Пролонгированные лекарственные формы: спансулы, структурные таблетки, полимерные лекарственные плёнки

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лекция

Пролонгированные лекарственные формы: спансулы, структурные таблетки, полимерные лекарственные плёнки

Основы создания пролонгированных лекарственных форм

Существенным недостатком современных лекарственных форм является трудность создания в организме равномерной терапевтической концентрации лекарственных веществ (ЛВ). При повторном приеме разовых доз оптимальная терапевтическая концентрация ЛВ поддержвается в организме не непрерывно, а периодически.

Максимум концентрации ЛВ чередуется со спадами, что значительно ослабляет лечебное действие препарата. Между тем, действие таких широко распространенных химиотерапевтических средств, как сульфаниламиды и антибиотики теснейшим образом связано с их действенной концентрации в крови и тканях. Успешная терапия туберкулеза, лепры, многих других заболеваний возможна лишь при условии поддержания равномерной действенной концентрации лекарственных вещества в организме в течение длительного времени.

Лекарственные формы, позволяющие создавать в организме терапевтическую концентрацию ЛВ и равномерно поддерживать её в течении длительного времени, представляют поэтому огромный интерес для практической медицины. Продлением действия ЛФ достигаются следующие цели:

1)быстрое высвобождение ЛВ в количестве, достаточном для создания в организме оптимальной терапевтической концентрации, и последующее поддержания достигнутого уровня концентрации по мере падения её непрерывным высвобождением дополнительных количеств ЛВ ;

2)сокращение числа приёма ЛФ ;

3)уменьшение общего количества ЛВ, необходимое для достижения терапевтического эффекта в связи с более полным его использованием.

Основные пути пролонгирования:

1. - замедление скорости метаболизма

2. - замедление скорости выделение

3. - замедления скорости всасывания ЛВ

Основной путь пролонгирования - это замедление скорости всасывания ЛВ. Для этого применяются различные способы: (изменение химической структуры, этерификация, комплексообразование, но наиболее широко используются технологические способы, основанные на изменении структуры (строения) лекарственной формы и использования различных групп вспомогательных веществ.

Таким образом, наиболее широко применяемые методы изменение структуры, дисперсности действующих веществ, вида и количества вспомогательных веществ, технологических приемов.

СПАНСУЛЫ

Под спансулами понимают твердые желатиновые капсулы с крышечками, наполненные мелкими крупинками микродраже (микрокапсулированное). пролонгированный лекарственный спансула

В целях достижения пролонгирования действия поступают следующим образом: часть микродраже оставляют без покрытия и предназначают для начального действия: они будут высвобождать ЛВ в желудке вскоре после приёма. Остальную часть микродраже покрывают оболочкой разной толщины и разного состава, которые окрашивают в различные цвета, который определяет различную скорость высвобождения ЛВ.

Помимо микродраже по капсулу могуть быть помещены и микрокапсулы лекарственных веществ. Диаметр микродраже и мкрокапсул находится в пределах 30-50 мкм.

Обычно для покрытия исползуются воски (например смесь глицерин моностеарата и пчелиного воска.

Затем полученные микродраже покрытые, непокрытые смешивают в соответствующем соотношении и этой смесью заполняют твердую желатиновую капсулу. Обычно смешивают 3-4 типа и более микродраже(микрокапсул) с различным временем высвобождения.

Чаще назначают гипотензивные и седативные средства (нитроглицерин, снотворные).

Благодаря таким технологическим приемам длительность действия лекарств достигает 12 ч. и более (Обычно для покрытия используется воскожировое покрытие).

Пример - пролонгированная лекарственная форма Миколит - в виде капсул, содержащих микрокапсулы с карбонатом лития из расчета О,4г препарата в одной капсуле.

Спансулы имеют преимущество в том, что капсулы растворяются в желудке, спансула смешивается с пищеварительном массами и не вызывает травмирующего действия на слизистую, как таблетки.

СТРУКТУРНЫЕ ТАБЛЕТКИ

Для обеспечения заданного фармакологического эффекта и наиболее часто - для пролонгирования (т.е. для достижения заданной скорости растворения созданы структурные таблетки. Среди них наиболее употребляемыми являются таблетки типа "Ретард" таблетки с задерживающим освобождением ЛВ или резервные таблетки. Каждая таблетка содержит суточную дозу лекарственного вещества, которая находится в микрокапсулированном состоянии, т.е. каждая частица лекарственнного вещества явяется медулой (покрыта тонкой полимерной оболочкой) с заданным свойством растворимости при определенном рН или диффузии или ионного обмена или свойством разрыва оболочки. Микрокапсулы запрессованы в твердую жировую основу и высвобождаются по типу эрозии, по мере прохождения таблеток через ЖКТ.

