологія

Черниченко Олег Анатолійович

Київ - 2016



Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в державній установі „Інститут урології НАМН України”.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Сакало Валерій Севастянович, ДУ „Інститут урології НАМН України”, завідувач відділу онкоурології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Костєв Федір Іванович, Одеський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри урології та нефрології;

доктор медичних наук, професор Лучицький Євген Васильович, ДУ „Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України”, завідувач відділу андрології.

Захист відбудеться „26” квітня 2016 р. о 13-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.615.01 при ДУ „Інститут урології НАМН України” за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю.Коцюбинського, 9-а.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ „Інститут урології НАМН України” за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю.Коцюбинського, 9-а.

Автореферат розіслано „25” березня 2016 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к. мед. н., с. н. с. Л.М. Старцева



АНОТАЦІЯ

Черниченко О.А. Обґрунтування діагностики та лікування порушення мінеральної щільності кісток у хворих на рак передміхурової залози, що отримують гормонотерапію. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.06 - урологія. - ДУ «Інститут урології НАМН України», Київ, 2016.

Робота ґрунтувалася на проспективному дослідженні мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на гормоночутливий місцево-поширений, метастатичний, біохімічно-рецидивуючий рак передміхурової залози, які отримували андроген-деприваційну терапію (n=151).

Дослідження проводили у відділі онкоурології ДУ «Інститут урології НАМН України», кабінеті уролога поліклініки Київського міського клінічного онкоцентру.

Аналізуючи результати, було визначено, що частота остеопенії ІІ - ІІІ ступеня внаслідок проведення постійної андроген-деприваційної терапії та після двобічної орхідектомії вірогідно вища (35,1% та 51,0% відповідно), ніж при лікуванні бікалутамідом у дозі 150 мг/добу або інтермітуючою андрогенною блокадою (13,6% та 13,1% відповідно) при p?0,05. Частота остеопорозу в групі хворих постійної медикаментозної терапії та після двобічної орхіектомії вища (9,3% та 13,1% відповідно), ніж у хворих, які приймали бікалутамід у дозі 150 мг/добу або інтермітуючу терапію (1,8% та 1,1% відповідно) при p?0,05.

При поєднаному лікуванні золедроновою кислотою і деносумабом МЩКТ за Т-критерієм збільшилася на 4,38% (95% ДІ 4,35 - 4,41), а відносний баланс кісткового ремоделювання - +9,04% (95% ДІ 8,57 - 9,51), що показало ефективність терапії деносумабу в комбінації з золедроновою кислотою.

Розроблено модель ймовірності діагностики метастазів на МРТ, що враховує середнє квадратичне відхилення T-критерію мінеральної щільності кісткової тканини за результатами остеоденситометрії та дані радіоізотопної остеосцинтиграфії (накопичення радіофармпрепарату у вогнищах метастазів ?150%). Модель для МРТ мала чутливість 93,7% та специфічність 83,3% (р_Вальда=0,043; AUC=0,885).

Ключові слова: андроген-деприваційна терапія, остеоденситометрія, мінеральна щільність кісткової тканини, баланс кісткового ремоделювання.



АННОТАЦИЯ

Черниченко О.А. Обоснование диагностики и лечения нарушения минеральной плотности костей в больных раком предстательной железы, получающих гормонотерапию. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.06 - урология. - ГУ «Институт урологии НАМН Украины», Киев, 2016.

Диссертационная работа решает актуальную задачу урологии, суть которой заключается в улучшении диагностики нарушения минеральной плотности костной ткани в больных раком предстательной железы, получающих гормонотерапию путем использования рентгеновской остеоденситометрии с целью выявления остеопении и остеопороза как осложнений андрогенной депривации, а также костных метастазов; определении видов гормонотерапии с наименее токсичным воздействием на кости и научного обоснования эффективности сочетанного воздействия антирезорбтивных препаратов золедроновой кислоты и деносумаба, что дает возможность планирования оптимального гормонального лечения и осуществления профилактики переломов костей.

Работа основана на проспективном исследовании минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в больных на гормоночувствительный местно-распространенный, метастатический, биохимически-рецидивирующий рак предстательной железы (РПЖ), которые получали андроген-депривационную терапию (n=151).

Исследования проводились в отделе онкоурологии ГУ «Институт урологии НАМН Украины», кабинете уролога поликлиники Киевского городского клинического онкоцентра.

АДТ состояла из 4 видов: 1 - постоянная медикаментозная АДТ (n=43); 2 - двухсторонняя орхидэктомия (n=30); 3 - монотерапия бикалутамидом 150 мг/сут. (n=22); 4 - интермиттирующая АДТ (n=56). Средний период наблюдения составил 41,13±5,7 месяцев. Всем больным оценивали МПКТ с помощью рентгеновской остеоденситометрии по Т-критерию. T-критерий в одном из обследуемых участков костей меньше или равен -2,5 трактовали как остеопороз (T-критерий ?-2,5). Т-критерий от -1,0 до -1,5 - остеопения І степени, Т-критерий от -1,5 до -2,0 - остеопения IІ степени. Т-критерий от -2,0 до -2,5 - остеопения III степени. При норме МПКТ Т-критерий превышал -1,0. Исследование МПКТ проводили перед началом АДТ и каждые 12 месяцев в динамике с целью определения частоты остеопении и остеопороза в каждой группе. При снижении Т-критерия <-1,5 (остеопения II - III степени) назначали антирезорбтивную терапию. Эффективность терапии изучали путем определения суммарного среднего Т-критерия бедренных костей, поясничного отдела позвоночника и динамики относительных изменений маркеров костного обмена сывороточного С-терминального перекрестно связанного телопептида коллагена 1 типа (СТХ) и костной щелочной фосфатазы (bALP).

Из основной группы больных были отобраны пациенты (n=22), которым с помощью остеосцинтиграфии визуализировали единичные очаги повышенного накопления радиофармпрепарата ? 150% в поясничном отделе позвоночника или в проксимальном отделе бедра для оценки вероятности их метастатического поражения.

За результатами исследования больные, получившие постоянную медикаментозную АДТ (I группа) имели в 100% случаев пониженную МПКТ через 36±1,2 месяца. Среди больных, которым выполняли операцию кастрацию МПКТ ниже нормы диагностировали в 100% через 24±1,2 месяца (p?0,05).

Частота остеопении II - III степени при проведении постоянной АДТ и после двусторонней орхидэктомии была достоверно выше (35,1% и 51,0% соответственно), чем при лечении бикалутамидом в дозе 150 мг/сут. или при интермиттирующей андрогенной блокаде (13,6% и 13,1% соответсвенно) при p?0,05. Частота остеопороза в группе больных постоянной медикаментозной терапии и после двухсторонней орхидэктомии была выше (9,3% и 13,1% соответсвенно), чем в больных, принимавших бикалутамид в дозе 150 мг/сут. или интермиттирующую терапию (1,8% и 1,1%) при p?0,05.

