Роль моющих растворов, применяемых при санитарно-гигиенических обработках укупорочных пробок, в загрязнении лекарственных препаратов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

РОЛЬ МОЮЩИХ РАСТВОРОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ САНИТАРНО-ГИГИЕНИЧЕСКИХ ОБРАБОТКАХ УКУПОРОЧНЫХ ПРОБОК, В ЗАГРЯЗНЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Гужова¹ Светлана Владимировна, Романова³ Наталья Константиновна, Симонова² Надежда Николаевна, Черезова¹ Елена Николаевна, Хакимуллин² Юрий Нуриевич, Яруллин¹ Рафинат Саматович

¹ Кафедра технологии синтетического каучука

² Кафедра химии и технологии переработки эластомеров

³ Кафедра технологии пищевых производств

Казанский национальный исследовательский технологический университет. Ул. Карла Маркса, 68. г. Казань, 420015. Республика Татарстан. Россия

Аннотация

Исследована роль моющих растворов, используемых для предстерилизационной очистки укупорочных пробок, в загрязнении инфузионных и инъекционных лекарственных препаратов. Моющие средства, режимы мойки, дезинфекции и стерилизации оказывают деструктивное действие на пробки. Методом атомно-эмиссионной спектрометрии показано, что химические элементы соединений, входящих в состав моющих средств, диффундируют в пробки, а затем в лекарственные препараты.

Ключевые слова: инфузионные и инъекционные лекарственные препараты, укупорочные резиновые пробки, стерилизация, дезинфекция, моющие растворы, миграция, деструкция.

резиновый пробка инъекционный стерилизация

Введение

Для укупорки инфузионных и инъекционных препаратов (ИЛП) используются резиновые пробки. Жидкие формы ИЛП стерилизуются в укупоренном состоянии с пробками.

Безопасность использования укупорочных пробок для сохранности функциональных (терапевтических и лечебных) свойств ИЛП и, опосредованно, для здоровья человека определяется показателями комплекса санитарно-химических исследований [1, 2].

Проведенный поиск научных публикаций о результатах санитарно-химических исследований используемых укупорочных пробок, изготавливаемых как в России, так и за рубежом, показал отсутствие достаточных данных, для того, чтобы сделать заключение об их безопасности и инертности по отношению к ИЛП.

Вместе с тем получение полной информации о качественном и количественном содержании примесей, мигрирующих из резиновых укупорочных пробок в ИЛП, необходимо для прогнозирования степени риска, гигиенической и токсикологической оценки, а также для эффективного лечения, и, в первую очередь, для сохранения жизни больного.

Особую роль в миграции низкомолекулярных примесей и ингредиентов из пробок медицинского назначения играют средства и методы санитарно-гигиенических обработок, которые проводятся в обязательном порядке перед укупоркой стерильных форм ИЛП.

Известно, что каучуки и соответственно резины на их основе не стойки к действию моющих растворов [3]. Несмотря на этот установленный факт, для санитарно-гигиенической подготовки резиновых пробок перед укупоркой стерильных форм ИЛП, используются агрессивные моющие средства и жесткие режимы предстерилизационной очистки, дезинфекции и стерилизации.

Проведенные ранее исследования по идентификации веществ, мигрирующих из пробок в водные вытяжки, с использованием методов атомно-эмиссионной спектрометрии, хроматомассспектрометрии, масс-спектрометрии электронной ионизации показали, что обязательная предстерилизационная очистка двукратным кипячением в 1% растворе тринатрий фосфата (ТНФ) в течение 60 мин., кипячением в 0.1% растворе соляной кислоты в течение 30 мин. и мойкой в 0.3% растворе ОП-10 при температуре 50 ^оС в течение 30 мин. приводят к термоокислительной и термогидролитической деструкции полимерной основы пробок [4-6].

Моющие средства, их концентрация, режимы мойки, дезинфекции и стерилизации рекомендованы ОСТ 42-21-2-85 от 1985 г. и МУ 42-51-21-93 от 1993 г. [7, 8]. Однако в данных нормативных документах приведены лишь товарные наименования разрешенных моющих средств: «Астра», «Прогресс» и др., без указания их составов.

Вместе с тем, компонентный состав моющих средств, используемых для предстерилизационной очистки пробок, имеет важное значение при оценке безопасности ИЛП, поскольку ингредиенты моющих средств могут диффундировать в поры укупорочных пробок.

Целью данной работы являлось исследование влияния компонентного состава средств, используемых для предстерилизационной очистки резиновых укупорочных пробок на качественный и количественный состав «загрязнений» ИЛП.

