О роли пролактина в генезе заболеваний молочных желез

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

О роли пролактина в генезе заболеваний молочных желез

Н.И. Рожкова

По данным ВОЗ, онкологические болезни - одна из основных причин роста заболеваемости и смертности в мире. Так, в 2012 году число пациентов с впервые установленным диагнозом «рак» в мире выросло на 14 млн по сравнению с предыдущим годом, погибло 8,2 млн человек. Прогнозы тоже неутешительны: через 20 лет эксперты ожидают рост онкологической заболеваемости еще на 70% - до 22 млн в год [1]. Красный сигнал тревоги для акушеров-гинекологов особенно актуален: четверть всех заболевших - женщины, страдающие раком молочной железы (РМЖ) [1].

В странах СНГ у 55% пациентов онкологического профиля рак поражает именно органы репродуктивной системы, а пальма сомнительного первенства принадлежит РмЖ - 28,1% диагнозов [2]. Свыше полумиллиона россиянок сегодня состоят под диспансерным наблюдением по поводу этого заболевания, ежегодно умирают более 23 тыс. женщин [3]. Именно поэтому любая новая информация, помогающая лучше понять патогенез этого процесса и снизить степень риска, сегодня на вес золота.

Этой острой теме было посвящено секционное заседание «Молочные железы и гормоны: новые факторы риска», прошедшее в мае в рамках IV Междисциплинарного форума «Медицина молочной железы» (Москва, 2016). Его председателями выступили проф. Виктор Евсеевич Радзинский, проф. Надежда Ивановна Рожкова и известная писательница и общественный деятель Дарья Донцова (Москва).

В наши дни доброкачественные дисплазии молочных желез (ДДМЖ) уже не рассматривают как «предрак» или стадию, обязательно предшествующую РМЖ: первичный рак без какой-либо связи с дисплазиями возникает достаточно часто [4, 5]. Однако некоторая корреляция все же существует: чем выше в популяции заболеваемость ДДМЖ, тем больше распространен РМЖ. Кроме того, многие факторы риска этих состояний - например, гиперэстрогенизм и гиперпролактинемия - однотипны, и различен лишь средний возраст заболевших [4, 6]. Наивысшую заболеваемость ДДМЖ регистрируют у женщин 30-50 лет, а две трети заболевших РМЖ - после 5о лет [6].

В частности, в связи с этим в новейших научных публикациях исследователи делают акцент на патогенезе заболеваний молочных желез, базирующемся на работе гипоталамопролактиновой оси [7]. Именно новым данным о патологической роли пролактина в генезе РМЖ и посвящена настоящая публикация.

Чем больше функций, тем сложнее управлять

Изучение пролактина началось еще в 1920-х годах, когда он был обнаружен как некая лактогенная субстанция в экстракте гипофиза коров. Лишь полвека спустя человеческий пролактин был выделен как отдельная молекула. Уже тогда многонаправленность его физиологических эффектов заинтересовала исследователей [8]. Как оказалось, у этого гормона передней доли гипофиза нет клеток-мишеней или целевой рецептивной ткани, поэтому его было предложено назвать «версатилином» (от англ. versatile - «многосторонний»). За синтез этого гормона пептидной структуры отвечают клетки передней доли гипофиза - так называемые лактотрофы. В крови здоровых небеременных женщин репродуктивного возраста уровень пролактина колеблется от 150 мМЕ/л (7,5 нг/мл) до 550 мЕД/л (25 нг/мл) [9, 10], причем в лютеиновую фазу его содержание выше, чем в фолликулярную [11]. Как и в отношении многих других гормонов, секреция пролактина носит пульсирующий характер.

Сегодня пролактин рассматривают как плейотропный (плейотропный - полифункциональный, оказывающий множественные эффекты) гормон с широчайшим спектром физиологических эффектов, нацеленных на обеспечение благополучия беременной, плода, роженицы, родильницы и новорожденного (посредством обеспечения лактации), - их больше, чем у многих других сигнальных молекул организма.

Практически все клетки и ткани пролактинозависимы (табл. 1) [12] - очень необычное свойство гормона. При этом именно в отношении пролактина можно провести интересную аналогию с бытовой техникой: чем больше у агрегата функций, тем сложнее пользователю с ним обращаться.

Даже так называемая транзиторная гиперпролактинемия зачастую провоцирует расстройства менструального цикла, в том числе ановуляцию. C повышением концентрации пролактина ассоциированы также предменструальный синдром, масталгия, дисменорея, менструальная мигрень (Рожкова Н.И., Меских Е.В. Фитотерапия XXI века: доказательства эффекта. Применение Vitex agnus-castus при различных формах мастопатии // StatusPraesens. 2012. № 1 (7). - С. 38-43).

