Биофармацевтические аспекты создания новых лекарственных форм. Фармацевтические факторы, определяющие терапевтическую эффективность лекарств

Размещено на http://www.allbest.ru/

БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКУЮ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕКАРСТВ

Продолжительность лекции - 2 часа.

Цель обучения: Дать характеристику фармацевтическим факторам, влияющим на тера певтическую эффективность лекарственных форм нового поколения и специальных лекарственных форм.

План лекции:

1) Основные направления биофармацевтических исследований

2) Факторы влияющие на процесс всасывания биотрансформацию и элиминацию лекарств

3) Влияние вспомогательных веществ и физико-химимического состояния лекарственных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных форм нового поколения и специальных лекарственных форм.

В комплексе фармацевтических дисциплин биофармация (Б) занимает особое место благодаря не только новизне идей, лежащих в её основе, но и главным образом, в связи со значением для теории и практики современной фармации фактов, добытых в биофармацевтических лабораториях.

Возникнув как реакция на товароведческое направления фармации, биофармация смогла предложить новую целостную систему взглядов и новые методы исследования, с помощью которых оказалось возможным строго научно определить место и влияние каждого фармацевтического фактора во всех стадиях получения, всасывания, биотрансформации и элиминации препарата.

На сегодняшний день биофармация является признанной научной дисциплиной без развития которой невозможно представить себе современное лекарствоведение. Особое значения она имеет для создания лек. форм нового поколения (пролонгированных, направленного действия, с регулируемой скоростью высвобождения), возрастных лекарств, косметологических и ветеринарных.

Начав свое существование с изучения роли и места вспомогательных веществ, биофармация в настоящее время так расширила свои границы, что многие ее разделы стали самостоятельными направлениями.

Можно выделить следующие основные направления биофармацевтических исследований:

1) изучение роли фармацевтических факторов

2) изучение условий всасывания, распеределения и выделения лекарственных веществ в связи с переменными факторами

3) изучение биологической доступности и разработка методов ее определения лекарство всасывание терапевтический биотрансформация

4) разработка методов определения лекарственных веществ в биологических жидкостях

5) изучение зависимости между содержанием лек. вещества в крови и выраженностью клинического эффекта.

6) изучение возможностей изменения характера действия лек. веществ как компонентов лекарства

7) изучение проблемы возрастных лекарств

8) Проведение фармакокинетические исследований при совершенствовании технологии применяемых лек. форм, а также создании принципиально новых лек. форм.

Биофармация ищет способы, благодаря которым с помощью оптимального варьирования фарм. факторами. Можно было бы усилить терапевтическую активность препаратов и снизить их побочное действие.

При изготовлении лекарств в каждом конкретном случае, должны быть подобраны специфические переменные факторы (вспомогательные вещества, методы приготовления, форма и т.д.) с учетом всестороннего влияния их на активность и побочные действия данного препарата.

Важным разделом биофармации является изучение условий всасывания, транспорта распределения и выведения лек. вещества из организма. При этом фармакокинетика лекарств изучается не изолированно, а в связи с соответствующими фармацевтическими, биохимическими, физиологическими и биологическими факторами. Следует отметить какие же факторы определяют и влияют на терапевтическую эффективность лекарств. В этой области экспериментально исследования процессы всасывания препаратов в зависимости от физ-хим. природы лек. веществ, физиологического состояния слизистых оболочек кожи, мышечной ткани, изыскиваются методы моделирования процессов всасывания.

На терапевтический эффект оказывает влияние целый ряд факторов; которые можно разделить на три группы:

фармацевтические: биохимические: физиологические:

состав лек. вещества; определяющие биотран. возраст, пол,

полиморфизм, (метаболизм, элимина- состояние орга-

природа и количество цию ЛВ) низма;

вспомогательных веществ;

технологические опера-

ция при изготовлении;

вид лек. формы.

Наиболее существеннно влияют фарм. факторы.

Любое лек. вещество, попадая в организм, проходит сложный путь, прежде чем оказать лечебный эффект:

1. высбовождение лек. вещества из той лек. формы в виде которой оно введено и диффузия до назначенного места всасывания.

2. Всасывание высвободившеюся лек. вещества из лек. формы.

Этот процесс в основном подчиняется законам диффузии. Эффект этого процесса определяется влиянием как фармако-технологическихтак и физиологических факторов.