Сравнивая результаты лечения остеопении и остеопороза при монотерапии деносумабом или золедроновой кислотой, комбинации деносумаба с золедроновой кислотой, наблюдалось достоверное повышение МПКТ, снижение bALP и CTХ. Следовательно, при комбинированном лечении МПКТ за Т-критерием увеличилось на 4,38% (95% ДИ 4,35 - 4,41), который превышал прирост в больных при монотерапии деносумабом [4,06% (95% ДИ 4,04 - 4,09)] и, соответственно, золедроновой кислотой [3,97% (95% ДИ 3,91 - 4,03)].

Учитывая общее замедление костного ремоделирования, на фоне антирезорбтивной терапии преобладали процессы формирования, что способствувало сохранению положительного баланса МПКТ во всех 3-х группах антирезорбтивного лечения. В группе больных, получавших золедроновую кислоту относительный баланс костного ремоделирования был равен +6,43% (95% ДИ 6,18 - 6,61) в пациентов, которым назначали монотерапию деносумабом -- +7,08% (95% ДИ 6,78 - 7,39); в группе сочетанной антирезорбтивной терапии баланс был более выраженным -- +9,04% (95% ДИ 8,57 - 9,51), что показало высокую эффективность сочетанной терапии деносумабом и золедроновой кислотой.

В больных с подозрением на единичные костные метастазы (n=22) в следствии гиперфиксации радиофармпрепарата ? 150% в поясничном отделе позвоночника или проксимальном отделе бедра на остеосцинтиграфии проводили дополнительный комплекс диагностических мероприятий: рентгенографию, денситометрию, МРТ поясничного отдела позвоночника или проксимального отдела бедра в зависимости от стороны поражения. Для МРТ создано достоверную диагностическую модель логистической регрессии, которая учитывает, в первую очередь, показатель стандартного квадратического отклонения T-критерия МПКТ. Модель имеет вид: P=1/(1+exp(-(5,337-3,377*s))), где P - вероятность метастазов, s - среднее квадратическое отклонение Т-критерия МПКТ. Чувствительность и специфичность для МРТ составили 93,7% и 83,3% соответственно (р_Вальда=0,043; AUC=0,885).

Ключевые слова: андроген-депривационная терапия, остеоденситометрия, минеральная плотность костной ткани, баланс костного ремоделирования.



SUMMARY

Chernichenko O.A. Diagnosis and Treatment Justification of Bone Mineral Density Violations in Patients with Prostate Cancer Receiving Hormone Therapy. - Manuscript.

Dissertation for scientific degree of Candidate of Medical Sciences on speciality 14.01.06 - Urology. - SI “Institute of Urology National Academy of Medical Sciences of Ukraine”, Kyiv, 2016.

The work was based on the prospective study of bone mineral density (BMD) in patients with hormone-sensitive advanced, metastatic, biochemically-recurrent prostate cancer (PC), who received androgen-deprivation therapy (ADT) [n=151].

The research was performed in SI “Institute of Urology National Academy of Medical Sciences of Ukraine” and Kiev City Clinical Oncological Centre.

While analyzing the results, the incidence of osteopenia II - III stages during the continuous ADT after bilateral orchiectomy was significantly higher (35.1% and 51.0% respectively) than in the group treated by bicalutamide 150 mg/day or intermittent androgen blockade (13.6% and 13.1% respectively) with p?0,05. The incidences of osteoporosis in patients with permanent pharmaceutical ADT and after bilateral orchiectomy were much higher (9.3% and 13.1% respectively) than in patients who received bicalutamide 150 mg/day and intermittent hormone therapy (1.8% and 1.1%; respectively) with p?0,05.

During the combined treatment of zoledronic acid and denosumab T-score increased by 4.38% (95% CI 4.35 - 4.41), and the relative balance of bone remodeling was pretty high - +9.04% (95 % CI 8,57 - 9,51), which showed significant efficacy of therapy by denosumab in combination with zoledronic acid.

The additional set of diagnostic measurements (radiography, densitometry, MRI of the lumbar spine or proximal femur on the affected side) were used for the patients with suspected rare bone metastases (n=22) on bone scan with uptake of radiopharmaceuticals ? 150% in the lumbar spine or proximal femur. There was created the logistic regression model for MRI for the likelihood of bone metastases diagnosis, using the rate of standard deviation T-score BMD test. The model for MRI gave the sensitivity and specificity 93.7% and 83.3% respectively (p_Wald=0,043; AUC=0,885).

Key words: androgen-deprivation therapy, x-ray bone densitometry, bone mineral density, bone remodeling balance.



Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Рак передміхурової залози (РПЗ) - це хвороба з одними з найвищих показників захворюваності та смертності. Найбільший відсоток випадків серед онкоурологічних нозологій в 2014 році, виявлених на 3-тій та 4-й стадіях спостерігаються у хворих на рак передміхурової залози (23,5% та 18,1% відповідно) (Федоренко З.П. та ін., 2014).

Андроген-деприваційна терапія (АДТ) є стандартом лікування пацієнтів з метастатичним захворюванням, а також використовується при лікуванні неметастатичного та біохімічно-рецидивуючого РПЗ (Возіанов С.О. та ін., 2011; Mottet N. et al., 2014). АДТ викликає зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ), тобто остеопенію та остеопороз, проявами яких є перелом, компресія спинного мозку і виснажливий больовий синдром в кістках (Бабаев Э.Р. та ін., 2011; Wei J.T. et al., 1999). Ці ускладнення, що потребують променевої, антирезорбтивної терапії, хірургічного втручання, негативно впливають на якість життя хворих та призводять до інвалідності та смертності (Kiebzak G.M. et al., 2002; Oefelein M.G. et al., 2002).

Суперечливими є результати досліджень у виборі виду андрогенної супресії з найменш шкідливим впливом на щільність кісток (Комяков Б.К. та ін., 2011; Харченко В.П. та ін., 2004; Tyrrell C.J. et al., 1998).

Рентгенівська остеоденситометрія, що визнана ВООЗ як «золотий стандарт» діагностики остеопорозу, оцінює МЩКТ, візуалізуючи поперековий відділ хребта та проксимальний відділ стегна, куди часто метастазує РПЗ (Поворознюк В.В. та ін., 2012; Белосельский Н.Н. та ін., 2000). Це означає, що денситометрія може давати важливу інформацію щодо кісткових метастазів, для якої не впроваджені діагностичні критерії (Моисеенко В.М. та ін., 2001; Vassiliou V., 2011).

Найменш дослідженим залишається поєднане лікування остеопенії та остеопорозу. Деякі автори свідчать, що у жінок з постменопаузальним остеопорозом застосування двох інгібіторів сприяє більш вираженому зниженню резорбції кісткової тканини та, відповідно, більшому підвищенню МЩКТ, ніж використання препарату окремо (Борткевич О.П. та ін., 2009; Ringe J.D. et al., 2007; Black D.M. et al., 2003). Але у доступній літературі такі дані для РПЗ не знайшли своє відображення.