В конце процесса, через 16-18 ч, таблетка полностью растворяется, но лечебный эффект от нее определяется в сутках. Например: нитронг - микрокапсулированная лекарственная форма нитроглицирина в виде таблеток. Отечественный аналог - нитрогранулонг.

Созданы: Гемитон - ретард, Миренил - ретард, Сонапакс - ретард, Квилинорм - ретард.

Матричные таблетки

ТАБЛЕТКИ ТИПА " ДУРУЛА "

К таблеткам поддерживающего дейтвия относятся так называемые матричные таблетки (МТ), запатентованные названия Gradument, Durretter, Duriles. Они впервые были предложены в 1959 г и с тех пор нашли широкое применение в медицинской практике.

В матричных таблетках вспомогательные вещества образуют непрерывную сетчатую структуру (матрицу), в которой равномерно распределено ЛВ. Матрица может медленно растворяться в ЖКТ или выводиться из организма неизмененной в виде пористой массы, в которой поры заполнены жидкостью. В последнем случае таблетки называются скелетными или каркасными. Матрица является барьером, который ограничивает контакт ЛВ с жидкостями ЖКТ и контролирует высвобождение. Такую таблетку условно можно сравнивать с губкой, поры которой заполнены растворимой субстанцией. В зависимости от природы вспомогательные вещества матрицы подразделяют на гидрофилные, гидрофобные, инертные и неорганические.

Для приготовления гидрофильных матриц набухающие полимеры (гидроколлоиды): производные Целлюлозы (гидрооксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), метилметакрилат, винилпирролидон, агар-агар).

Гидрофобные матрицы получают из натуральных восков (карнаубского воска или из синтетических моно-,ди- и триглицеридов эфиров миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот, гидрированных растительных масел, высших жирных спиртов.

Инертные матрицы: нерастворимые полимеры -ПВХ, ПЭ, ЭЦ, МКЦ, ПММА. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, в состав композиции добавляют водорастворимые вещества (ПГЭ, ПВП, лактоза, пектин). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества. Широко применяется также смесь полимера, чаще всего ЭЦ с мелколдиспесным неорганическим веществом (тальк, бентонит). Порошок неорганических веществ разрыхляет полимерный слой и также создает внутри таблетки каналы, в которых осуществляется диффузия жидкости и, соответственно, молекул лекарственного вещества.

Для получения неорганических матриц - используется кальций фосфат двухзамещенный, кальций сульфат, барий сульфат, аэросил.

Матричные таблетки получают в основном прямым прессованием смеси ЛВ и вспомогательных веществ, прессованием микрогранул или микрокапсул ЛВ, а также таблетированием гранулята, приготовленного с использованием полимера.

Так получены таблетки скелетные парацетамола путем прессованием микрокапсул парацетамола, покрытых ЭЦ различной толщины с авицелом, кукурузным крахмалом.

Можно также использовать метод влажного гранулирования для получения скелетных таблеток: Для увлажнения используются различные жидкости: органический растворитель, раствор полимера, в органическом растворителе, водные растворы ВМС. Например, с целью создания прологированных таблеток изониазида - были приготовлены скелетные таблетки: по 310 мг. В качестве матрицаобразующего компонента была использована ЭЦ, увлажнителем - этанол, кальций стеаратантифрикционное в-ва. Кинетика растворения in vitro и in vivo подтвердила, что введение 1 ой скелетной таблетки изониазида обеспечивает бактериостатическую концентрацию в крови на протяжении суток.

Перспективным методом в технологии каркасных таблеток является получение ТДС лекарственных веществ в полимерах. Для этого лекарственные вещества смешивают в смесителе с порошками полимера и других добавок и прессуют таблетки, при этом время высвобождения из такого полимерного каркаса = 8 час.

