Клінічні особливості перебігу синдрому Дабіна—Джонсона у дітей (клінічний випадок)

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

Клінічні особливості перебігу синдрому Дабіна--Джонсона у дітей (клінічний випадок)

В.С. Березенко

Вроджені порушення білірубінового обміну, які переважно мають сімейний характер, викликають найбільше діагностичних труднощів у педіатрів, лікарів загальної практики через можливість дебютування у різні вікові періоди. Клінічна настороженість, поширеність і доступність специфічних тестів (у тому числі молекулярно-генетичного дослідження) сприяють вчасній верифікації непрямої гіпербілірубінемії, у той час як при прямій гіпербілірубінемії існує складність із підтвердженням діагнозу (відсутність доступних специфічних тестів, необхідність проведення морфогістологічного дослідження).

У статті наведено клінічний випадок синдрому Дабіна--Джонсона (СДД), який маніфестував неонатальною формою і мав подальший ремітуючий перебіг помірної жовтяниці. Ключові симптоми, які можуть вказувати на СДД: гіпербілірубінемія за рахунок прямої фракції, маніфестація у пубертатному віці, наявність неонатальної форми (як в описаному клінічному випадку). Для верифікації діагнозу рекомендоване проведення визначення рівня копропорфірину сечі з фракціями.

Ключові слова: синдром Дабіна--Джонсона, діти, гіпербілірубінемія, копропорфірини. синдром джонсон білірубіновий жовтяниця

Clinical features of Dubin-Johnson syndrome in children (a case report)

VS. Berezenko”, M.B. Dybau, YuP. Reznikov1

Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine

SI "Institute of Paediatrics, Obstetrics and Gynaecology of NAMS of Ukraine", Centre of Pediatric Hepatology, Kyiv, Ukraine

Congenital disorders of bilirubin metabolism, which are mostly of a familial nature, cause more diagnostic difficulties for paediatricians and general practitioners due to the possibility of onset in different age periods. Clinical suspicion, prevalence and availability of specific tests, including molecular genetic studies, contribute to the timely verification of indirect hyperbilirubinaemia; while in direct hyperbilirubinaemia, there is a difficulty in confirming the diagnosis due to the lack of available specific tests and the need of morphohistological examination.

The article presents a clinical case of Dabin-Johnson syndrome, which was manifested in the neonatal period with a relapsing course in the form of moderate jaundice. The key symptoms indicating DJS are as follows: hyperbilirubinaemia due to the direct fraction, manifestation at pubertal age, presence of neonatal form (as in the described clinical case). To verify the diagnosis, it is recommended to determine the level of urine coproporphyrin with fractions.

Key words: Dabin-Johnson syndrome, children, hyperbilirubinaemia, coproporphyrin.

Клинические особенности течения синдрома Дабина--Джонсона у детей (клинический случай)

В.С. Березенко1-1, М.Б. Диба1г, ЮЛ. Резников1

'Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина 2ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», г. Киев

Врожденные нарушения обмена билирубина преимущественно имеют семейный характер, вызывают большие диагностические сложности у педиатров, врачей общей практики из-за возможности дебютирования в разные возрастные периоды. Клиническая настороженность, распространенность и доступность специфических тестов (в том числе молекулярно-генетического исследования) способствуют своевременной верификации непрямой гипербилирубинемии, в то время как синдром прямой гипербилирубинемии является более сложным в подтверждении диагноза (отсутствие доступных специфических тестов, необходимость проведения морфогистологического исследования).

В статье приведен клинический случай синдрома Дабина--Джонсона (СДД), который дебютировал в периоде новорожденности (так называемая неонатальная форма) и имел ремиттирующее течение умеренной желтухи. Ключевые симптомы, которые могут указывать на СДД: гипербилирубинемия за счет прямой фракции, манифестация в пубертатном возрасте, наличие неонатальной формы (как в описанном клиническом случае). Для верификации диагноза рекомендовано определение уровня копропорфирина мочи с фракциями.

Ключевые слова: синдром Дабина--Джонсона, дети, гипербилирубинемия, копропорфирин.