Кроме того, у пациенток с гиперпролактинемией нарушен пиковый выброс опухолевого супрессора кисспептина в гипоталамусе и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гипофизе, что обусловливает гиполютеинизм. Отсюда - повышенный риск невынашивания беременности и преждевременных родов [13, 14]. С недостаточностью второй фазы менструального цикла связывают до 60% причин бесплодия и до 40% невынашивания беременности эндокринной этиологии [15].

Однако, как оказалось, гиперпролактинемия таит в себе и онкоугрозу: получены убедительные доказательства того, что пролактин обладает свойствами, косвенно способствующими канцерогенезу и метастазированию, - усиливает клеточную пролиферацию и васкуляризацию тканей. Многочисленные исследования, в том числе с весьма продолжительным периодом наблюдения (20 лет), показывают корреляцию между повышенным уровнем пролактина и риском возникновения РМЖ [16], агрессивностью опухоли, склонностью к образованию метастазов и низкой долгосрочной выживаемостью пациенток [17-19]. Предполагают, что он может провоцировать развитие не только РМЖ, но и рака матки, яичников, простаты, толстой и прямой кишки, языка.

Тем не менее, хотя гиперпролактинемию сегодня рассматривают как самостоятельный фактор риска РМЖ, ее одной для возникновения опухоли недостаточно, нужно «сопровождение» - эстрогены. Так, у пациенток с аденомами гипофиза концентрации пролактина в крови могут быть запредельными, однако риск РМЖ не повышен, а иногда молочные железы даже подвергаются инволюции.

Биологическая многофункциональность пролактина

Таблица 1

Пролактиновое излишество*

Для выяснения причины и лечения состояний, сопровождающихся гиперпролактинемией, необходимо тщательное обследование пациентки и дифференциальная диагностика. Концентрация пролактина от 550 ME/л (25 нг/мл, верхняя граница референсных значений) до 1000 ME/л чаще всего - свидетельство гиперпролактинемии вследствие физиологических причин. К таковым можно отнести физическую нагрузку, гипогликемию, стресс, раздражение соска молочной железы, предшествующий половой акт, прием белковой пищи, овуляцию, курение. Уровень пролактина выше 5000 ME/л требует подтверждения или исключения пролактиномы гипофиза.

В случае если действие физиологических стимулов исключить не удалось, а также при манифестации гиперпролактинемии следует выполнить повторное исследование содержания этого гормона.

Четкое выявление гиперпролактинемии требует исключить следующие состояния:

гипотиреоз (необходимо определение ТТГ);

почечную недостаточность (определить содержание креатинина);

прием лекарственных препаратов, стимулирующих синтез пролактина.

Принципиально важно, что существенную роль в формировании злокачественных опухолей молочной железы играет нарушение баланса концентрации метаболитов эстрогена [22]: преобладание пролиферативного 16а-ОНЕ1 над физиологическим 2-ОНЕ1. Эти данные - ключ к перспективам развития патогенетической терапии ДДМЖ.

Четкий контроль и обходные пути

В связи с описанными выше «сложностями» человеческий организм располагает рядом защитных инструментов, позволяющих ему вовремя останавливать избыточную выработку пролактина в передней доле гипофиза.

Гипоталамическая регуляция секреции пролактина отличается от систем, контролирующих синтез других гормонов: она не стимулирующая, а ингибирующая и происходит по системе обратной связи особого типа - «короткой петли»: повышение концентрации пролактина само усиливает выработку ингибирующего фактора - не пептидных гормонов, как у всех остальных гормонов репродукции, а нейромедиатора дофамина. (Кстати, это нашло и фармакологическое применение в виде агониста дофамина - каберголина, используемого в практике для коррекции избыточного синтеза пролактина.)

Лактотрофные клетки передней доли гипофиза тоже весьма необычны: даже без гипоталамической стимуляции они способны к самостоятельной электрической активности, и именно этот факт объясняет высокие уровни базальной секреции пролактина, а также преимущественно ингибирующий регуляторный механизм и взаимосвязь между застойным возбуждением ЦНС (стрессом) и гиперпролактинемией.

Стимулируют выработку пролактина эстрадиол, вазоинтестинальный пептид и тиреолиберин, а подавляет, что уже также четко доказано, только дофамин - напрямую контактируя с рецепторами лактотрофных клеток гипофиза и ингибируя синтез пролактина тремя основными путями:

снижает поступление ионов кальция в клетку, вызывая гиперполяризацию клеточной мембраны и сокращая тем самым секрецию пролактина;

подавляет активность аденилатциклазы, что угнетает экспрессию гена, регулирующего синтез пролактина;

сокращает пролиферацию лактотрофных клеток [12].

