Особливості фолікулогенезу і стану ендометрію у пацієнток з гіпоталамо-гіпофізарною дисфункцією

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота є фрагментом науково-дослідних робіт кафедри акушерства, гінекології та репродуктивної медицини ФПО Запорізького державного медичного університету НДР та № її держреєстрації, від якої йде стаття: «Нейро-імуно- ендокринна регуляція репродуктивного здоров'я сім'ї в залежності від ступеню фертильності в умовах крупного промислового центру», № держ. реєстрації 0114U001395.

Вступ. Основою регуляції репродуктивної системи жінки є взаємозв'язок нейроендокринних органів - гіпоталамус-гіпофіз-яєчники, правильне функціонування якої забезпечує дозрівання повноцінної яйцеклітини, зміна структури ендометрію, необхідне для нормалізації імплантації ембріона, правильне функціонування епітелію маткових труб для просування заплідненої яйцеклітини в матку, імплантацію і збереження ранньої вагітності [2, 3].

Найвищим органом регуляції гіпоталамо- гіпофізарно-яєчникової системи є центральна нервова система, шляхом цілого комплексу прямих і зворотних взаємодій забезпечує стабільну роботу системи репродукції [2, 6].

Причинами дисфункції гіпоталамо-гіпофізарної системи можуть бути фізичний або психоемоційний стрес, інфекційні захворювання (менінгіт, енцефаліт), захворювання носоглотки (тонзиліт, гайморит), черепно-мозкові травми, порушення сну, голодування. В результаті порушується кількість і циклічність синтезу статевих гормонів [8, 11]. Клінічні прояви гіпоталамо-гіпофізарної дизфункції з розладами менструального циклу: недостатність лютеїнової фази, ановуляторні цикли (відсутність овуляції) або аменорея (відсутність менструації). Відзначається підвищена секреція естрогенів і високий рівень пролактину і гонадотропіну в крові (гормонів, що синтезуються в гіпоталамусі) [2, 5, 7, 9].

Недостатня кількість ФСГ призводить до відсутності зростання фолікулів, ановуляції, і, як наслідок, до ановуляторного безпліддя. При ановуля- торному безплідді завжди страждає зростання і дозрівання ендометрію, тобто приєднується матковий фактор безпліддя [3, 10].

Основу складних механізмів регуляції репродуктивної системи представляє строго послідовний взаємозв'язок між рівнем та ритмом секреції гіпота- ламічних, гіпофізарних і яєчникових гормонів, постійно контрольована рилізинг-гормонами гіпоталамуса [1, 6].

Етіологічні чинники органічного і функціонального характеру викликають зміну синтезу нейрот- рансмітерів, закономірно призводять до порушення функції гіпоталамо-гіпофізарної системи, наслідком якого є патологія дозрівання фолікула і хронічна ановуляція, з розвитком гіперестрогенеміі гіпер- пластичних процесів ендометрію [2, 4, 11].

Мета роботи - виявити особливості фолікуло- генезу і стану ендометрію у пацієнток з гіпоталамо- гіпофізарною дисфункцією і оптимізувати тактику спостереження цього контингенту гінекологічних хворих.

Матеріали і методи дослідження. Було обстежено 180 жінок, які страждають на безпліддя. Виділено 3 клінічних групи: 1-а група - 111 пацієнток з дисфункцією ГГС, яким індукція овуляції не проводилася; 2-а група - 36 пацієнток з дисфункцією ГГС, у яких індукція овуляції проводилась раз і більше клостильбегітом в індивідуально підібраній дозі з 5-го по 9-й день менструального циклу, підтримка 2-ої фази менструального циклу здійснювалася прогестероном або його аналогами; 3-я група «контрольна» - 33 пацієнтки, у яких за результатами клініко-лабораторних досліджень (включаючи оцінку гормонального профілю) дисфункції ГГС не встановлено.

Дослідження виконані з дотриманням основних положень «Правил етичних принципів проведення наукових медичних досліджень за участю людини», затверджених Гельсінською декларацією (19642013 рр.), ICH GCP (1996 р.), Директиви ЄЕС № 609 (від 24.11.1986 р.), наказів МОЗ України № 690 від 23.09.2009 р., № 944 від 14.12.2009 р., № 616 від 03.08.2012 р. Кожна пацієнтка підписував інформовану згоду на участь у дослідженні.