Таким чином, невирішеною постає проблема вибору оптимального гормонального лікування РПЗ із найменш шкідливим впливом на кісткову систему. До цього часу не впроваджено скринінг та моніторинг остеопенії та остеопорозу за допомогою остеоденситометрії та маркерів кісткового метаболізму в хворих, яким призначають АДТ. Не вивчено питання ефективного поєднання антирезорбтивних препаратів. Не визначено роль денситометрії у візуалізації окремих кісткових структур з підвищеною мінеральною щільністю кісткової тканини у комплексній діагностиці метастазів у кістках.

Зв'язок теми роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи відділу онкоурології ДУ «Інститут урології НАМН України» № державної реєстрації 0113U003014. Дисертаційна робота пройшла біоетичну експертизу (протокол засідання № 3 від 27.03.2012 р.).

Мета дослідження: удосконалити діагностику порушень мінеральної щільності кісткової тканини в хворих на рак передміхурової залози, що отримують гормонотерапію, шляхом використання рентгенівської остеоденситометрії та маркерів кісткового метаболізму; розробити методи корекції порушень мінеральної щільності кісткової тканини.

Завдання дослідження:

1. Оцінити дані рентгенівської денситометрії та маркерів кісткового обміну в хворих на рак передміхурової залози при призначенні андрогенної депривації з метою діагностики остеопенії та остеопорозу.

2. Визначити частоту проявів остеопенії ІІ - ІІІ ступеня у хворих на рак передміхурової залози при використанні різних методів лікування: після двобічної орхіектомії, при прийомі агоністів гонадотропін-релізінг-гормону та призначенні бікалутаміду в дозі 150 мг/добу в монорежимі.

3. Визначити частоту проявів остеопорозу в хворих на рак передміхурової залози при використанні різних методів лікування: після двобічної орхіектомії, при прийомі аналогів гонадотропін-релізінг-гормону та призначенні бікалутаміду 150 мг/добу в монорежимі.

4. Оцінити вплив інтермітуючої гормональної терапії на мінеральну щільність кісткової тканини під час проведення антиандрогенного лікування та в період паузи.

5. Виявити залежність мінеральної щільності кісток поперекового відділу хребта та проксимальних відділів стегон за T-критерієм від змін пікового загального тестостерону під час інтермітуючої андроген-деприваційної терапії.

6. Визначити вплив на мінеральну щільність кісткової тканини антирезорбтивної терапії за схемами: монотерапія золедроновою кислотою або деносумабом, поєднання обох препаратів.

7. Дослідити ефективність антирезорбтивної терапії в залежності від динаміки змін рівня кісткової лужної фосфатази (bALP) та сироваткового С-термінального перехресно зв'язаного телопептиду коллагену 1 типу (CTX).

8. Розробити діагностичну модель ймовірності метастатичного ураження кісток на основі рентгенівської денситометрії.

Об'єкт дослідження - хворі на рак передміхурової залози старші 60 років, яким проводили гормональну терапію.

Предмет дослідження - остеопенія, остеопороз у хворих, які отримують АДТ; модель діагностики кісткових метастазів; антирезорбтивна терапія; відносний баланс кісткового ремоделювання.

Методи дослідження: клінічні, гістологічні, променевої діагностики (ультразвукова діагностика, рентгенівська денситометрія, радіоізотопна остеосцинтиграфія, оглядова рентгенографія, магнітно-резонансна, комп'ютерна томографія), лабораторні (загально-клінічні показники, простатоспецифічний антиген, загальний тестостерон, кісткова лужна фосфатаза, продукти деградації колагену 1 типу), статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів.

Доведено, що комбіноване застосування бісфосфонатів та інгібітора RANKL ліганди сприяє підвищенню мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на РПЗ із урахуванням негативного впливу на кістки постійної андрогенної супресії.

Встановлено, що ефективність антирезорбтивної терапії визначається за динамікою коливань маркеру кісткової лужної фосфатази, що продукується остеобластами, та продуктів деградації колагену 1 типу внаслідок остеолізу. рак залоза деносумаб

Вперше створено достовірну модель ймовірності діагностики кісткових метастазів для МРТ, яка враховує відхилення Т-критерію мінеральної щільності уражених кісткових структур на денситометрії за умови високої або різко вираженої гіперфіксації в них радіофармпрепарату на остеосцинтиграфії.

Практичне значення отриманих результатів. Запропоновано метод рентгенівської остеоденситометрії з метою діагностики та моніторингу МЩКТ у хворих на РПЗ, що дає можливість контролювати та корегувати низьку МЩКТ як основного фактора ризику переломів.

Рекомендовано монотерапію бікалутамідом та інтермітуючу гормонотерапію серед груп хворих низького ризику прогресії РПЗ, що зменшує втрату МЩКТ і, відповідно, потребу в остеотропному антирезорбтивному лікуванні.

Для запобігання втрати МЩКТ розроблено алгоритм її моніторингу та рекомендації стосовно дієти та фізичного навантаження. Доведено ефективність поєднання антирезорбтивних препаратів із дієтою, фізичними вправами та профілактикою падінь для попередження розвитку або прогресування остеопорозу та виникнення переломів.

Рекомендовано дослідження рівня bALP та CTX, що дає змогу проводити контроль за балансом кісткового ремоделювання під час антирезорбтивної терапії, який визначає її ефективність.

Запропоновано модель визначення ймовірності метастатичного ураження поперекового відділу хребта та проксимального відділу стегна для МРТ із урахуванням середнього квадратичного відхилення Т-критерію МЩКТ на денситометрії, що сприяє диференційній діагностиці між вторинним ураженням кісток генералізованого РПЗ та доброякісно-запальними захворюваннями кісткової системи.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є науковою працею здобувача, робота виконана самостійно. Дисертантом особисто проаналізовано літературу за темою дисертації, проведено патентний пошук, визначено актуальність проблеми профілактики, лікування остеопенії та остеопорозу в хворих на рак передміхурової залози, що отримують гормонотерапію в Україні та за кордоном; сформульовано мету, визначено завдання дослідження для розв'язання відповідних проблем, підготовлено та оброблено фактичний матеріал, проведено клінічні дослідження. Дисертант проаналізував і провів статистичну обробку отриманих результатів, написав всі розділи роботи, зробив висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертації були викладені на засіданнях відділу онкоурології (Київ, 2013, 2014, 2015); апробаційній раді ДУ «Інститут урології НАМН України» (Київ, 2015); VI з'їзді Українського товариства радіаційних онкологів з міжнародною участю (Рівне, 2013); ХIII міжнародній конференції молодих вчених-медиків країн СНД (Алма-Ата, 2013); з'їзді асоціації урологів України (Трускавець, 2013); 68-й підсумковій науковій конференції професорсько-викладацького складу ДВНЗ «Ужгородський національний університет» (Ужгород, 2014); науково-практичній конференції молодих вчених «Інновація діагностики та лікування хворих на злоякісні пухлини» (Київ, 2014); науково-практичній конференції Українського товариства радіаційних онкологів за участю міжнародних фахівців «Актуальні питання радіаційної онкології в Україні» (Харків, 2014); школі по діагностиці та лікуванню раку передміхурової залози (Київ, 2014); конгресу Асоціації урологів України (Київ, 2015).

