Аутоімунні захворювання у дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення

Метою даного дослідження було вивчення спектра і частоти аутоімунних захворювань у пацієнтів із первинними дефіцитами антитілоутворення.

Матеріал і методи дослідження. У групу дослідження були включені 120 пацієнтів із первинними дефіцитами антитілоутворення (спадкова гіпогаммаглобулінемія -- 34, загальний варіабельний імунодефіцит -- 22, синдром з підвищеним рівнем продукції IgM (гіпер-IgM синдром) -- 8, дефіцит субкла сів IgG -- 16, селективний дефіцит IgA -- 40), що знаходились під нашим спостереженням з 1984 по 2016 роки. Вивчення особливостей маніфестації та перебігу ПІД у дітей проведено за допомогою ретроспективного аналізу клініко-анамнестичних даних та проспективного клінічного спостереження. Діагноз ПІД встановлено відповідно до міжнародних критеріїв експертів ВООЗ та ESID [8]. Генетична природа ПІД була уточнена у 25% хворих.

Таблиця 1

Аутоімунні порушення у пацієнтів із первинними дефіцитами антитілоутворення

Таблиця 2

Вік маніфестації артриту при важких формах гіпогаммаглобулінемій

Дослідження виконані відповідно до принципів Гельсінської Декларації. Протокол дослідження ухвалений Локальним етичним комітетом (ЛЕК) всіх зазначених у роботі установ. На проведення досліджень було отримано поінформовану згоду батьків дітей (або їхніх опікунів).

Для статистичного аналізу використані методи описової статистики. Кількісні показники представлені у вигляді медіани, максимального і мінімального значень, дихотомічні варіабельні представлені у вигляді частоти, відсотка наявності чи відсутності явища/ознаки.

Результати дослідження

Аутоімунні захворювання виявлені у 33 (27,5%) із 120 хворих з первинними дефіцитами антитілоутворення з різною частотою, залежно від типу імунодефіциту, -- від 6,25% у пацієнтів дефіциту субкласів IgG до 75% при гіпер-IgM синдромі.

Як видно з табл. 1 і діаграми, у пацієнтів із дефіцитами продукції антитіл спостерігався досить широкий спектр аутоімунних захворювань. Найчастішими проявами були ураження суглобів у вигляді олігоартритів, целіакія та увеїт, рідше -- ревматизм, аутоімунна нейтропенія, аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунний тиреоїдит, хронічна вузлувата еритема, фіброзний альвеоліт, алопеція, гломерулонефрит.

Спектр аутоімунних проявів суттєво відрізнявся залежно від типу дефіциту антитілоутворення. У пацієнтів із селективним дефіцитом ^А спостерігалось найбільше різноманіття виявлених аутоімунних захворювань, але за частотою переважала целіакія (у 15% пацієнтів). У 7 із 10 пацієнтів із селективним дефіцитом А аутоімунна патологія була провідною серед інших клінічних станів, супроводжувалась легким інфекційним синдромом у вигляді нечастих інфекцій верхніх дихальних шляхів. У 2 із 10 пацієнтів аутоімунні захворювання асоціювались із рецидивними бронхітами,

Рис. Спектр аутоімунних порушень у пацієнтів із первинними імунодефіцитами антитіло утворення у однієї дитини з целіакією в анамнезі був БЦЖит.

Артрити як прояв аутоімунної патології спостерігалися лише при важких гіпогаммаглобулінеміях: спадковій гіпогаммаглобулінемії (23,5% пацієнтів), загальному варіабельному імунодефіциті (ЗВІД) (13,6%), гіпер-IgM синдромі (12,5%). Вік початку артриту варіював при різних нозологіях (табл. 2), рання маніфестація ураження суглобів відмічена у пацієнтів зі спадковою гіпогаммаглобулінемією. Пізніший початок артриту у пацієнтів із загальним варіабельним імунодефіцитом, імовірно, зумовлений маніфестацією основного захворювання на другій декаді життя.