3. Этап распределения всосавшегося вещества в организме (в кровяном русле или тканях). На этом этапе физиологическим факторам пренадлежит основное значение. Так, например, распределение водорастворимых препаратов будет происходить по разному у детей и пожилых в силу разницы в степени гидратации тканей организма.

4. Выделение-заключительный этап движения лек. вещества в организме. Выведение конечных веществ из организма через почки, ЖКТ, легкие. На этом этапе движения доминируют биохимические факторы, обуславливаюшие биотрансформацию лекарств и элиминацию препарата, а также физиологические, т.к. активность ферментной системы, а также физиологическая активность почек зависит от возраста.

Количественная сторона абсорбции лек. веществ и в конечном итоге, терапевтический эффект определяются, прежде всего, скоростью и эффективностью высвобождения лек. препарата из лек. формы на начальной стадии абсорбции, которая находится в прямой зависимости от фарм.факторов. В настоящее время всё разнообразие дополнительных факторов, оказывающих влияние на действие лекарств чаще всего сводится к 5 группам фарм. факторов:

1. Химическое состояние лек. вещества (соль ,кислота, основания)

2. Физическое состояния лек. вещества (форма кристаллов, размеры частиц (дисперсность), наличие электрических зарядов, лиофильность

3. Вспомогательные вещества, их природа, количество

4. Вид лек. формы и пути введения

5. Фармацевтическая технология.

Применяя различное исходное сырье, различные вспомогательные материалы, технологические операции можно изменить скорость высвобождениния лек. вещества из лек. формы, скорость и полноту всасывания, терапевтическую эффективность. В одних случаях эти изменения ярко выражены, в других - малозаметны.

Не учитывая эти моменты в организм может поступить различные количества лек.вещества.

Влияние физико-химического состояния лек. вещества

Лечебную активность вещества определяют не только химическое строение. Установлено, что существует зависимость терапевтической эффективности от физ-хим, т.е. вторичных свойств. (форма и размер кристаллов, степень дисперсности, растворимость, хим.состояние и т.д.). Эти характеристики зависят в свою очередь от условий получения.

а) кристаллографические характеристики: среди них существует роль принадлежит полиморфизму лек. веществ. Многие лек. вещества, особенно органические, имеют два и более кристаллических модификаций. Это - полиморфизм. Более 64% лек. веществ может находиться в нескольких полиморфных модификациях, которые обусловнены технологическим процессом (измельчение, увлажнение, сушка и т.д.), а также условиями хранения лек. средства.

Явление полиморфизма существенно отражается на таких свойствах препарата как: растворимость, стабильность, поверхностные свойства, от который зависит скорость всасывания и их активность.

Исходя из негативных явлений полиморфизма, Фармакологический комитет принял решение ввести в НТД на лек. вещества определение кристаллографических свойств.

Например: стрептоцид при изменении условий кристаллизации может быть в трех формах: пластины (1), крупные удлиненные призмы (11), длинные иглы (111)). Установлено, что форма 11 и 111 имеет лучшее биофармацевтические показатели (лучшую растворимость - лучшее всасывание) и на 35% биологическая доступность выше, чем у формы 1.

Наиболее часто полиморфизм отмечен у сульфаниламидов, барбитуратов, гормонов, антибиотиков.

Например: аспирин в 6ти модификациях

гидрокортизон ацетат в -5 ти ="=

фенобарбитал- в 11 ="=

левомицетин- в 4 ="= (А,В,С,Д)

преднизолон- в 3 ="=

У хлорамфеникола только форма В обеспечивает самую значительную концентрацию.

Ярким примером может быть инсулин: при необходимости быстрого и непродолжительного действия используют аморфный цинк-инсулин, он быстро всасывается. Кристаллический инсулин - всасывается медленно и обеспечивает пролонгированное действие. Обычно их сочетают для обеспечения сбалансированного действия на организм.

Т.о., применяя ту или иную полиморфную модификацию, можно влиять на активность препарата и изменять время действия лекарства. Это имеет исключительное значения для клинич. практики с точки зрения повышения эффективности и уменшения побочных эффектов.

Дисперсность

Из большого разнообразия технологических процессов используемых в производстве лекарственных препаратов, особый интерес представляет измельчение. Это связано с тем, что на основании биофармацевтических исследования был установлен факт значительного влияния степени измельчения лек. веществ (не растворимых или трудно растворимых в воде) в лек. формах на их биологическую доступность.