Результати дослідження впроваджені та використовуються в клінічній практиці урологічного відділення Київського міського клінічного онкоцентру, відділу онкоурології ДУ «Інститут урології НАМН України», науково-дослідному відділенні пластичної та реконструктивної онкоурології ДУ «Національний інститут раку МОЗ України», урологічного відділення та міського онкоцентру Ужгородської центральної міської клінічної лікарні.

Матеріали дисертації використані у лекціях для лікарів-курсантів кафедри хірургічних хвороб факультету післядипломної освіти ДВНЗ «Ужгородський національний університет».

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 наукових праць, із них 6 статей - у фахових наукових виданнях, в тому числі 2 cтатті - у фахових виданнях Казахстану та Словацької Республіки, 11 тез. Отримано 1 патент України на корисну модель.

Структура дисертації обумовлена метою й завданнями дослідження та складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел і додатку. Загальний обсяг роботи - 161 сторінка (з них основного тексту - 131 сторінка). Список використаних джерел нараховує 190 позицій, з яких 39 вітчизняні та країн СНД, 161 - іноземні. Робота ілюстрована 41 таблицею, 20 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи досліджень. Робота ґрунтувалась на проспективному дослідженні МЩКТ у хворих на гормоночутливий місцевопоширений, метастатичний, біохімічно-рецидивуючий РПЗ, які отримували АДТ (n=151). АДТ складалась з 4 видів: 1 - постійна медикаментозна АДТ (мАДТ) [n=43]; 2 - двобічна орхіектомія (n=30); 3 - монотерапія бікалутамідом у дозі 150 мг/добу (n=22); 4 - інтермітуюча АДТ (n=56). Cередній період спостереження склав 41,13±5,7 місяців (табл.1).

Дослідження проводили у відділі онкоурології ДУ «Інститут урології НАМН України», кабінеті уролога поліклініки Київського міського клінічного онкоцентру.

Згідно з класифікацією ТNМ 7-го видання клінічно або гістологічно локалізований РПЗ виявлено у 82 хворих (54,3%) [I стадія - у 30, II - у 52], місцево- поширений III стадії - у 49 (32,5%), генералізований IV стадії - у 20 (13,2%).

Таблиця 1. Розподіл хворих залежно від виду АДТ

Групи	Вид АДТ	N	%
1	Постійна мАДТ	43	28,4
2	Двобічна орхіектомія	30	19,9
3	Монотерапія бікалутамідом 150 мг/добу	22	14,6
4	Інтермітуюча АДТ	56	37,1
Всього	151	100

У 1-ій групі постійної медикаментозної АДТ (n=43) з І стадією спостерігали 5 хворих (11,7%), з ІІ - 9 (20,9%), ІІІ - 17 (39,5%), ІV стадією - 12 (27,9%); у 2-ій групі двобічної орхіектомії (n=30) з I стадією спостерігали 1 хворого (3,3%), з ІІ - 2 (6,7%), ІІІ - 19 (63,3%), ІV стадією - 8 (26,7%); у 3-ій групі монотерапії бікалутамідом у дозі 150 мг/добу (n=22) з І стадією спостерігали 9 (40,9%) хворих, з II - 13 (59,1%); у 4-ій групі пацієнтів, які отримували іАДТ спостерігали пацієнтів лише І, ІІ, ІІІ стадій: І стадією - 15 (26,8%), ІІ - 28(50%), ІІІ - 13 (23,2%) (табл.2).



Таблиця 2. Розподіл хворих за клінічними стадіями

Групи	Види АДТ	Клінічні стадії
		I	II	III	IV	Всього
		n	%	n	%	n	%	n	%	n	%
1	Постійна мАДТ	5	11,7	9	20,9	17	39,5	12	27,9	43	100
2	Двобічна орхіектомія	1	3,3	2	6,7	19	63,3	8	26,7	30	100
3	Монотерапія бікалутамідом 150 мг	9	40,9	13	59,1	0	0	0	0	0	100
4	Інтермітуюча АДТ	15	26,8	28	50	13	23,2	0	0	56	100
Всього	30	19,9	52	34,4	49	32,5	20	13,2	151	100

Середній вік хворих склав 72,02±5,43 років (1 група - 71,72±5,43 р.; 2 - 72,48±5,48 р.; 3 - 71,29±4,5 р.; 4 - 72,31±6,05 р.) [p?0,05]. Біохімічно-рецидивуючий РПЗ мали 62 пацієнти (41,1%): після радикальної простатектомії - 35 хворих (23,2%), променевої терапії - 27 (17,9%). Середній індекс маси тіла (ІМТ), який визначали за формулою ІМТ = m_тіла(кг)/зріст(м²), склав 25,12±1,51 кг/м². Період спостереження тривав з 2011 по 2014 рр. (47±2,5 місяці).

На першому етапі всім хворим проводили рентгенографію поперекового відділу хребта та стегнових кісток у 2-х проекціях із метою виключення переломів. Для виявлення метастазів у кістки виконували радіоізотопну остеосцинтиграфію.

Рентгенівську остеоденситометрію здійснювали на двохенергетичному денситометрі «Prodigy» GE фірми Lunar, за допомогою якого визначали МЩКТ поперекового відділу хребта в 1, 2, 3, 4 хребцях, проксимальному відділі стегнових кісток - права і ліві кістки окремо. МЩКТ оцінювали за Т-критерієм (число стандартних відхилень МЩКТ вище або нижче середнього значення пікової кісткової маси 20-40-річних здорових чоловіків). Т-критерій в одній з обстежуваних ділянок менший або дорівнює -2,5 трактували як остеопороз (T-критерій ?-2,5); Т-критерій від -1,0 до -1,5 вважали остеопенією І ступеня; Т-критерій від -1,5 до -2,0 - остеопенією II ступеня; Т-критерій від -2,0 до -2,5 - остеопенією ІІІ ступеня. При нормі МЩКТ Т-критерій перевищував -1,0.

Дослідження МЩКТ виконували перед початком АДТ та кожні 12 місяців у динаміці з метою визначення частоти остеопенії та остеопорозу. При зниженні Т-критерію <-1,5 (остеопенія ІІ - ІІІ ступеня) розпочинали антирезорбтивну терапію. Вплив антирезорбтивної терапії на МЩКТ досліджували шляхом визначення середнього cумарного Т-критерію стегнових кісток та поперекового відділу хребта через 12 та 24 місяці.