Экспериментальная часть

Исследованию подвергались 1% раствор тринатрийфосфата (ТНФ); 0.1% раствор соляной кислоты (HCl); 1% раствор средства «Прогресс» до и после выдерживания при режимах, использующихся для мойки пробок [4, 5].

Определение санитарно-химических показателей готовых пробок при изготовлении, приемке, а также при других сравнительных исследованиях, проводились только на стерильных образцах в соответствии с требованиями ГОСТ Р 52270-2007 [2].

Для испытаний были изготовлены специальные образцы пробок, в состав которых входили полиизобутилен, полибутадиен, белая сажа (SiO₂). Цель такой минимизации состава - снижение набора веществ, мигрирующих из пробок в водные вытяжки.

Для получения достоверных результатов по компонентам, диффундирующим в пробки из растворов предстерилизационной очистки, первоначально определялись вещества, мигрирующие в дистиллированную воду из каучуков, использованных для изготовления экспериментальных образцов пробок, и из бутил- и галобутилкаучуков российских и зарубежных производителей. Последние применяют при изготовлении серийных пробок.

Для исследований использовались два метода санитарно-гигиенических обработок:

Метод 1: двукратное кипячение в течение 60 мин. в 1% растворе ТНФ, кипячение в течение 30 мин. в 0.1% растворе соляной кислоты.

Метод 2: мойка в 0.1% растворе «Прогресс» при температуре 50 ^оС в течение 30 минут.

Исследования компонентного состава моющих растворов и водных вытяжек из пробок и каучуков проводилось по ГОСТ Р 51309-99 с использованием атомно-эмиссионного спектрометра ICAP 6300 DuO «ThermoScientific» (США) [9]. Данный метод позволяет определять все химические элементы в водных растворах, в присутствии органических примесей, которые озоляют азотной кислотой.

Результаты и их обсуждение

На первом этапе исследований экспериментальные образцы пробок, были подвергнуты кипячению в дистиллированной воде в течение 5 минут. Данный вид обработки рекомендуется для пробок в соответствии с ГОСТ Р ИСО 8871-4-2010 [10]. Затем проводилась дезинфекция в автоклаве в дистиллированной воде при температуре 130±2 ^оС в течение 60 мин. и давлении 0.11 МПа и стерилизация в автоклаве в дистиллированной воде при температуре 120±2 ^оС в течение 30 мин. и давлении 0.11МПа.

В табл. 1 представлены экспериментальные данные по количественному содержанию химических элементов, перешедших из серийных каучуков в водные вытяжки. Состав химических элементов, перешедших в водные вытяжки, позволяет установить источники их образования.

Анализ состава химических элементов, перешедших в водные вытяжки, показывает, что источниками их миграции являются несколько компонентов. Во-первых, это пероксиды: перборат натрия (NaBO₃) и пероксодисульфат калия [(К₂S₂O₆)(О₂)], которые используются в производстве синтетических каучуков для обрыва молекулярной цепи и для отбеливания (с целью улучшения их товарного вида). Определяемые элементы алюминий (Al) и бор (В) могут являться остатками катализаторов: AlCl₃ и BF₃. Зафиксированный кальций (Са) - следствие использования при производстве каучуков в качестве антиагломератора стеарата кальция (Ca(C₁₇H₃₅COO)₂).

Табл. 1. Содержание химических элементов в водных вытяжках из серийно выпускаемых каучуков

В табл. 2 представлены данные элементного состава веществ, перешедших в водные вытяжки из экспериментальных пробок.

Табл. 2. Содержание химических элементов в водных вытяжках из экспериментальных пробок на основе полиизобутилена и полибутадиена, обработанных в дистиллированной воде

Анализ количественного содержания химических элементов, перешедших в водные вытяжки из экспериментальных пробок после кипячения в течение 5 мин. в дистиллированной воде, а также после дезинфекции и стерилизации, показывают, что источником этих элементов в водных вытяжках являются полиизобутилен и синдиотактический 1,2-полибу-тадиен, наполнитель SiO₂.

После дезинфекции в водной вытяжке увеличивается содержание химических эле-ментов, входящих в состав пероксидов. Это объясняется жестким режимом дезинфекции, проводимой насыщенным паром при t = 130^оС в течение 60 мин. (p = 0.11 МПа). Такой режим санитарно-гигиенической обработки вызывает также значительное повышение миграции наполнителя, содержащего кремний (Si).