Дисперсность имеет не только технологическое значение (однородность смешания, точность дозировки). Размер частиц в большей степени определяет скорость всасывания лек. вещества, т.о., такая технологическая операция как измельчение имеет непосредственно отношение к терапевтической эффективности.

Например, при назначении сульфадимезина в виде порошка сверхтонкого (микронизированного) максимальная концентрация его в крови достигается на 2 часа раньше. Уменьшение размера частиц аспирина в 30 раз, по сравнению с обычно используемым, повышает в 2 раза его терапевтическое действие. Следовательно, дисперсность должна быть индивидуальна для каждого лек. вещества.

Растворимость

Одно и тоже лекарственное вещество может быть в различных состояниях. Алкалоид хинин может быть в виде различных солей, обладающих различной растворимостью, в зависимости от того, в какую соль он переведен: сульфат 1:800, хлорид 1:34, бромид 1:16.

Например, новокаин основание не растворим, а новокаин гидрохлорид растворим, но менее активен и имеют различную скорость всасывания.

Влияние вспомогательных веществ

Пожалуй, ни один фарм. фактор не оказывает столь сложного и значительного влияния на действующие вещества, как вспомогательные вещества (В.В.). И дело не только в том, что В.В. присутствуют в каждом лекарстве. Будучи своеобразной матрицей активных веществ, постоянно контактируя с ними, они сами обладают определенними физ-хим. свойствами, они не являются индифферентными и во всех случаях их применения они так или иначе воздействуют на систему лек. вещество - макроорганизм и, в первую очередь, на фармакотерапевтическую активность веществ.

Поэтому необходимо изучать действия лек. веществ только в присутствии определенных В.В., оптимизирующих активность лечебных субстанций.

Установлено, что В.В. и Л.В. в процессе изготовления, хранения лекарств вступают сложные взаимодействия. В настояшее время принято считать, что основными типами взаимодействия в системе ЛВ - ВВ является: образование водорастворимых связей, соединения включения, сила Вандер-Ваальса, ковалентные связи. Однако независимо от природы связи в подавляющем большинстве случаев конечным результатом взаимодействия в системе ЛВ-ВВ является реакции комплексообразования, адсорбции. Образующиеся комплексы могут быть весьма прочными или наоборот легко распадаться, характеризоваться высокой поверхностной активностью, усиливать или уменьшать фармакологическую реакцию.

Так, обычно применяемые ПЭО, ПВП, производные целлюлозы и др. ПАВ способны вступать в реакцию взаимодействия (комплексообразования) с веществами самой различной природы, образуя соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества свойствами. Нередко получившийся комплекс (ВВ-ЛВ) обладает плохой или лучшей растворимостью, значительной стойкостью. Так например, при создании твердых дисперсных систем используются полимеры- матрицы ПЭГ, ПВП, которые образуют с ЛВ комплексы (за счет водородных связей), обладающих значительно лучшей растворимостью, чем исходное вещество. Например: ПВП в ТДС повышает растворимость феназепама в 5 раз, дигидропиридина в 8,4 раза.

Если же использовать нерастворимые вспомогательные вещества, например ЭЦ, (с клофелином), замедляется всасывание, т.к. резко замедляется растворение ЛВ из ТДС, что дает возможность создавать пролонгированную ЛФ.

При создании иммобилизированных препаратов характер взаимодействия между ВВ и ЛВ-ковалентные связи. При этом характер полимера - носителя при содании иммобилизированных препаратов также определяют фармакокинетику вещества. Так, если используются растворимые полимеры - производные декстрана, то это даёт возможность получать иммобилизированные препараты, обеспечиваюшие длительность циркуляции ЛВ в крови. Если же использовать нерастворимые ВВ (фторопласт,ПХВ,ЭЦ и т.д.), то это замедляет процесс растворения, однако даёт возможность не только длительного но и направленного действия ЛВ. Наибольшее внимание вид ВВ имеет при создании ЛФ нового поколения. Так, при получении микрокапсул фармакокинетические характеристики, т.е. их всасывание, распеределение будет зависит в значительной степени от вида полимера, образующую полимерную оболочку. В частности, её толщина, проницаемость, растворимость и т.д. будут определять - высвобождения ЛВ, терапевтическую эффективность, т.е., биофармацевтические показатели.

Аналогично биодоступность терапевтических лек. систем ТТС, ОРОС и т.д. будет определятся также природой используемых ВВ в частности, характером вещества формирующего мембрану, используемых гидрофобизаторов, пенетрантов, включенных в систему.