Увеїт спостерігався переважно у пацієнтів із важкими гіпогаммаглобулінеміями (спадкова гіпогаммаглобулінемія, гіпер-IgM синдром), причому при спадковій гіпогаммаглобулінемії у двох пацієнтів у поєднанні з хронічним ювенільним артритом. Водночас прояви увеїту відзначались у 14-річної дівчинки з мінорним дефіцитом продукції антитіл -- дефіцитом субкласу IgG4.

У багатьох хворих із важкими гіпогамма- глобулінеміями аутоімунна патологія була виявлена у поєднанні з інфекційними захворюваннями вже на момент встановлення діагнозу ПІД. Найчастіше у таких дітей спостерігались часті рецидивні інфекції різної локалізації, переважно дихальної системи (сино-пульмонарні інфекції), а також шкіри, м'яких тканин, шлунково-кишкового тракту. Іноді аутоімунні розлади маніфестували ще до початку інфекційного синдрому імунодефіциту: хронічний ювенільний артрит -- у хворого 2-х років зі спадковою гіпогаммаглобулінемією, аутоімунна гемолітична анемія -- у 12-річної дитини із загальним варіабельним імунодефіцитом та аутоімунна нейтропенія -- у дворічного хлопчика з Х-зчепленим гіпер- IgM синдромом.

Слід виділити випадок виникнення вузлуватої еритеми у пацієнта зі спадковою гіпогамма- глобулінемією на тлі тривалого проведеннязамісної терапії внутрішньовенним імуноглобуліном.

Із початком замісної терапії препаратами імуноглобулінів спостерігалась позитивна динаміка перебігу аутоімунних захворювань у всіх пацієнтів з важкими гіпогаммаглобулінеміями: у 10 із 22 хворих симптоми зникли в перші шість місяців замісної терапії імуноглобулінами, у інших 11 хворих відзначалось суттєве зменшення аутоімунних проявів на тлі замісної терапії імуноглобулінами в комбінації з імуносупресивними препаратами, лікування якими згодом було припинене. Один пацієнт зі спадковою гіпогаммаглобулінемією помер при прогресуванні ювенільного артриту і важких інфекційних ускладнень на тлі імуносупресивної терапії [1]. У частини хворих спостерігалися тимчасові порушення замісної терапії препаратами імуноглобулінів у вигляді тривалих перерв у лікуванні або зменшення дози імуноглобуліну через відсутність фінансового забезпечення. Це призводило до загострення у них аутоімунної патології на тлі прогресування інфекційного синдрому.

Обговорення

Висока частота аутоімунних розладів у пацієнтів з ПІД вже неодноразово продемонстрована даними досліджень, насамперед у когортах дорослих пацієнтів [7,8,10,12]. Однак частота цих проявів визначалася переважно для двох захворювань -- аутоімунної гемолітичної анемії та ідіопатичної тромбоци- топенічної пурпури [2,3,7,10,12-14]. У національному реєстрі ПІД Словенії аутоімунну патологію описано у 38% пацієнтів із первинними дефіцитами антитілоутворення, в іспанській когорті -- у 12,5-37,1% хворих, залежно від нозології (у середньому 22%) [3], у французькому дослідженні A Fisher та співавт. (2017) середня частота аутоімунних захворювань становила 26,2% для всіх груп ПІД [9]. Отже, отримані нами дані щодо частоти аутоімунної патології у пацієнтів з ПІД подібні до таких у інших країнах Європи.

Загалом A Fisher та співавт. (2017) у своєму дослідженні оцінюють ризик розвитку ауто- імунної патології у пацієнта із ПІД як такий, що в 120 разів перевищує ризик аутоімунної цитопенії у загальній популяції, у 80 разів -- запального захворювання кишечника і у 10 разів -- інших аутоімунних захворювань [9].