При беременности физиологически необходимо более

высокое, чем обычно, содержание пролактина.

Влияет ли концентрация пролактина на риск РМЖ?

Ответ однозначен: влияет. К таким выводам пришли исследователи, оценивавшие уровень гормона в крови у 4689 женщин на протяжении нескольких лет. После 10-летнего наблюдения у 2468 пациенток с повышенным изначально уровнем пролактина развился РМЖ.

Речь идет о внегипофизарной продукции этого гормона, механизм запуска которой до сих пор не всегда очевиден. Перечень тканей, способных к локальному синтезу пролак- тина, весьма обширен: тимус, лимфоузлы, селезенка, молочная железа, кожа, костный мозг, миометрий, плацента и др.

Кстати, именно поэтому изучение механизма и особенностей синтеза пролактина вне гипофиза, возможно, позволит объяснить многие патологические состояния, обусловленные гиперпролактинемией.

Пролактин: весь такой противоречивый

Какими окажутся сигналы пролактина - физиологическими или проканцерогенными [23], зависит как от общего уровня гормона, так и от состояния клеточного матрикса и рецепторов к этому гормону. Так, пролактининдуцированный белок (PIP) считают гистопатологическим маркером РМЖ: он стимулирует пролиферацию патологически измененных клеток и разрушает волокна фибронектина, увеличивая способность опухоли к инвазии [24]. Экспрессию PIP вызывают пролактин и андрогены.

Пролактин играет также ключевую роль в дифференцировке клеток молочной железы во время беременности и экспрессии генов белков грудного молока. Эти ткани противопоставляют возможному онкогенному потенциалу пролактина в период его максимальной секреции разнообразные защитные факторы: например, ядерный фактор транскрипции 1-C2 (NF1-C2), ген-супрессор p53 призваны не допустить озлокачествления активной пролиферации и функционирования молочной железы в период лактации [25].

Однако не во всех тканях подобная система защиты представлена, да и в самих молочных железах она, к сожалению, далеко не всегда срабатывает должным образом - причины этого «несовершенства» также чрезвычайно интересуют исследователей.

В 2016 году к списку биологических эффектов пролактина был добавлен еще один пункт: антиапоптозное действие на пигментный эпителий сетчатки глаза [26], стимулирующее деление и созревание стволовых клеток [27]. С другой стороны, антиапоптозное действие может также лежать в основе онкогенного потенциала пролактина [28]. Сейчас исследователи заняты поиском и анализом тонких биохимических механизмов противодействия окислительному стрессу в сетчатке. До сих пор не решены многие вопросы: какого происхождения пролактин, выступающий в роли «защитника ретины», - синтезированный локально, гипофизарный или смешанный? Как адаптируется сетчатка к физиологическому повышению уровня пролактина при беременности и лактации? Вероятно, ответы будут получены в ближайшем будущем [29].

В контексте противоречий в биологических эффектах пролактина особенно интересен активно изучаемый с начала XXI века гормон вазоингибин. Он представляет собой протео- литически расщепленные фрагменты пролактина, притом способность взаимодействовать с рецепторами к пролактину он при трансформации теряет, зато может угнетать ангиогенез, сужать просвет и уменьшать проницаемость периферических сосудов. Совсем недавно, в мае 2016 года, была установлена защитная роль этого гормона в отношении диабетической ретинопатии [29], зато более ранние исследования ярко доказывают неполезность этого «деривата» пролактина, подтверждая онкогенный потенциал для молочной железы, простаты и других органов-мишеней.

Кстати, сосудосуживающий потенциал вазоингибина и корреляция между его высоким содержанием и преэклампсией заставляют задуматься о его роли в развитии осложнений беременности. Крайне важно - и абсолютно логично, - что концентрация вазоингибина напрямую зависит от содержания пролактина в крови.

Таким образом, недавние научные достижения в изучении пролактина и его производных подтверждают разнонаправленность эффектов пролактина при управлении пролиферацией и дифференцировкой клеток молочной железы. Этот гормон выполняет функцию своеобразного балансира указанных процессов, но, как любая гиря, при нарушении равновесия может причинить весьма заметный вред - например, вкупе с действием эстрогенов запустить канцерогенез [13, 18, 19, 21, 30].