Фармакокинетика ЛВ из полимерных лекарственных пленок будет определяться также вспомогательным веществом, т.е. видом полимеробразуюшего материала, его концентрации.

При получении структурных таблеток используемые вспомогательные вещества играют роль - обеспечения параметров всасывания: так, в таблетках ретард природа пленочного покрытия микрокапсул и др. вспомогательных веществ, используемых в процессе прессования, в таблетках типа дурула - природа каркасообразующего вещества и т.д.

Однако вспомогательные вещества могут влиять также и на направленность действия лек. форм, так, использование фосфолипидов определенной структуры позволяет создавать липосомы, обладающие высокой степенью избирательности действия.

Интенсивность высвобождения и всасывания лекарств может резко уменьшаться вследствие адсорбцонных явлений между ВВ и лекарственным веществом: наиболее часто с активированном углем, бентонтом, окисью и гидроокисью алюминия.

Влияние ВВ на эффективность лекарств может, кроме комплексообразования и адсорбции, объяснено механизмом создания механических преград, когда одно ВВ мешает резорбции другого.

Явлением солюбилизации особенно увеличение растворимости нерастворимых препаратов в присутствии ПАВ с высоким числом ГЛБ. Например, твин-80 увеличивает растворимость синестрола в 31 раз, метилтестостерона в 22 раз.

Так, в детских таблетках использование красителей также должно быть обосновано с биофармацевтической точки зрения. Так, введение ничтожных количеств красителей в пропись таблеток рибофлавина приводит к весьма ощутимому замедлению дезинтеграции и высвобождения препарата из лек. формы. Широко применяемые корригенты в педиатрии и ветеринарной практике также способны существенно влиять на биодоступность лекарственных веществ. Так на примере корригированного раствора СаСL 42 0 5% для детской практики было установлено, что введение корригентов (малиновой эссенции 3 кап. и 50 мл сиропа черной смородины и лимонной кислоты 0,6г на 100 мл) достоверно снижало уровень концентрации СаСL 42 0 в крови у детей почти в 1,5 раза.

Аналогичные результаты были получены также и для таких препаратов, как тетрациклин, изониазид при подслащивании их вишневым сиропом.

В последние годы проводились многочисленные исследования с целью изучения влияния основ на лечебное действие мазей (детских мягкие лек. форм и косметологических лек. форм.)

Как правило, в большинстве случаев эмульсионные основы обеспечивают лучшую биологическую доступность чем жировые и углеводородные, а гидрофильные превосходят в этом отношении эмульсионные.

Т.о. все случаи использования ВВ в любой лекарственной форме требует тщательного изучение в связи с возможным влиянием их на действие активной субстанции.

Так, например, в присутствии ПВП резко ингибируется антимикробная активность хлорамфеникола, твин-80 ускоряет высвобождение барбитала из таблеток,ПЭО, NаКМЦ - снижают антимикробную активность окситетрациклина из таблеток, т.к. замедляет процесс высвобождения из таблеток.

Например, NаКМЦ снижает активность стрептомицина вследствие образования ассоциатов, в ТДС мочевина повышает растворимость хлорамфеникола. Это говорит о том, что универсальных ВВ нет и не может быть и в каждом конкретном случае нужно выбирать ВВ, обеспечиваюшее высокую эффективность и снижение побочных эффектов.

Это важно, т.к. фармацевтическая технология обладает недостаточным ассортиментов вспомогательных веществ и средств упаковки.

В каждом конкретном случае необходимо индивидуально подбирать и вспомогательные вещества, степень измельчения и др. фармацевтические факторы.

Одным из фарм. факторов повышения терапевтической эффективности является выбор рациональной лек. формы.

Совершенно очевидно, что скорость действия лек. вещества зависит от того, какой путь для его применения избран.

Раньше лекарственная форма выбиралась только с точки зрения технологических требований (т.е. более или менее удобная для применения) внутрь, наружно (т.е. раньше лекарственная форма служила для создания удобного применения лекарства). Теперь согласно биофармации, лекарственная форма оказывает значительное влияние на действие включенного в нее лекарственного вещества.

Необходимо в каждом конкретном случае определить вид лек. формы. В настояшее время не подлежит сомнению, что оптималальная активность ЛВ достигается только назначеннем его в рациональной научно-обоснованной ЛФ. Выбор ЛФ одновременно определяет и способ его введения.