Із лабораторних методів дослідження використовували клінічний аналіз крові й сечі, біохімічний аналіз крові, рівень кальцію крові, загального тестостерону, загального ПСА, маркерів кісткового обміну (CTX та bALP) за методом імуноферментного аналізу. ПСА виконували з періодичністю 1 раз на 3 місяці. Ефективність остеотропної терапії вивчали шляхом визначення динаміки коливань маркерів кісткового обміну СТХ, bALP перед призначенням терапії, через 12, 24 місяці. Проявом фармакологічного ефекту антирезорбтивних препаратів вважали підвищення T-критерію та позитивний відносний баланс кісткового ремоделювання (БКР). БКР оцінювали шляхом різниці між відносною (%) середньою зміною значення маркеру резорбції кістки CTX за 24 місяці та відносною (%) середньою зміною маркеру кісткоутворення bALP за 24 місяці. Якщо зменшення (%) показника резорбції переважало над зменшенням (%) маркера остеобластичної активності, то спостерігався позитивний відносний БКР. Чим більше значення позитивного БКР, тим ефективніша схема остеотропної терапії у зниженні МЩКТ і профілактиці переломів.

З основної групи хворих (n=151) були відібрані пацієнти (n=22), яким за допомогою остеосцинтиграфії візуалізували поодинокі вогнища підвищеного накопичення радіофармпрепарата (?150%) в поперековому відділі хребта або у проксимальному відділі стегна. У зв'язку з цим проводили визначення стандартного квадратичного відхилення T-критерію МЩКТ хребців поперекового відділу хребта або кісток проксимального відділу стегна з метою побудови моделі ймовірності діагностики метастатичного ураження для рентгенографії, остеосцинтиграфії та МРТ.

Статистичний аналіз проводили шляхом визначення ймовірності різниці між показниками за критерієм Стьюдента. Достовірність різниць у вибірках та залежність між показниками оцінювали за допомогою непараметричних критеріїв Фішера, Уїлкса. Мінімально достатній рівень значущості різниці в усіх тестах склав p?0,05. Для перевірки гіпотези про рівність нулю різниці між частотами остеопенії, остеопорозу застосували критерії хі-квадрат Пірсона і Монте-Карло. Для виявлення статистично достовірної різниці між частотами використали процедуру Мараскуїло.

Для порівняння середніх значень T-критерію МЩКТ при різних схемах антирезорбтивної терапії з метою оцінки найбільш ефективного методу лікування остеопенії та остеопорозу обчислювали довірчі інтервали відносних змін T-критерію плюс-мінус три стандартних помилки середнього (правило 3-сігма). Аналогічний аналіз проведено з відсотковими змінами маркерів кісткового обміну СТX та bALP із визначенням відносного балансу кісткового ремоделювання. Специфічність, чутливість та точність моделі ймовірності діагностики метастатичного ураження поперекового відділу хребта та проксимального відділу стегна для рентгенографії, МРТ та остеосцинтиграфії оцінені шляхом ROC-аналізу та логістичної регресії. Статична значущість визначена по критерію Вальда і Лагранжа. Прогностичну якість моделі визначали за допомогою показника AUC.

Результати дослідження та їх обговорення. Хворі, що отримували постійну медикаментозну АДТ (група 1), мали у 100% випадків знижену МЩКТ через 36±1,2 місяці. Серед пацієнтів, яким виконали двобічну орхіектомію, МЩКТ нижче норми діагностували у 100% через 24±1,3 місяці (p?0,05). У групі хворих, які отримували постійну медикаментозну андрогенну блокаду, спостерігалося достовірне підвищення частоти остеопенії ІІ - ІІІ ступеня на 11,7%, 23,2%, 43,7% (p?0,05) відповідно через 12,1±0,4; 24,2±0,2; 36,2±0,3 місяці. Через 48,12±0,3 місяці під впливом антирезорбтивної терапії частота остеопенії ІІ - ІІІ ступеня знизилась на 7,2% (p?0,05). Через 24, 36, 48 місяців (у середньому) в групі хворих, яким виконували двобічну орхіектомію, частота остеопенії ІІ - ІІІ ступеня підвищилась на 18,3%, 25,0%, 26,6%, 27,3% (p?0,05) відповідно. У групі хворих, які отримували іАДТ, частота пацієнтів з нормальним T-критерієм МЩКТ через 9,6±0,7 місяців зменшилась достовірно на 31,3% (p?0,05) за період прийому гормонального лікування та підвищилась на 25,0% (p?0,05) за період паузи у лікуванні (через 18,3±0,6 місяців). Частота остеопенії ІІ - ІІІ ступеня збільшилась на 21,4% за 9,6±0,7 місяців (p?0,05) прийому гормонального лікування та зменшилась на 8,9% (p?0,05) через 18,3±0,6 місяців на кінець періоду паузи в інтермітуючому режимі АДТ. У групі пацієнтів, які отримували монотерапію бікалутамідом 150 мг/добу, статистично достовірних змін у частоті зниження МЩКТ залежно від моменту проведення денситометрії не було виявлено.

На наступному етапі дослідження проведено порівняння частот остеопенії ІІ - ІІІ ступеня, остеопорозу в різних групах гормонотерапії. Cередній період спостереження склав 41,13±5,7 місяців. Характеристика частот виникнення порушення МЩКТ у групах АДТ представлена у табл. 3.

За результатами аналізу частота остеопенії ІІ - ІІІ ступеня внаслідок проведення постійної АДТ та після двобічної орхіектомії була вірогідно вищою (35,1% та 51,0% відповідно), ніж при лікуванні бікалутамідом у дозі 150 мг/добу або інтермітуючою андрогенною блокадою (13,6% та 13,1% відповідно) при p?0,05.

Частота остеопорозу в групі хворих постійної медикаментозної терапії та після двобічної орхіектомії була вищою (9,3% та 13,1% відповідно), ніж у хворих, які приймали бікалутамід у дозі 150 мг/добу та отримували інтермітуючу терапію (1,8% та 1,1% відповідно) при p?0,05.



Таблиця 3. Характеристика частот порушення МЩКТ залежно від виду АДТ

Групи АДТ	Норма	Діагноз	Всього
		Остеопенія І ст.	Остеопенія ІІ - ІІІ ст.	Остеопороз
	n	%	n	%	n	%	n	%	n	%
1	47	22,9	67	32,7	72	35,1	19	9,3	205	100
2	23	15,9	29	20,0	74	51,0	19	13,1	145	100
3	60	54,5	33	30,0	15	13,6	2	1,8	110	100
4	181	66,1	54	19,7	36	13,1	3	1,1	274	100
Всього	311	42,4	183	24,9	197	26,8	43	5,9	734	100

Залежність значення МЩКТ від періоду андрогенної супресії та паузи у лікуванні вивчали у 56 хворих на неметастатичний РПЗ низького та помірного ступеня ризику за класифікацією d'Amico (ПСА?20, число Глісона?7), які отримували терапію в інтермітуючому режимі (4 група) протягом 18,3±1,1 місяці.