Останніми десятиріччями науковцями та практичними лікарями розробляються та активно впроваджуються у систему охорони здоров'я програми ранньої діагностики захворювань, що має особливе значення в педіатричній гепатології. Вроджені порушення білірубінового обміну, які переважно мають спадковий характер, викликають найбільше діагностичних труднощів у педіатрів та лікарів загальної практики. Відсутність ранніх клінічних ознак ураження гепатобіліарної системи у дітей сповільнює діагностичний пошук та затримує початок лікування. Дані пацієнти тривало лікуються та спостерігаються у інфекціоністів, алергологів, дерматологів. Така несвоєчасна діагностика призводить до неефективної витрати коштів на постійно повторювані, високовартісні обстеження, прийом медикаментів, які маскують природний перебіг захворювання. Причиною цього переважно є недостатня інформованість практичних лікарів про епідеміологію, клінічний перебіг, діагностичний алгоритм вроджених гіпербілірубінемій.

Вроджені порушення обміну білірубіну прийнято класифікувати на синдроми:

* з переважанням непрямої фракції білірубіну (синдром Жильбера, Криглера-- Найяра, Люсі--Дрісколл);

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

* з переважанням прямої фракції білірубіну (синдром Ротора, Дабіна--Джонсона).

В основі цих синдромів лежать наступні патогенетичні механізми: порушення кон'югації УДФ-глюкуронової кислоти з білірубіном (синдром Жильбера, синдром Криглера--Най- яра, синдром Люсі--Дріскол, жовтяниця грудного вигодовування), що призводить до внутріш- ньопечінкового накопичення некон'югованого білірубіну; надлишкова екскреція білірубіну із гепатоцитів у жовчні канальці (синдром Дабіна--Джонсона); кон'юговане повторне поглинання білірубіну (синдром Ротора) [1,2].

З усіх перерахованих вище синдромів тільки синдром Криглера--Найара має переважно важкий перебіг, і у частини (25%) новонароджених може мати несприятливий перебіг з летальними наслідками [3]. Решта синдромів мають доброякісний перебіг і не становлять загрози життю дитини.

Незважаючи на різні патогенетичні механізми порушень обміну білірубіну, хворі мають схожі клінічні симптоми (жовтяниця шкіри та склер) та відсутність патоморфологічних змін в печінці. Основними клінічними ознаками доброякісних гіпербілірубінемій є наявність переміжного іктеричного забарвлення шкіри та склер, без свербіння шкіри, інколи незначна гепатомегалія, відчуття важкості у правому підребер'ї, астеновегетативний синдром [3,11]. Найчастіше дебютують у пубертатному періоді (67%), мають аутосомно-рецесивний тип успадкування, виявляються переважно у хлопчиків (1:7--1:9 залежно від регіону проживання).

Значна поширеність (1:3000 -- 1:20000) [3], спадковий анамнез, клінічна настороженість і доступність специфічних тестів (у тому числі молекулярно-генетичного дослідження) сприяють вчасній верифікації спадкової непрямої гіпербілірубінемії, у той час як у випадку з прямою гіпербілірубінемією існує складність у підтвердженні діагнозу (відсутність доступних специфічних тестів, необхідність проведення морфогістологічного дослідження) [3].

Синдром Дабіна--Джонсона (СДД) вперше описаний у 1954 р. Dubin та співавт. і Sprinz та співавт., які повідомили про випадки хронічної рецидивної жовтяниці з чорним забарвленням печінки за відсутності інших ознак хронічного дифузного захворювання печінки [5]. Більшість пацієнтів не мають інших симптомів, крім епізодів важкості у правому підребер'ї, швидкої втомлюваності та загальної слабкості. Точні дані поширеності СДД відсутні. Найчастіше виявляється у популяції іранських євреїв (1 випадок на 3000 населення), з однаковою частотою в осіб обох статей [5].