Оцінку стану зростання і дозрівання фолікула, наявність овуляції, зміни ендометрію проводили з 9-го дня менструального циклу ультразвуковим (УЗ) методом в масштабі реального часу секторним трансдюссером 3,5 МГц на апараті «Sonoline SL-1» (Німеччина). Для аналізу враховували: товщину і структуру ендометрію, його відповідність фазі циклу; діаметр, кількість фолікулів; наявність овуляції і день її виникнення; наявність персистен- ції або атрезії фолікула; частоту зачаття в досліджуваному менструальному циклі протягом 1-го року після спостереження. Статистична обробка виконана за допомогою пакета статистичних програм Excel 7.0 з використанням параметричних і непара- метричних методів аналізу.

Результати дослідження та їх обговорення. Результати УЗ моніторингу фолікулогенезу у пацієнток контрольної групи свідчать, що овуляція спостерігалася у 81,82% жінок на 15,33 ± 0,32 день менструального циклу. Діаметр предовуляторного фолікула сягав 20,86 ± 1,42 мм, товщина ендометрію - 11,48 ± 0,16 мм. У 27,27% пацієнток контрольної групи спостерігали 2 і більше фолікулів, а персистенцію та атрезію фолікула - у 9,09% відповідно. У досліджуваному менструальному циклу вагітність наступила у 9,09% жінок, інша частина пацієнток контрольної групи завагітніла протягом 1 року після клінічного спостереження.

У першій групі овуляцію діагностували у 67,57% жінок на 15,44 ± 0,21 день менструального циклу (р > 0,05 у порівнянні з контролем). Розміри предовуляторного фолікула в даній групі менше контролю і склали 17,75 ± 0,54 мм (р < 0,02), при порівнянні з контролем товщини ендометрію - 12,12 ± 0,9 мм. Ці дані корелюють зі зниженою частотою овуляції в 1-ій групі (67,57%, р > 0,05) і значною частотою атрезії фолікула (29,73%, р < 0,05).

Персистенція фолікула в досліджуваній групі зустрічалася рідше, ніж в контролі (2,7% і 9,09% відповідно, р < 0,05). Розвиток 2-х і більше фолікулів відзначено у 35,14 / жінок 1-ої групи (р > 0,05). У кінцевому підсумку, виявлені порушення овуляції відбилися на частоті виникнення вагітності: в досліджуваному менструальному циклі - 5,41 / о (р > 0,05), протягом року після спостереження - 81,08% (р < 0,01 в порівнянні з контролем).

Провівши аналіз товщини ендометрію і діаметра фолікула по днях менструального циклу, встановлено переважання над контролем товщини ендометрію в 1-ій групі на 15 день циклу (12,2 ± ± 0,23 мм і 10,95 ± 0,24 мм відповідно, р < 0,02) при зворотній картині величини домінуючого фолікула в групах порівняння на 10, 11, 12, 13, 16 дні менструального циклу. Найбільші розміри фолікула у контрольній групі діагностовані у периовуляторний період: 13 день циклу - 19,5 ± 1,0 мм, 16 день циклу - 25,0 ± 2,18 мм. У жінок 1-ої групи діаметр фолікула в ці дні склав: 13 день циклу - 15,86 ± ± 0,49 мм (р < 0,001), 16 день циклу - 17,71 ± ± 0,85 мм (р < 0,001).

Виявлені зміни фолікулогенезу і товщини ендо- метрію у пацієнток з дисфункцією ГГС свідчать про порушення процесів дозрівання фолікула (у вигляді зниженої величини домінуючого і предовулятор- ного фолікула), патології овуляції (по типу атрезії фолікула), розвитку гіперпластичних процесів ен- дометрію (превалювання товщини ендометрію в предовуляторному періоді).