Пацієнти знаходилися в середньому 9 місяців на андрогенній депривації, яку зупиняли за умови, якщо значення загального ПСА знижувалось до критичного порогового рівня (1 нг/мл - для радикальної простатектомії; 2 нг/мл - для променевої терапії, 4 нг/мл - AДТ у монорежимі) відповідно до рекомендацій Європейської асоціації урологів (Mottet et al., 2014). У випадку значення ПСА вище порогового рівня, призначали новий курс медикаментозної кастрації на 9 місяців і повторювали дослідження. Кожний цикл терапії складався з 9-ти місячного періоду лікування і варіабельного невизначеного за тривалістю періоду паузи. Критеріями виключення з дослідження були кастратрезистентність, яка визначалась 2-ма послідовними підвищеннями ПСА на 50% вище ПСА надір із кастраційним рівнем загального тестостерону (?20 нг/дл). Середній початковий Т-критерій поперекового відділу хребта склав 0,028±1,04 SD (від -2,6 до 1,55 SD), Т-критерій стегна - 0,027±1,13 (від -2,15 до 1,7 SD). Після гормонального лікування 1-ого циклу інтермітуючої АДТ (9,6±0,7 місяців) середній Т-критерій поперекового відділу хребта знизився до -0,08±0,118 SD (від -2,61 до 1,54 SD), Т-критерій стегна - до -0,06±1,16 (від -2,3 до 1,7 SD). Середня відносна різниця зміни мінеральної щільності кісток поперекового відділу хребта дорівнювала -4,4%, а стегна - -3,4% (р<0,001). Після досягнення порогового значення ПСА розпочато період паузи у лікуванні тривалістю 8,7±0,4 місяці, в кінці якого середня відносна різниця МЩКТ проксимального відділу стегна та поперекового відділу хребта зросли на 1,9% (p=0,009) та на 2,6% відповідно (p=0,02). Протягом АДТ 1-го циклу у 44 (78,6%) із 56 пацієнтів спостерігали зменшення МЩКТ. Протягом періоду паузи в лікуванні 1-го циклу в 38 (67,9%) із 56 пацієнтів відбулося збільшення МЩКТ досліджуваних ділянок кісток.

Середній початковий рівень загального тестостерону в сироватці крові був у межах норми і становив 237,89±114,28 нг/дл (від 74,0 до 450,0 нг/дл). Медіана часу до відновлення рівня загального тестостерону більше, ніж 20 нг/дл була 61 день (від 0 до 208 дня), а також понад 100 нг/дл була 110 днів (від 49 до 343 дня). У 6 з 56 пацієнтів (10,7%) за період паузи в лікуванні протягом 2-х циклів спостерігали кастраційний рівень тестостерону без відновлення, у 9 з 56 (16,1%) підтримувався рівень тестостерону нижчий 100 нг/дл протягом відсутності андрогенної блокади. Таким чином, у 50 пацієнтів відновлювалась продукція тестостерону під час паузи у прийомі АДТ. Зміни T-критерію МЩКТ хребта (L₁-L₄) знаходились у прямій кореляційній залежності зі змінами пікового загального тестостерону в період паузи у лікуванні (r²=0,53; р?0,001), тобто при зростанні тестостерону спостерігалось підвищення значення Т-критерію МЩКТ досліджуваних ділянок і навпаки. Зміни T-критерію МЩКТ обох стегон аналогічно позитивно корелювали зі зміною пікового загального тестостерону (r²=0,40; p?0,001).

Антирезорбтивну терапію, яка включала призначення золедронової кислоти та інгібітора RANKL ліганди деносумабу призначали 82 хворим, у яких діагностовано остеопенію II - III ступеня при T-критерію <-1,5 або остеопороз перед або під час проведення гормонотерапії (2011 - 2013 рр.). Відбір пацієнтів на антирезорбтивну терапію проводили серед хворих основної сукупності (n=151). Cередній період спостереження склав 41,13±5,7 місяців. До I групи належало 28 хворих, які приймали золедронову кислоту 4 мг шляхом внутрішньовенної інфузії препарату 1 раз на 6 місяців. До II групи - 30 хворих, яким проводили комбіноване антирезорбтивне лікування (золедронова кислота + деносумаб) за схемою: через 6 місяців після введення золедронової кислоти призначали деносумаб 60 мг підшкірно 1 раз на 6 місяців. ІІІ групу склали 23 хворих, які приймали деносумаб 60 мг підшкірно 1 раз на 6 місяців (табл. 4).

Таблиця 4. Розподіл хворих залежно від виду антирезорбтивної терапії

№ гр	Схема антирезорбтивної терапії	Групи АДТ
		1 (n = 43)	2 (n=30)	3 (n=22)	4 (n=56)	Всього (n=151)
		n	%	n	%	n	%	n	%	n	%
I	золедронова к-та	11	25,6	11	36,7	2	9,0	4	7,1	28	18,5
II	золедронова к-та + деносумаб	13	30,2	10	33,3	2	9,0	5	8,9	30	19,9
III	деносумаб	9	20,9	9	30,0	1	4,5	5	8,9	24	15,9
Всього	33	76,7	30	100	5	22,7	14	25,0	82	54,3

Пацієнтам призначали дієту з достатнім вмістом кальцію та вітаміну Д₃: добова рекомендована доза чистого кальцію дорівнювала 1500 мг та вітаміну Д₃ - 800 -1000 МОД.

Значення середнього сумарного Т-критерію МЩКТ та маркерів bALP, СТХ перед призначенням антирезорбтивної терапії представлені в таблиці (табл.5).

Таблиця 5. Т-критерій та лабораторні показники перед антирезорбтивною терапією

Середні показники, ±SD	Групи антирезорбтивної терапії (n=81)	Всього
	І	ІІ	ІІІ
Сумарний T-критерій МЩКТ	-2,17±0,30	-2,27±0,26	-2,17±0,32	-2,20±0,29
bALT (мкг/л)	19,98±7,91	20,02±6,9	19,93±7,19	20,01±7,51
CTX (нг/мл)	0,77±0,35	0,78±0,32	0,77±0,36	0,78±0,34

Протягом антирезорбтивної терапії у всіх хворих з остеопенією (T-критерій <-1,5) та остеопорозом відбулося збільшення Т-критерію МЩКТ стегнових кісток та поперекового відділу хребта. При порівнянні результатів лікування остеопенії та остеопорозу при монотерапіях деносумабом або золедроновою кислотою та комбінації деносумаба з золедроновою кислотою спостерігалося вірогідне підвищення МЩКТ, зниження bALP та CTХ.

Так, при поєднаному лікуванні МЩКТ за Т-критерієм збільшилась на 4,38% (95% ДІ 4,35 - 4,41), що перевищує приріст 4,06% (95% ДІ 4,04 - 4,09) у хворих при монотерапії деносумабом та відповідно золедроновою кислотою [3,97% (95% ДІ 3,91 - 4,03)].

Рис.1. Залежність середнього приросту Т-критерію (%) від схеми антирезорбтивної терапії.