ТДС лекарственного вещества в полимере (ЭЦ, ОПМЦ, ПЭ, полиметакрилат) получают растворением лекарственного вещества в органическом растворителе вместе с полимером и последующего гранулирования смеси по мере испарения растворителя. Получены также гранулы из смеси лекарственных веществ с солями жирных кислот (Мg стеарат, Al пальмитат) и водорастворимого полимера (ПВП, ОПЦ). Гранулы смешивают с порошком ЭЦ и прессуют таблетки. Например, для приготовления скелетных таблеток мебедрола (антигистаминное вещество) используется ЭЦ, Са стеарат и кальция сульфат) при этом время действия от 8 до 2О часов. При построении каркаса из гидрофильных полимеров рекомендованы следующий способ: порошок полимера пропитывают лекарственным веществом, растворенным в изотоническом солевом растворе, высушивается и используется для приготовления таблеток. Высвобождение ЛВ из матричных таблеток происходит путем диффузии. Матричная структура обеспечивает основное средство этой ЛФ - длительное высвобождение ЛВ. Процесс высвобождения складывается из проникновения жидкости внутрь таблетки через систему капиляров, - растворения ЛВ и последующей диффузией раствора наружу. Т.е. ЛВ высвобождается путем вымывания. - Скорость высвобождения ЛВ определяют такие факторы, как природа ВВ, соотношение количества полимера и ЛВ, форма матричной т-ки, пористость таблетки и способ ее получении. - Можно регулировать таблетки путем изменения давления прессования и добавления порообразователей (NaCl лактоза, ПЭГ, и.т.д.). Наиболее широко используются каркасные таблетки с нерастворимым скелетом. С этой целью используется сульфат бария, CaSO 44 1, 0ди 1-, 0три Ca фосфат, двуокись титана, ПЭ,ПВХ. Такая таблетка не распадается в ЖКТ и сохраняет свою геометричекую форму в течении всего времени пребывания в организме.

Таблетки с нерастворимым каркасом получают прессованием смеси каркасообразующего и ЛВ. Это осуществляется по следующей схеме. Сначала в матрицу засыпают 1ую порцию гранулята из которого прессуется нижний слой будущей таблетки (сахар, лактоза). Затем нижний пуансон движется вниз, а в образующееся пространство засыпается гранулятом, состоящим из ЛВ и каркасообразователя, далее гранулят прессуется, затем засыпается 3 й слой - оболочка идентичная нижнему слою и вновь прессуется 3х слойная таблетка. После приема ЛВ начинает освобождается сначала с боковой поверхности среднего слоя, а затем, по мере растворения защитных слоев - и с торцевой поверхности. Пример: Хинидин дурула, Литионит дюрель, Литий дурулез.

Особенностью в контроле качества матричных таблеток - что к ним не применим критерий распадаемости.

Схема таблеток типа " дурула "

каркасное в-во лекарственное вещество

Таблетки " Лонтаб "

Это комплексные таблетки, они содержат оболочку и ядро. Оболочка содержит терапевтическую, так называемую начальную дозу ЛВ, которая высвобождается в желудке в течение первых минут после према таблетки и создает в организме терапевтическую концентрацию вещества. Ядро представляет собой дурулу - каркасная. Таблетка содержащая обычно 2 дозы, равномерно высвобождает ЛВ в кишечнике в течении заданного времени, длительно поддерживая тем самым убывающую концентрацию, полученную начальной дозой.

1 - оболочка, содержащая начальную дозу;

2 - ядро, содержащее поддерживающую дозу

Получают на машине двойного прессования. Сначала прессуют ядро, представляющее собой каркасную таблетку, на которую затем наносят слой поверхностный, содержащий начальную дозу ЛВ. При приеме в результате быстрой отдачи ЛВ из наружного слоя в крови создается определенная концентрация, которая затем в течении длительного времени (12-16час) поддерживается ЛВ, постепенно освобождающимся из ядра каркасной таблетки.

Полимерные лекарственные пленки

Внедрение в фармацевтическую практику 6О-7О годах целого класса синтетических и натуральных полимеров явилось предпосылкой для создания такой пролонгированной лек формы, как лекарственные пленки (ПЛП). Использование ПЛП явилось перспективным нгаправлением, т.к. они обладают рядом преимуществ:

1.точность дозирования

2.обеспечения длительного и равномерного поступления препарата (уменьшение расхода препарата, сокращение количества процедур)

3.локальная доставка лекарственных веществ

4.стойкость при хранении, удобство применения

5.стерильность пленок (глазных)

Полимеры, используемые для приготовления ПЛП м.б. синтетическими: ПВП, ПАА, ПВС, производные целллюлозы: МЦ, NaКМЦ, ОПМЦ, ОПЦ и природные коллаген.

По способу применение ПЛП могут быть:

1.офтальмологические

2.для приклеивания на слизистую оболочку ротовой полости (буккалные, сублингвальные)

3.ринологические

4.дерматологические - (на поверхность кожи)

Кроме того, по механизму действия на организм пленки могут оказывать:

1. местное воздействие (действуют локально на месте аппликации

2. общее воздействие т.е. ЛВ всасываясь обеспечивают поступление препарата в кровь и оказывают общий терапевтический эффект.