При медикаментозній індукції овуляторний менструальний цикл констатовано у 66,67% пацієнток 2-ої клінічної групи. Овуляція відбулася на 15,88 ± ± 0,4 день циклу, діаметр предовуляторного фолікула склав 19,4 ± 1,05 мм при товщині ендометрію 11,6 ± 10,19 мм. У половини жінок при індукції овуляції виникали 2 і більше домінантних фолікула, що практично в 2 рази перевищує показники контрольної групи. Достовірних відмінностей з контролем за вказаними показниками не встановлено.

Частота овуляції в 2-ій групі (66,67%) не відрізнялася від її частоти в 1-ій (67,57%), що може вказувати на мінімальний вплив на цей показник стимулюючої дози клостильбегіта. У другій групі, як і в 1-ій, відзначено зростання частоти атрезії фолікула (до 33,33%, р < 0,05) при відсутності його персис- тенції.

Антиестрогенний ефект клостильбегіта проявляється достовірним зниженням товщини ендомет- рію в 2-ій групі як в фазу проліферації, так і фазу ранньої секреції: 10 день циклу - 7,64 ± 0,18 мм (р < 0,001), 11 день циклу - 8,27 ± 0,32 мм (р < < 0,001), 13 день циклу - 9,91 ± 0,19 мм (р < 0,01), 17 день циклу - 11,1 ± 0,29 мм (р < 0,001). У контрольній групі ендометрій на 17 день менструального циклу досягав 12,5 ± ± 0,15 мл. Це положення підтверджується і при порівняльному аналізі товщини ендометрію 2-ї та 1-ої клінічних груп (р < 0,01).

Необхідно відзначити, що при індукції овуляції відзначені низькі темпи зростання фолікула до 13 дня менструального циклу включно: на 12 день діаметр фолікула склав 12,56 ± 0,46 мм (при 18,11 ± 0,87 мм в контролі, р < 0,001), а на 13 день - 14,33 ± 0,71 мм (при 19,5 ± 1,0 мм в контролі, р < 0,001). З 14 дня циклу і до настання овуляції (в середньому 15,88 ± 0,4 день) темпи зростання фолікула в 2-ій групі максимальні. В кінцевому підсумку, при індукції овуляції діаметр предову- ляторного фолікула не відрізнявся від контролю. Порівняльний аналіз темпів зростання фолікула в 2-ій та 1-ї групи також вказує на ці характерні особливості. Так, якщо на 12 день циклу діаметр фолікула в 2-ій групі склав 12,56 ± 0,46 мм при 15,45 ± ± 0,49 мм в 1-ій групі (р < 0,001), то на 16 день циклу - 21, 4 ± 1,39 мм і 17,71 ± 0,85 мм відповідно (р < 0,05).

Разом з цим, позитивний вплив індукції овуляції реалізується через збільшення частоти настання вагітності в досліджуваному менструального циклі в порівнянні з 1-ою групою: 16,67% і 5,41% відповідно (р < 0,05). Аналогічна тенденція виявлена по відношенню до контрольної групи (9,09%), однак відмінності не достовірні. Протягом 1 року спостереження тільки у 66,67% жінок 2-ї групи наступила вагітність (р < 0,05), що може бути обумовлено вираженими патологічними змінами в ГГС, корекція яких вимагала проведення індукції овуляції.

Висновки

У пацієнток з дисфункцією ГГС мають місце порушення процесів дозрівання фолікула у вигляді зниженої величини домінуючого і предовуляторного фолікула, патологія овуляції по типу атрезії фолікула та розвиток гіперпластичних процесів ендометрію зі збільшенням товщини ендометрію в предовуляторному періоді.

У пацієнток з дисфункцією ГГС при застосуванні клостильбегіту для стимуляції овуляції встановлено антиестрогенний ефект цього препарату, що проявляється зниженням товщини ендометрію як в фазу проліферації, так і фазу ранньої секреції. дисфункція гіпоталамічний яєчниковий гормон

При індукції овуляції клостельбегітом у пацієнток з дисфункцією ГГС відбулося 3-х кратне збільшення частоти настання вагітності в порівнянні з неіндукованим циклом у пацієнток з цією патологією.

Перспективи подальших досліджень. В подальшому планується дослідити стан рецепторного апарату ендометрію в залежності від ступеня тяжкості порушень гіпоталамо-гіпофізарної системи та застосування різних схем індукції овуляції.

Література