Согласно данным, приведенным в фармакопейной статье, в инъекционной воде, которая используется для приготовления ИЛП, допускается содержание кальция (Са) не более 0.0035 мг/л, тяжелых металлов (в сумме) - 0.0005 мг/л [11]. Оценка состава и содержания химических элементов, перешедших после стерилизации в водные вытяжки, имитирующие жидкие формы лекарственных препаратов, показывает превышение допустимых норм по кальцию в 7.14 раз, по тяжелым металлам - в 27 раз, при этом общее содержание химических элементов составило 8.5475 мг/л.

Данные по элементному составу моющих растворов: 1% раствора ТНФ, 0.1% соляной кислоты (HCl), полученных при комнатной температуре и после кипячение в течение 30 мин., и 1% раствора «Прогресс» при комнатной температуре и после нагрева до 50 ^оС в течение 15 мин. представлены в табл. 3.

Табл. 3. Содержание химических элементов в исследуемых моющих растворах

Полученные данные показывают, что полное растворение 1 % масс. ТНФ в воде произошло после кипячения в течение 30 мин. При этом произошло увеличение фиксируемого в растворе количества алюминия (Al) - в 5.27 раза, бора (B) - в 49.28 раз, калия (K) - в 3.47 раз, кремния (Si) - в 82.16 раза, цинка (Zn) - в 7.13 раз. Также был обнаружен свинец (Pb) в количестве 0.026 мг/л, что превышает допустимые нормы.

Анализ элементного состава раствора ТНФ показал загрязненность его тяжелыми металлами: As, Al, Cr, Cu, Fe, Mo, V, Zn, Pb, как в исходном состоянии, так и после кипячения. Эти тяжелые металлы вместе с раствором ТНФ диффундируют в пробки и, как показали дальнейшие исследования, переходят в водные вытяжки, имитирующие жидкие формы инфузионных препаратов.

В исходном 0.1% растворе соляной кислоты установлено наличие значительных количеств кальция (Са) - 0.474 мг/л и магния (Mg) - 0.121 мг/л. После кипячения в течение 30 минут в растворе увеличивалось содержание бора (В) - в 3.96 раза, железа (Fe) - в 6.34 раза.

Исходный раствор «Прогресс» ТУ 2383-018-52662802-2002 содержит оптимизированную смесь анионных ПАВ. Известно, что, ПАВ и тем более, их смесь обладают высокой капиллярной проникающей способностью [12]. В состав моющего средства «Прогресс» входит также модификатор реологии [Al_3.2Mg_0.8Si_0.8]O₂₀(OH)₄NO_0.8. Это тиксотропный агент на основе слоистых силикатов, который вводится для совместимости анионных, неионогенных и аморфных ПАВ в Na-форме.

Исследования элементного состава 1% раствора «Прогресс» показали, что в нем содержатся значительные количества: кальция (Са) - 0.705 мг/л; калия (К) - 0.351 мг/л; магния (Mg) - 0.228 мг/л и натрия (Na) - 108 мг/л.

Экспериментальные пробки после предстерилизационной очистки в исследуемых моющих растворах по методам 1 и 2, ополаскивались дистиллированной водой до рН нейтрального, помещались в конические колбы, заливались расчетным количеством дистиллированной водой, колбы закрывались стеклянными стаканами и подвергались дезинфекции и стерилизации в соответствии с требованиями ГОСТ Р ИСО 10993.12-99 для получения водных вытяжек [13].

В табл. 4 представлены экспериментальные данные химических элементов, перешедших в водные вытяжки из экспериментальных пробок после дезинфекции и стерилизации, прошедших санитарно-гигиеническую обработку в исследуемых моющих растворах по методу 1 и 2.

Табл. 4. Содержание химических элементов, мигрирующих из экспериментальных образцов пробок, обработанных по методу 1 и 2, в водных вытяжках

Полученные экспериментальные результаты, представленные в таблице 4, показывают, что из пробок после дезинфекции, обработанных двукратным кипячением (60 мин.) в 1% растворе ТНФ и кипячением (30 мин.) в 0.1% растворе соляной кислоты в водную вытяжку перешло общее количество химических элементов равное 6.9055 мг/л, а из пробок, обработанных мойкой (15 мин.) в 1% растворе «Прогресс» - 7.7573 мг/л.

После стерилизации в водные вытяжки (имитаторы жидких форм лекарственных средств) количество перешедших химических элементов составило: из пробок, обработанных по методу 1 - 7.99 мг/л, а из пробок, обработанных по методу 2 - 7.63 мг/л.