Найбільша кількість публікацій присвячена аутоімунним проявам при ЗВІД. Частота аутоімунної патології у нашій когорті пацієнтів зі ЗВІД (22,7%) подібна до описаної у світі (25-31%). За даними багатьох досліджень, у 10-17% пацієнтів зі ЗВІД аутоімунні захворювання з'являються ще до розвитку інфекційних ускладнень і діагностики імунодефіциту [7,10,12-14,17]. За отриманими нами даними, лише в однієї дівчинки (1/22 -- 4,5%) першим проявом імунодефіциту була аутоімунна гемолітична анемія, без попередньої інфекційної патології. Цікаво, що аутоімунні цитопенії, визнані іншими дослідниками найчастішими розладами у хворих з ПІД, у наших спостереженнях виявлені лише у 3 (2,5%) пацієнтів. Імовірно, аутоімунні цитопенії найбільш притаманні пацієнтам зі ЗВІД, який здебільшого виявляють у підлітків і дорослих людей, а наша когорта спостереження представлена дітьми. Ще одним поясненням може бути недостатня діагностика ЗВІД серед дорослих хворих у нашій країні.

У дітей із селективним дефіцитом IgA виявлений широкий спектр аутоімунних захворювань, серед яких переважала целіакія (у 15% осіб у нашому спостереженні). Це узгоджується з даними літератури про те, що пацієнти із селективним дефіцитом IgA мають у 10-20 разів вищий ризик розвитку целіакії [9-12,15,18]. У таких хворих серологічна діагностика целіакії може бути ускладнена, оскільки антитіла до ендомізію класу IgA негативні [15]. Селективний дефіцит IgA -- найпоширеніший ПІД, що реєструється у європейській популяції із частотою від 1:143 до 1:875 [4,5,16]. Про його асоціацію з аутоімунною патологією свідчать дані досліджень Liblau та співавт., які виявили селективний дефіцит IgA у 4,3% пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом [11], а також дані Cassidy та співавт., які повідомляють про виявлення дефіциту IgA у 5,2% дітей із системним червоним вовчаком [6].

Цікавим є факт виявлення аутоімунного захворювання у дівчинки із дефіцитом субкласу IgG4 серед інших пацієнтів із дефіцитами суб- класів IgG. Це поєднується з даними досліджень, які демонструють високу поширеність аутоімунних процесів саме у пацієнтів із дефіцитом суб- класу IgG4 [13]. Водночас діагноз вродженого дефіциту даного субкласу досі ставиться під сумнів щодо його значення в імунопатології.

Проведений аналіз і отримані результати щодо значної питомої ваги аутоімунних феноменів у пацієнтів із первинними дефіцитами антитілоутворення доповнюють описані раніше клінічні прояви цих імунодефіцитів у дітей, а також демонструють, що клінічними критеріями діагностики ПІД, поряд із важкими або незвичними інфекціями, є ранні або атипові прояви аутоімунних захворювань. Така інформація може бути корисна як для ідентифікації аутоімунної патології у пацієнтів з вродженими дефіцитами продукції антитіл, так і для можливого виявлення таких імунодефіцитів у осіб з аутоімунними захворюваннями. Отже, необхідна настороженість ревматологів та імунологів щодо можливого поєднання вродженого імунодефіциту з аутоімунною патологією для ранньої діагностики цих захворювань і вчасного призначення лікування.

Висновки

1. Аутоімунна патологія часто ускладнює перебіг первинних дефіцитів антитілоутво- рення (у наших спостереженнях -- у 27,5% пацієнтів). Водночас аутоімунні захворювання можуть бути першою маніфестацією вродженого імунодефіциту. Тому аутоімунні захворювання слід вчасно виявляти у пацієнтів з первинними дефіцитами антитілоутворення з метою раннього призначення лікування.

2. Аутоімунна патологія при ПІД включає широкий спектр захворювань. Селективний дефіцит ^А характеризується найширшим спектром аутоімунних проявів із найчастішим розвитком целіакії. Важкі гіпогаммаглобулінемії нерідко ускладнюються розвитком ювенільного ревматоїдного артриту.