Суттєво виражене зменшення CTX за 24 місяці виявили у хворих, які отримували поєднану терапію деносумабом та золедроновою кислотою, -- -22,84% [95% ДІ -23,15 - (-22,53)], а найменше зниження - у групі хворих, які отримували тільки золедронову кислоту -- -16,52% [95% ДІ -17,07 - (-15,97)]. У хворих, яким призначали монотерапію деносумабом, середнє відносне відхилення CTX склало -- -19,68 [95% ДІ -19,97 - (-19,38)].

У групі хворих, які приймали золедронову кислоту та деносумаб, середній приріст bALP за 24 місяці був від'ємним і дорівнював -13,80% [95% ДІ -13,93 - (-13,66)], у хворих, які отримували монотерапію деносумабом, -- -12,60% [95% ДІ -12,73 - (-12,46)], пацієнтам, яким призначали тільки золедронову кислоту, -- -10,09% [95% ДІ -10,36 - (-9,82)].

Таким чином, при загальному сповільненні кісткового ремоделювання на фоні антирезорбтивної терапії сумарно переважали процеси формування, що сприяло збереженню позитивного балансу МЩКТ у всіх 3-х групах лікування. У групі хворих, що отримували золедронову кислоту, відносний БКР дорівнював +6,43 % (95% ДІ 6,18 - 6,61); у пацієнтів, яким призначали монотерапію деносумабом, -- +7,08% (95% ДІ 6,78 - 7,39); у групі поєднаної антирезорбтивної терапії баланс був більш вираженим -- + 9,04% (95% ДІ 8,57 - 9,51), що засвідчило вищу ефективність поєднаної терапії деносумабом та золедроновою кислотою (рис.2).

Отже, поєднана антирезорбтивна терапія більш ефективно покращує МЩКТ у комплексі з прийомом Ca²⁺ та вітаміну Д₃, ніж монотерапія золедроновою кислотою або деносумабом.

Визначення ймовірності діагностики метастатичного ураження кісток у хворих на РПЗ для остеосцинтиграфії, рентгенографії та МРТ проводили в 22 первинних хворих із ініціальним значенням ПСА ?20 нг/мл та поодинокими вогнищами гіперфіксації РФП високого ступеня (?150%) на сцинтиграфії в поперековому відділі хребта (n=18) та проксимальному відділі стегна (ліве стегно - 3, праве стегно - 1).



Рис.2. Залежність середнього відносного БКР (%) від схеми антирезорбтивної терапії.

На МРТ сканах патологічні зміни, характерні метастатичному ураженню поперекового відділу хребта або проксимального відділу стегна, були виявлені в 15 пацієнтів у кісткових структурах підвищеної МЩКТ та гіперфіксації РФП (14 - поперековий відділ хребта, 1 - проксимальний метафіз правого стегна). За результатами оглядової рентгенографії заключення на підозрілі ділянки метастатичного характеру в поперековому відділі хребта та проксимальному відділі стегна встановлено у 13 з 22 хворих. За даними остеосцинтиграфії у 17 пацієнтів патологічні зміни в кістках досліджуваних ділянок (хребці поперекового відділу хребта, проксимальні відділи стегон) розцінено як метастази.

На наступному етапі математично проводили визначення середнього квадратичного відхилення (s) Т-критерію уражених кісткових структур (1 - 4 хребці поперекового відділу хребта, проксимальний відділ правого або лівого стегна) з гіперфіксацією РФП. На основі показника «s» розроблена модель логістичної регресії з використанням методу ROC-аналізу і показника AUC для кожного окремого методу діагностики (рентгенографія, остеосцинтиграфія та МРТ). Імовірність метастазів для рентгенографії = 1/(1 + exp (- (52,476-27,404*s)))), де s - середнє квадратичне відхилення Т-критерію МЩКТ для кожного окремого хворого. Точність моделі для рентгенографії: наявність метастазів правильно діагностується в 92,31%, відсутність метастазів - у 100,0%. Загальна точність моделі дорівнює 95,45% (p=0,239). Імовірність метастазів для сцинтиграфії = 1/(1 + exp (-(11,76-7,27*s))). Наявність метастазів на сцинтиграмах правильно діагностується в 94,12%, відсутність метастазів - у 80,0%. Загальна точність моделі дорівнює 90,91% (p=0,121).

Імовірність метастазів для МРТ = 1/(1+exp (-(5,337-3,377*s))). Точність моделі: наявність метастазів правильно діагностується в 93,7%, відсутність метастазів - 83,3%. Загальна точність моделі дорівнює 95,45% (p_Вальда=0,043), що відповідає статистичній достовірності.

Таким чином, при гіперфіксації радіофармпрепарату ?150% на остеосцинтиграфії чутливість запропонованої моделі ймовірності діагностики метастазів поперекового відділу хребта або проксимального відділу стегна для МРТ із урахуванням мінеральної щільності вражених кісткових структур дорівнювала 93,7%, специфічність 83,3% (р_Вальда=0,043; AUC=0,885).



ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі - удосконалення діагностики порушення мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на рак передміхурової залози, що отримують гормонотерапію, шляхом наукового обґрунтування необхідності моніторингу МЩКТ рентгенівською остеоденситометрією, вибору андроген-деприваційної терапії без негативного впливу на кістки, застосування бісфосфонатів та інгібітора RANKL ліганди у хворих з остеопенією та остеопорозом з метою профілактики переломів, що відіграє суттєве значення в урології.

1. У хворих на рак передміхурової залози рекомендовано виконувати остеоденситометрію для діагностики остеопенії, остеопорозу та моніторингу мінеральної щільності кісткової тканини під час андроген-деприваційної терапії 1 раз на рік.

2. Частота остеопенії ІІ - ІІІ ступеня внаслідок проведення постійної андроген-деприваційної терапії та після двобічної орхідектомії вірогідно вища (35,1% та 51,0% відповідно), ніж при лікуванні бікалутамідом у дозі 150 мг/добу або інтермітуючою андрогенною блокадою (13,6% та 13,1% відповідно) при p?0,05.

3. Частота остеопорозу в групі хворих постійної медикаментозної терапії та після двобічної орхіектомії вища (9,3% та 13,1% відповідно), ніж у хворих, які приймали бікалутамід у дозі 150 мг/добу або інтермітуючу терапію (1,8% та 1,1% відповідно) при p?0,05.

4. У хворих на рак передміхурової залози під час паузи в лікуванні при інтермітуючому режимі гормональної терапії спостерігалося підвищення мінеральної щільності кісткової тканини, що засвідчило зменшення ризику розвитку остеопорозу. Так, МЩКТ стегна та поперекового відділу хребта за Т-критерієм підвищилась на 1,9% (p=0,009) та на 2,6% (p=0,02) відповідно.