ПЛП для местного воздействия наиболее распространены.

Среди них глазные пленки - чаще употребляются.

Глазные пленки - Membranula ophtalmica

Как наиболее совершенная глазная ЛФ. Их готовят на основе растворов ВМС (ПВП, ПАА, NaКМЦ, коллаген). Преимущества - пролонгированность - т.к. водные растворы глазных капель задерживаются в коньюктивальной полости 5-1О мин, при этом высокая концентрация наблюдается только в первые 3О сек, а через 2О мин остаются лишь следы препарата. Применение ГЛП позволяет продлить действие препаратов до нескольких часов. Кроме того при использовании глазных капель многократное инстилляции могут быть причиной побочных реакций.

ГЛП - пленки размером 9 х 4,О х О,2 - О,6 мм массой 1О-3О мг.

Пленки закладываются за нижнее веко. При этом она смачивается слезной жидкостью, ослизняется, становится эластичной и медленно растворяется в течение 75-9О мин.

Они не вызывают раздражения, токсических изменений тканей глаза. Они обеспечивают точное дозирование, стерильны.

Технология:

Следующее стадии: 1 - приготовление раствора полимера (например: 1О % раствор ПВП)

2.- введение лекарственного вещества

3. - гомогенизация смеси

3 - формирование пленок путем отлива на спец. металл. ленты (протвини)

5 - высушивание и штамповка пленок

6 - упаковка в контурно - ячейковую упаковку

7.- Стерилизация радиационными лучами.

Созданы ГЛП с апилаком, дикаином, неомицин сульфатом, сульфапиридазин натрием, флореналем, тауфоном.

Пленки "Гентрикал" - на основе коллагена с гентамицином и тримекаином.

Имеются ПЛП ринологические, наклеиваемые на слизистую оболочку носа:

а/ с нафтизином (1х 3мм,0,3мг) на полимере 2% водного раствора NаКМЦ - 5 сут поддерживается концентрация препарата.

б/ пленки для носа с димедролом на полимере ОПЦ-9 час сохраняют концентрацию препарата (для лечения вазомоторного ринита)

в/ пленки с эфедрином г/х (12мг) на основе ОПМЦ, МЦ (3х 1см)

г/ пленки дерматологические: Облекол - коллагеновая пленка с облепиховым маслом - представляет собой пластины слегка желтоватого цвета со слабым запахом уксусной кислоты.

Пленка в холодной воде и органических растворителях не растворима. В горячей воде при температуре выше 40 50 0С пленка сокращается и уменьшается по площади. В 1 г пленки содержится 0,01г облепихового масла (1%). Перед применением пленку смачивают стерильным изотоническим раствором или раствором фурацилина.

Пленки для общего воздействия на организм

БУККАЛЬНЫЕ ПЛП

Пленки тринитролонг, с нитроглицерином, приклеивают на слизистую ротовой полости (верхней десны) для купирования приступов стенокардии и профилактики. Рассасываются в теч.3-5 час.

Пленки динитросорбилонг (содержит изосорбит динитрат) - фармакологический эффект - для лечения стенокардии, 10 часов продолжительность действия. Выпускает фирма "Санитас".

Пленки, содержащие гормон тестостерон. ПЛП в виде пластины на основе ПАА геля 76х 26х 3мм для закрепления на животе или спине. На крысах доказано, что в течение 7 суток равномерно идет поступление тестостерона в организм.

Пленки с цитизином-применяют по назначению врвча для облегчения отвыкания от курения. Лечебный эффект препарата можно ожидать лишь при твердом решении курильщика бросить курить.

Оценка качества ПЛП

1) анализ содержания действуюшего вещества;

2) прозрачность;

3) отсутствие механических включений;

4) пластичность;

5) стерильность;

6) масса, размер;

7) отсутствие воздуха.

Упаковка: В контурно-ячейковую упаковку.

Литература

1. Иванова Л.А. Технология лекарственных форм. М.1991,т.2

2. Тенцова А.И.,Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М.,1974,с.287

3. ТенцоваА.И. Современные лекарственные формы. Научн.тр. ВНИИФ, т.21,1983,с.3-9

4. Грядунова Г.П. Способы пролонгирования лекарственных средств. М.:1990.

5. Умерзакова М.Б. Полимерные лекарственные пленки с пилокарпином и витаминами. Хим.фарм.журн.1999,-3.- с.49-51

6. Тенцова А.И. Технология матричных таблеток.//Фармация 1985.-5.- с.82-84.

Размещено на Allbest.ru