Антипролактиновый практикум

Осознав перспективы, открывающиеся вместе с новыми данными о потенциальной роли пролактина в патогенезе гормональнозависимых злокачественных опухолей, каждый практикующий врач задаст вполне закономерный вопрос о том, как эту информацию обратить во благо своим пациенткам. пролактин злокачественный гормональнозависимый

Жаль, но до настоящего времени разработка новых направлений патогенетической терапии гиперпролактинемии продвигается медленнее, чем хотелось бы. Наряду с совершенствованием агонистов дофамина ученые уже обсуждают разработку моноклональных антител и других фармакологических веществ, способных обратимо заблокировать экс- трацеллюлярную часть пролактиновых рецепторов [28, 31, 32]. Однако по-настоящему эффективным методом борьбы с опухолями, в том числе с РМЖ, на популяционном уровне до сих пор можно считать только грамотно организованный диагностический скрининг.

В то же время, ожидая исследовательских новостей и новых терапевтических стратегий, чрезвычайно важно помнить о небезразличности и нефизиологичности гиперпролактинемии, особенно длительной, даже если репродуктивные задачи уже выполнены. Увеличение концентрации пролактина свыше 550 мЕД/л (25 нг/мл) в двух последовательных пробах - повод для медикаментозной коррекции фитопрепаратами (например, содержащими экстракт витекса священного, Vitex agnus-castus), а в нечастых случаях их неэффективности на протяжении 3 мес агонистами дофамина (препарат выбора - каберголин).

Следует помнить, что при ДДМЖ акушер-гинеколог вправе применять препараты разных групп: агонисты ГнРГ и дофамина, препараты для стимуляции овуляции, прогестагены и комбинированные средства, регулирующие цикл. Нормализация менструальной функции снижает риск появления de novo и прогрессирования имеющейся фиброзно-кистозной мастопатии. И у пациентки с ДДМЖ, как с гинекологическими заболеваниями, так и без них, одной из первых линий в лечении могут стать фитопрепараты с доказательной базой их эффективности.

Например, «Мастодинон®» - препарат комбинированного состава, содержащий экстракты нескольких лекарственных растений, включая Vitex agnus-castus. Он показан для коррекции умеренной гиперпролактинемии, для снижения симптоматики мастодинии, масталгии и фиброзно-кистозной мастопатии, сокращения послеоперационных рецидивов узловых форм мастопатии [33]. Затем, включаясь в круг нейроэндокринной регуляции, этот препарат оказывается полезен при недостаточной функции желтого тела - нормализует укороченную лютеиновую фазу, повышая в этот период уровни прогестерона и 17р-эстрадиола [34, 35]. Более того, отмечено, что растительные компоненты при таком лечении связываются с опиоидными рецепторами, обусловливая достаточно мощный антистрессорный эффект [35, 36].

На снижение интенсивности боли в молочных железах указали более 70% пациенток, принимавших «Мастодинон®» в течение 3 мес, что отмечено в плацебо-контролируемых ориентацией на две ключевые опоры: данные доказательной клинических исследованиях [37, 38]. Российское исследование, в котором приняли участие 670 женщин (у 520 уста- обоснованный тыл профессиональных решений. Безусловно, новлен диагноз ДДМЖ, 150 - группа сравнения), показало, в обсуждаемой теме будут появляться все новые интересные что курсовое применение комплексного фитопрепарата к исследования и свежие приказы, но в обновлении взглядов окончанию 12-й недели терапии восстанавливает баланс ме- и терапевтических подходов всегда важно стоять «на земле» таболитов эстрогенов за счет стимулирования образования в хотя бы одной ногой.

Список литературы

World cancer report 2014. Geneva: WHO, 2014. 630 p.

Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, B. В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2016. 250 с.

Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). М., 2014. 250 с.

Доброкачественные дисплазии молочных желез: патогенетический вектор лечения. Обзор исследований, клинические рекомендации: Информационный бюллетень / Под ред. Е.Н. Андреевой, Н.И. Рожковой, Д.А. Соколовой. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2016. 24 с.

Медицина молочной железы: Пост-релиз и материалы научной программы III Междисциплинарного форума. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2015. 24 с.

Беспалов В.Г., Травина М.Л. Фиброзно-кистозная болезнь и риск рака молочной железы (обзор литературы) // Опухоли женской репродуктивной системы. 2015. Т. 11. № 4. С. 58-70.

Grattan D.R. 60 years of neuroendocrinology: the hypo-thalamo-prolactin axis // J. Endocrinol. 2015. Vol. 226. № 2. P. t101-t122. [PMID: 26101377]

Веропотвелян П.Н. Влияние пролак- тина на состояние молочной железы // Медицинские аспекты здоровья женщины. 2011. Т. 43. № 3-1. С. 29-37.

Гиперпролактинемия: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения: Клинические рекомендации. М., 2013. 19 с.

Прегравидарная подготовка: Клинический протокол / Авт.-разраб. В.Е. Радзинский и др. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2016. 80 с.

Размещено на Allbest.ru