Молекулярним механізмом СДД є відсутність або дефіцит мультиспецифічного органічного аніонного транспортера людини MRP2/cMOAT, викликаного гомозиготною або складною гетерозиготною мутацією в гені ABCC2 (ID гена: 1244) на хромосомі 10q24. Більшість мутацій (пропуски та делеції екзонів) призводять до зупинки кодонів та неповноцінної транскрипції MRP2 (рис.). Ультрамікроскопічно це може виявитись транслокаціями мембран ендоплазматичного ретикулуму гепа- тоцитів [6].

Синдром Дабіна--Джонсона зазвичай дебютує у юнацькому віці епізодами помірної жовтяниці. Рівні білірубіну можуть досягати 100 мкмоль/л, прямий білірубін становить 30-60%. Рідкісним є СДД у періоді новонаро- дженості. Описано лише декілька випадків. Неонатальна форма СДД вирізняється наявністю важкого синдрому холестазу та значної гепатомегалії і потребує дезінтоксикаційної терапії. Підвищена важкість у новонароджених пояснюється виразними дефектами MRP2. З віком важкість епізодів жовтяниці поступово загасає. Даних з приводу важчого перебігу СДД у майбутньому у таких дітей немає [10].

Синдром Дабіна--Джонсона переважно не потребує лікування. Водночас важливим є встановлення точного діагнозу, який є діагнозом-виключенням інших захворювань гепатобіліарної системи. У таких хворих, окрім підвищеного рівня білірубіну, нормальними є інші показники печінкових проб (аланінамінотрансфераза, аспартатамінотрансфераза, лужна фосфатаза, гаммаглутамілтранспептидаза, тимолова проба). В аналізі сечі виявляється підвищення рівня уробіліну, нормальні рівні копропорфіринів, проте має місце підвищення

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

фракції копропорфірину І та зниження ІІІ фракції. Даний показник є патогномонічним, оскільки копропорфірин I є метаболічним побічним продуктом синтезу гема, а також ендогенним субстратом MRP2, а отже рівень його у крові та сечі збільшується за наявності дефектного MRP2. Гістологічне дослідження печінки, хоча і не є необхідним для встановлення діагнозу, підтверджує діагноз у спірних питаннях за наявності інтеркурентних захворювань, що мають вплив на обмін порфіринів -- виявляє наявність темних лізосомальних меланінових пігментних відкладень -- «темно-шоколадна печінка» [8,9]. Можливим є генотипування гена ABCC2, проте через значну вартість використання цього методу обмежене. Діагностичні особливості вроджених гіпербілірубінемій з переважанням прямої фракції наведені у таблиці. Прогноз сприятливий для життя, здоров'я; водночас пацієнтам необхідно з обережністю застосовувати препарати естрогенів [3,11].

Наводимо власне спостереження випадку СДД у дитини.

Пацієнтка М., 2000 р. н., госпіталізована у Центр дитячої гепатології ДУ «ІПАГ НАМН України» 6 грудня 2017 року зі скаргами на періодичне пожовтіння шкірних покривів, збільшення рівня загального білірубіну (переважно за рахунок прямої фракції) у біохімічному аналізі крові. Пряма гіпербілірубінемія та синдром холестазу виявлені ще у періоді новонародженості. До 6-місячного віку перебувала на стаціонарному лікуванні з діагнозом: «Внутрішньоутробна інфекція. Вроджений гепатит» (максимальні значення загального білірубіну -- 366,4 мкмоль/л). Дитина обстежена на вірусні гепатити В та С, TORCH-інфекції -- аналізи негативні. У віці 2-х років встановлено діагноз «CMV-гепатит». Періодично підвищувались рівні загального білірубіну (максимальні цифри до 120 мкмоль/л) за рахунок прямого білірубіну (56%).

З анамнезу життя відомо, що дитина від 3-ї вагітності, 2-х пологів, доношена. При народженні виявлено вроджену ваду розвитку «Транспозиція магістральних судин, дефект міжпередсердної та міжшлуночкової перетинки, відкрита артеріальна протока, субаортальний стеноз». Оперована у Центрі дитячої кардіохірургії у 2006 р., виконана операція Лекомпта. Перебуває під диспансерним наглядом у кардіолога за місцем проживання. На момент госпіталізації дитина компенсована по серцево-судинному захворюванню.