Повысить эффективность лекарств путем выбора соответствующей лек. формы и путей введения, уменьшить нежелательное их действие. При выборе пути введения учитывается также, какой характер действия ожидается от ЛВ. (местное или общее) Так, скорость всасывания, время обнаружения трифтазана в крови больных в значительной степени зависит от типа использования лекарственной формы. Так, при применении трифтазана в виде суппозиториев, коонцентрация в крови достигается через 15 мин, при применении в таблетках - только через 30 мин обнаруживались следы.

Анологичные данные получены и для многих сульфаниламидных препаратов. Как правило, в суспензиях их биологическая активность-эффективность, выше чем в таблетках.

Среди использованных лекарственных форм значительная часть приходися на пероральные ЛФ. т.к. этот путь удобен, естественен. Однако для многх ЛВ этот путь, т.е. пероральные ЛФ не является рациональными, т.к. наблюдается частичное расщепление препаратов в ЖКТ ферментами, может быть выражено местное побочное действе, кроме того, процессы всасываня могут сильно различаться вследствие индивидуальности и патологических процессов, возраста.

Разработка оптимального вида ЛФ и пути введения лекарственного вещества является весьма актуальной задачей, решаемой биофармацией. Т.к. выбор рациональной для данного лекарственного вещества ЛФ позволяет максимально использовать лечебное действе препарата при минимуме побочного действия.

Особенно важное значения имеет выбор рац. ЛФ и наиболее адекватного пути введения лекарственных веществ в педиатрии и гериатрической практике и терапии больных с явления застоя т.д.

Путь введения лекарственных веществ в организм, вид ЛФ в значит мере определяют и концентрацию препаратов в различных органах тканях. Так, наболее высокое содержане тетрациклина во внутренних органах удается создать при назначении его через рот, а хлортетрациклина и окстетрациклина - при в\м введении. В результате обширных экспериментальных и клинических работ установлено, что многие лекарственные вещества предпочтительно вводить в организм только в той или иной ЛФ. Так, например алкалоиды (атропин), а также витамины, антибиотики лучше вводить в виде инъекции или ректально.

Технологические факторы

Собственно производственные процессы охватывают всю область получения лекарств от синтеза (или выделения из природных материалов) действуюших веществ, их очистки, сушки, измельчения и т.д. до выхода готового фармацевтического продукта - лек. средства. И на любой из производственных стадий получения лекарства могут иметь место изменение тех или иных свойств, в первую очередь, поверхностных, отдельных компонентов лекарств или лекарства в целом, результаты которых могут изменить в существенной степени фармакотерапевтический эффект лекарств. Изготовление лекарств сопровождается различными технологическими приемами: измельчения, стерилизация, фильтрования, температурное воздействия, перекристаллизация, экстракция, солюбилизация и т.д. При этом могут возникать различные явления, приводящие к изменению вещества и терапевтической активности (пиролиз, криолиз, приводящие к разрушению, фотолизу, радиолизу). Исходя из этого технология должно быть строго регламентирована, и если нарушается тот или иной режим, то надо ожидать, что будет получено недоброкачественное лекарственное средство.

Терапевтическая эффективность мазей зависит от способа введения лек. вещества. Например, танин в детскией мази ддолжен вводится путем растворения в воде, т.к. иначе не проявится эффект.

Поэтому технологические приемы должны проводится согласнправилам регламента.

Использование технологических факторов - основной путь для создания лекарств с качественно новыми свойствами ( например, пролонгированных и т.д.)

Следует отметить, что одним из важнейших разделов биофармации является именно изыскание способов повышения активности, способы получения лекарств с заданными фармакокинетическими свойствами.

Все выше сказанное свидетельствует о том, что конечная целью биофармацевтических исследований является создание, на основе учета всех переменных факторов, лек. форм, обеспечивающих оптимальное действие лекарств.

Литература

1. ГФ Х1,т 2 Статья " Растворение " ; Кондратьева Т.С. " Технология лекарственных форм ",т 1, 1991, М

2. Тенцова А.И.,Ажгихин И.С. "Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств "

3. Мавлянджанов Ш.К., Назарова З.А. Методические рекомендации по определению биологической доступности твердых лекарственных форм. Т,1993

4. Козлова Н.Г. Высвобождение аминазина из суппозиториев //Фармация 1989,N 4.с.55-57

Размещено на Allbest.ru