5. Мінеральна щільність кісткової тканини поперекового відділу хребта та проксимального відділу стегнових кісток за T-критерієм знаходились у прямій кореляційній залежності від зміни пікового загального тестостерону в період паузи у лікуванні під час інтермітуючої АДТ (r²=0,53 та r²=0,40 відповідно p?0,001)

6. Порівняння результатів лікування остеопенії та остеопорозу при монотерапіях деносумабом або золедроновою кислотою та комбінації деносумаба з золедроновою кислотою показало вірогідне підвищення мінеральної щільності кісток. Так, при поєднаному лікуванні МЩКТ за Т-критерієм збільшилась на 4,38% (95% ДІ 4,35 - 4,41), що перевищувала приріст у хворих при монотерапіях деносумабом [4,06% (95% ДІ 4,04 - 4,09)] та золедроновою кислотою [3,97% (95% ДІ 3,91 - 4,03)].

7. У групі хворих, що отримували золедронову кислоту, відносний баланс кісткового ремоделювання (середня відсоткова різниці зміни СTX та bALP) дорівнював +6,43% (95% ДІ 6,18 - 6,61); у пацієнтів, яким призначали монотерапію деносумабом, -- +7,08% (95% ДІ 6,78 - 7,39); у групі поєднаної антирезорбтивної терапії баланс був більш вираженим -- +9,04% (95% ДІ 8,57 - 9,51), що засвідчило вищу ефективність поєднаної терапії деносумабом та золедроновою кислотою.

8. Розроблено модель ймовірності діагностики метастазів для МРТ, що враховує середнє квадратичне відхилення T-критерію мінеральної щільності кісткової тканини за результатами остеоденситометрії та дані радіоізотопної остеосцинтиграфії (накопичення радіофармпрепарату у вогнищах метастазів ?150%). Модель для МРТ мала чутливість 93,7% та специфічність 83,3% (р_Вальда=0,043; AUC=0,885).

Практичні рекомендації

1. У хворих на рак передміхурової залози, яким призначають андрогенну депривацію з метою діагностики остеопенії та остеопорозу, що є факторами ризику переломів, у клінічну практику необхідно впроваджувати рентгенівську остеоденситометрію з частотою обстеження 1 раз на рік.

2. Для запобігання втрати мінеральної щільності кісткової тканини і, відповідно, зменшення ризику переломів рекомендовано призначати бікалутамід у дозі 150 мг на добу та інтермітуючу гормонотерапію, що найменш негативно впливають на стан кісткової системи.

3. Для профілактики остеопенії та остеопорозу рекомендовано дієту з достатнім вживанням кальцію та вітаміну Д₃, фізичні вправи. У випадку діагностики остеопенії ІІ - ІІІ ступеня та остеопорозу доцільно застосовувати поєднану антирезорбтивну терапію препаратами золедронової кислоти (перші 6 місяців) і деносумабу (наступні 6 місяців) протягом 2 років із вищезазначеними профілактичними заходами.

4. Для контролю за ефективністю антирезорбтивної терапії рекомендовано проводити денситометрію та визначати значення маркеру кісткоутворення кісткової лужної фосфатази (bALP) та показника резорбції кісток C-термінального перехресно зв'язаного телопептиду колагену І типу (СТХ) кожні 12 місяців із визначенням відносного балансу кісткового ремоделювання (відсоткова різниця зміни СTX та bALP).

5. Імовірність метастатичного ураження поперекового відділу хребта або проксимального відділу стегна для МРТ при гіперфіксації радіофармпрепарату ?150% на остеосцинтиграфії рекомендовано вираховувати за формулою: P=1/(1+exp (-(5,337-3,377*s))), де P - ймовірність метастазів, s - середнє квадратичне відхилення Т-критерію мінеральної щільності кісткової тканини окремих кісткових структур кожного хворого.



ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Сакало В.С. Порушення мінеральної щільності кісток у хворих на місцево-поширений рак передміхурової залози, що отримують гормонотерапію / В.С. Сакало, О.А. Черниченко, Ю.М. Бондаренко, А.В. Сакало, В.В. Мрачковський, П.Г. Яковлев, Ю.Ю. Куранов, Д.І. Ковальчук // Урологія. - 2012. - Т.16, № 4. - С. 100 - 104. Здобувачем здійснено аналіз результатів роботи, проведена статистична обробка, оформлення статті.

2. Черниченко О.А. Особливості порушення мінеральної щільності кісток у хворих на місцево-поширений рак передміхурової залози в залежності від схеми гормонотерапії / О.А. Черниченко, В.С. Сакало, О.В. Щербина, Ю.М. Бондаренко, П.Г. Яковлев, А.В. Сакало, Ж. Адамець // Укр. радіологічний журнал. - 2013. - Т. 21, Вип. 2. - С. 137 - 142. Здобувачем здійснено аналіз результатів роботи, проведена статистична обробка, оформлення статті.

3. Возіанов С.О. Порушення мінеральної щільності кісток у хворих на рак передміхурової залози, що отримують інтермітуючу гормонотерапію / С.О. Возіанов, О.А. Черниченко, В.С. Сакало, Ю.Ю. Куранов, П.Г. Яковлев [та ін.] // Здоровье мужчины. - 2013. - Т 45, № 2. - С. 170 - 172. Здобувачем здійснено аналіз результатів роботи, проведена статистична обробка, оформлення статті.

4. Chernichenko O.A. Bone mineral density in prostate cancer patients with metastases in lumbar spine / O.A. Chernichenko, V.S. Sakalo, P.G. Yakovlev, A.V. Sakalo, Y.V. Zhulchuk // INTER Medical J. - 2014. - Vol.1 (1). - Р. 72 - 75. Здобувач зібрав клінічний матеріал, брав участь у підготовці тез до друку.

5. Chernichenko O.A. Effect of Androgen Suppression on Bone Mineral Density in Patients with Prostate Cancer / O.A. Chernichenko, V.S. Sakalo, P.G. Yakovlev, A.V. Sakalo, Y.V. Zhylchuk, A. Zsolt // Experimental Oncology. - 2014. - Vol. 36 (4). - P. 276 - 278. Здобувач зібрав клінічний матеріал, брав участь у підготовці статті до друку.

6. Черниченко О.А. Оцінка стану кісткової системи у хворих на рак передміхурової залози, які отримують андрогенну депривацію та поєднану антирезорбтивну терапію / О.А. Черниченко, В.С. Сакало, А.В. Сакало, П.Г. Яковлев, Ю.В. Жильчук // Укр. наук.-мед. молодіжний журнал. - 2015. - № 4 (91). - С. 103 - 107. Здобувач зібрав клінічний матеріал, брав участь у підготовці статті до друку.

7. Патент України на корисну модель № 98011, МПК (2014.01) А61В 6/02. Спосіб комплексної діагностики метастатичного ураження кісткок у хворих на рак передміхурової залози / В.С. Сакало, О.А. Черниченко, Ю.М. Бондаренко, А.В. Сакало, П.Г. Яковлев, Ю.В. Жильчук, Ю.Ю. Куранов; ДУ «Інститут урології НАМН України». - u201412548; заявл. 21.11.2014; опубл. 10.04.2015. - Бюл. № 7. Здобувач провів аналіз клінічного матеріалу.

...