Об'ективно. Загальний стан дитини відносно задовільний. Клінічні прояви астеновегетативного синдрому. Дитина активна. Свідомість збережена. Фізичний розвиток нижче середнього (за центильним методом), гармонійний. Шкіра чиста, блідо-рожева, суха, рясно вкрита ластовинням. Тургор та еластичність задовільні. Видимі слизові оболонки чисті, вологі. Склери субіктеричні. Лімфатичні вузли за групами не збільшені, безболісні при пальпації. Язик вологий, чистий, з білим нашаруванням біля кореня. Мигдалики не збільшені, без патологічного секрету. Дихання через ніс вільне. Легені: перкуторно -- ясний легеневий звук, аускультативно -- везикулярне дихання. Серце: ЧСС 98 уд/хв. Тони звучні, гучні, ритм правильний. Грубий систолічний шум по всій поверхні, що проводиться. Акцент ІІ тону над легеневою артерією. Межі серця відповідають віку. Живіт не збільшений у розмірах, у ділянці мечовидного відростка -- рубець від кардіохірургічного втручання. Печінка не збільшена. Край печінки гострий, м'яко-еластичної консистенції. Селезінка не пальпується. Фізіологічні відправлення: регулярні, випорожнення коричневого забарвлення, без патологічних домішок, оформлені, схильність до запорів. Сечовиділення вільне, сеча світла, діурез достатній.

Враховуючи скарги, анамнез захворювання, дані дослідження, в план диференційної діагностики синдрому гіпербілірубінемії за рахунок прямої фракції включені СДД та синдром Ротора. Диференційну діагностику проводили також із автоімунним гепатитом, вірусними гепатитами В та С (враховуючи проведення кардіохірургічного втручання), хворобою Віль- сона--Коновалова.

У Центрі дитячої гепатології проведене комплексне обстеження. За результатами отриманих даних: у загальному аналізі крові змін не виявлено (гемоглобін 136 г/л, еритроцити -- 4,34х1012/л лейкоцити -- 5,82х109/л, тромбоцити -- 253х109/л, ШОЕ -- 12 мм/год); у біохімічному аналізі крові -- гіпербілірубінемія (загальний білірубін 33,0 мкмоль/л: пряма фракція 20,0 мкмоль/л, непряма -- 13 мкмоль/л), інших порушень не виявлено (АлАТ -- 18 од/л (норма 8,0-40 од/л), АсАТ -- 16 од/л (норма 10-41 од/л), загальний білок -- 84,8 г/л (норма 60-80 г/л), тимолова проба -- 2,0 (норма до 4,0 од.).

Скринінг на вірусні гепатити В та С негативний. Аутоантитіл, характерних для автоімунного гепатиту (ANA, anti-LKM-1,anti-SMA), не виявлено. Рівень церулоплазміну сироватки крові нормальний -- 35,23 мг/дл (норма 22,0-61,00 мг/дл).

Ультразвукове дослідження органів черевної порожнини: печінка збільшена в розмірах, ПЗР правої долі 124 мм, товщина лівої долі 58 мм, край округлений, контури рівні, чіткі, ехогенність паренхіми не змінена, структура дифузно неоднорідна. При допплерометрії спектр кровотоку у печінкових венах трьохфазний. Портальна вена -- без особливостей. Жовчний міхур овальної форми, розмірами 63х20 мм, стінка ущільнена, не потовщена, вміст анехогенний. Підшлункова залоза не збільшена, ехогенність тканини нерівномірно підвищена, структура однорідна. Селезінка в розмірах 116х43 мм, структура без особливостей. Нирки розташовані типово, овальної форми, контури рівні, чіткі, не збільшені, ехо- генність паренхіми звичайна, ЧЛС помірно ущільнена. Вільна рідина у черевній порожнині не візуалізується. Висновки: ультразвукові ознаки дифузних змін паренхіми печінки, реактивних змін паренхіми підшлункової залози.