3. Проведення замісної терапії препаратами імуноглобулінів позитивно впливає на перебіг аутоімунних захворювань у пацієнтів із первинними дефіцитами антитілоутворення.

4. Рання діагностика вродженого імунодефіциту важлива для початку адекватної терапії і запобігання його незворотним наслідкам.

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

ЛІТЕРАТУРА

1. Волоха АП, Чернишова ЛИ, Бережной ВВ. (2005). Ювенильный ревматоидный артрит у пациента с наследственной гипогаммаглобу- линемией. Современная педиатрия.4.9:180--184.

2. Barsalou J, Saint-Cyr C, Drouin E, Le Deist F Haddad E. (2011). High prevalence of primary immune deficiencies in children with autoimmune disorders. Clin Exp Rheumatol.29:125--130.

3. Blazina ?, Markelj G, Jeverica AK et al. (2016, Nov). Autoimmune and Inflammatory Manifestations in 247 Patients with Primary Immunodeficiency -- a Report from the Slovenian National Registry. J Clin Immunol. doi 10.1007/s10875-016-0330-1.

4. Bousfiha AA, Jeddane L, Ailal F et al. (2013). Primary immunodeficiency diseases worldwide: more common than generally thought. J Clin Immunol. 33.1:1--7.

5. Boyle JM, Buckley RH. (2007). Population prevalence of diagnosed primary immunodeficiency diseases in the United States. J Clin Immunol. 27.5:497--502.

6. Cassidy JT, Kitson RK, Selby CL. (2007). Selective IgA deficiency in children and adults with systemic lupus erythematosus. Lupus.16:647--650.

7. Chapel H, Cunningham-Rundles C. (2009). Update in understanding common variable immunodefi ciency disorders (CVIDs) and the management of patients with these conditions. Br J Haematol.145:709--727.

8. Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A. (1999). Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. Representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies). Clin Immunol.93.3:190--197.

9. Fischer A, Provot J, Jais J-P Alcais A, Mahlaoui N, the members of the CEREDIH French PID study group (2017, Nov). Autoimmune and inflammatory manifestations occur frequently in primary immunodeficiencies. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 140(5): 1388--1393. doi: 10.1016. j.jaci.2016.12.978.

10. Goyal R, Bulua AC, Nikolov NP et al. (2009). Rheumatologic and autoimmune manifestations of primary immunodeficiency disorders. Curr Opin Rheumatol. 21.1:78--84.

11. Liblau RS, Bach JF. (1992). Selective IgA deficiency and autoimmunity. Int. Arch. Allergy Immunol.99:16--27.

12. Maggadottir SM, Sullivan KE. (2014). The intersection of immune deficiency and autoimmunity. Curr Opin Rheumatol.26:570--578.

13. Sarmiento E, Mora R, Rodrnguez-Mahou M et al. (2005). Enfermedad autoinmune en inmunodeficiencias primarias de anticuerpos. Allergol et Immunopathol.33.2:69--73.

14. Spвrchez M, Lupan I, Delean D et al. (2015). Primary complement and antibody deficiencies in autoimmune rheumatologic diseases with juvenile onset: a prospective study at two centers. Pediatric Rheumatology. 13:51--58.

15. Valletta E, Fornaro M, Pecori S, Zanoni GJ. (2011). Selective immunoglobulin A deficiency and celiac disease: let's give serology a chance. Investig Allergol Clin Immunol.21.3:242--244.

16. Vicki Modell, Jessica Quinn, Jordan Orange, Luigi D Notarangelo, Fred Modell (2016). Primary immunodeficiencies worldwide: an updated overview from the Jeffrey Modell Centers Global Network. Immunol Res. doi 10.1007/s12026-016-8784-z.

17. Wang J, Cunningham-Rundles C. (2005). Treatment and outcome of autoimmune hematologic disease in common variable immunodeficiency (CVID). J Autoimmun.25:57--62.

Yel L. (2010). Selective IgA deficiency. J Clin Immunol.30:10--16.

Размещено на Allbest.ru