Проведена еластографія печінки методом зсувної хвилі: середній показник еластичності (модуль жорсткості) -- 3,9 кПа, що відповідає нормальній жорсткості печінки.

Для верифікації діагнозу проведено аналіз порфіринів сечі. Порфобіліноген 0,8 мг/л (норма до 2,0 мг/л), порфірини 61,0 мг/добу (норма до 100 мг/добу): порфірин І -- 40 мг/добу (норма до 10 мг/добу), порфірин ІІІ -- 12 мг/добу (норма до 43 мг/добу), пента- порфірин 6 мг/добу (норма до 10 мг/добу), гек- сапорфірин 3 мг/добу (норма до 5 мг/добу). Заключення: підвищення рівня порфірину І при нормальному рівні загального копропорфірину (патогномонічна ознака для СДД).

Дослідження виконані відповідно до принципів Гельсінської Декларації. Протокол дослідження ухвалений Локальним етичним комітетом (ЛЕК) всіх зазначених у роботі установ. На проведення досліджень було отримано поінформовану згоду батьків дитини.

На основі проведеного комплексного обстеження встановлено діагноз «Синдром Дабіна-- Джонсона». Дитина виписана зі стаціонару у задовільному стані. Рекомендовано дотримання дієти у межах столу №5, режим праці та фізичних навантажень, урсодезоксихолева кислота курсами по 500 мг двічі на рік, обережне вживання препаратів естрогену.

Таким чином, наведений приклад СДД, попри його маніфестування у дитячому віці (з так званої неонатальної форми), мав ремітуючий перебіг помірної жовтяниці. Ключовими симптомами, які можуть вказувати на СДД, є гіпербілірубінемія за рахунок прямої фракції, маніфестація у пубертатному віці, наявність неонатальної форми (як в описаному клінічному випадку). Для верифікації діагнозу необхідне проведення визначення рівня копропорфірину сечі з фракціями за неможливості проведення молекулярно-генетичного обстеження.

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Література

Скрыпник ИН, Маслова АС. (2012). Доброкачественные гипербили- рубинемии. Новости медицины и фармации. 419.

Cebecauerova D, Jirasek T, Budisova L, Mandys V Volf U, Novotna Z et al. (2005). Dual hereditary jaundice: simultaneous occurrence of mutations causing Gi lbert's and Dubin-Johnson s yndrome. Gastroenterology. 129(1): 135-320.

Dubin IN, Johnson FB. (1954). Chronic idiopathic jaundice with unidentified pigment in liver cells: a new clinicopathologic entity with a report of 12 cases. Medicine (Baltimore). 33(3): 155-97.

Lee JH, Chen HL, Ni YH, Hsu HY Chang MH. (2006). Neonatal Dubin- Johnson syndrome: long-term follow-up and MRP2 mutations study. Pediatr Res. 59(4 Pt 1): 584-9.

Naureen M, Weinberger B, Hegyi T, Aleksunes L-M. (2016). Inherited Disorders of Bilirubin Clearance. Pediatr Res. 79 (3): 378-386.

Nedeljko Radlovi?. (2014). Hereditary Hyperbilirubinemias. Srp Arh Celok Lek. 142(3-4): 257-260.

Neil Crittenden. (2014). Hereditary hyperbilirubinemia. Presentation of Louisville Medical School.

Sobaniec-Lotwska ME, Lebensztejn DM. (2006). Ultrastructure of Kupffer cells and hepatocytes in the Dubin-Johnson syndrome: a case report. World J Gastroenterol. Feb.

Stapelbroek JM, Van Erpecum KJ, Klomp LWJ, Houwen RHJ. (2010). Liver disease associated with canalicular transport defects: current and future therapies. Journal of Hepatology. 52(2): 258-71.

Strassburg CP. (2010). Hyperbilirubinemia syndromes (Gilbert-Meulen- gracht, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson, and Rotor syndrome). Best Pract Res Clin Gastroenterol. 24(5): 555-71.

Zakim, Boyer (Eds.) (2003). Hepatology: a Textbook of Liver Disease (4th ed.). Philadelphia: Saunders: 1765.Размещено на Allbest.ru