Заключение

Исследования водных вытяжек из пробок, обработанных в 1% растворе ТНФ, 0.1% растворе соляной кислоты, 1% растворе «Прогресс» (табл. 4) и в дистиллированной воде (табл. 2) показывают, что пробки адсорбируют из моющих средств медь (Cu), литий (Li), марганец (Mn), свинец (Pb), стронций (Sr) и барий (Ba), а в лекарственные препараты мигрируют вещества, вводимые в каучуки и, содержащиеся в моющих средствах.

Сравнительные результаты санитарно-гигиенических обработок с использованием метода 1 и 2 показывают, что моющее средство «Прогресс» обладает большим деструктивным действием. Деструктивно-агрессивное действие растворов ПАВ на основе ОП-10 было установлено и ранее при исследовании пробок от отечественных и зарубежных производителей [4-6].

Таким образом, моющие средства и методы, рекомендованные МУ 42-51-21-93 [8] приводят к значительной деструкции пробок. При их разработке и внедрении совершенно не учтено закономерное поведение резин при обработке моющими средствами и насыщенным паром [15].

Проведенные исследования по влиянию методов обеззараживания на деструкцию экспериментальных пробок показали, что под их влиянием происходит, в основном, термо-гидролитическая деструкция, сопровождающаяся диффузией в пробки химических компонентов и примесей из моющих растворов.

Выводы

Установлено, что резиновые пробки являются основными источниками загрязнений инфузионных и инъекционных препаратов. На увеличение мигрирующих примесей основное влияние оказывают дезинфекция и стерилизация насыщенным паром при повышенных температурах и давлении. Сравнительная оценка, моющих средств для санитарно-гигиенических обработок пробок показывает, что они сформированы без учета характерных свойств и особенностей эластомеров, и приводят к деструкции резины.

Литература

[1] Заикин В.Г. Основы масс-спектрометрии органических соединений. М.: МАИК Наука «Интерпериодика». 2001. 286с.

[2] ГОСТ Р 52770-2007. Изделия медицинские. Требования безопасности. Методы санитарно-химических и токсикологических испытаний. Введ. 01.07.2008. М.: Госстандарт России: Изд-во стандартов. 2007. 20с.

[3] Виноградова М.Ю. Износостойкие материалы в химическом машиностроении. Справочник. Л.: Машиностроение. 1977. 256с.

[4] Портная А.Ц., Шарафутдинова Д.Р., Березин Н.Б., Симонова Н.Н., Лиакумович А.Г., Ефремов Ю.Я. Идентификация несвязанных веществ в медицинских резиновых пробках и примесей, перешедших в водные вытяжки (имитаторы лекарственных препаратов) анатилитическими методами высокого разрешения. Вестник Казанского технологического университета. 2009. №5. С.372-380.

[5] Холин К.В., Галеева Э.И., Портная А.Ц., Кадиров М.К., Нефедьев Е.С. Контроль миграции ионов металлов в водные вытяжки из медицинских резиновых смесей методом атомно-эмиссионной спектроскопии с индуктивно-связанной плазмой. Вестник Казанского технологического университета. 2010. №2. С.471-475.

[6] Гужова С.В., Романова Н.К., Чижевский А.А., Симонова Н.Н., Черезова Е.Н., Хакимуллин Ю.Н., Яруллин Р.С. Использование метода атомно-эмиссионной спектрометрии для оценки деструкции медицинских резиновых пробок. Вестник Казанского технологического университета. 2015. Т.18. №1. С.110-115.

[7] ОСТ 42-21-2-85. Стерилизация и дезинфекция изделий медицинского назначения. Методы, средства и режимы. Взамен ОСТ 42-2-2-77; введ. 01.01.1986. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора. 2007. 13с.

[8] МУ 42-51-21-93. Подготовка резиновых пробок. 1993. 3с.

[9] ГОСТ Р 51309-99. Вода питьевая. Определение содержания элементов методами атомной спектрометрии. - Введ. 01.07.2000. М.: Госстандарт России: Изд-во стандартов. 1999. 21с.

[10] ГОСТ Р ИСО 8871-5-2010. Эластомерные составляющие для парентеральных систем и изделий для фармацевтических целей. Часть 5. Функциональные требования и методы исследований. Введ. 01.11.11. М.: Госстандарт России: Изд-во стандартов. 2011. 8с.

[11] ФС 42-2620-97 «Вода для инъекций».

[12] Абрамзон А.А. Поверхностно активные вещества. Л.: Химия. 1979. 304с.

[13] ГОСТ Р ИСО 10993.12-99. Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы. Введ. 29.12.99. М.: Госстандарт России: Изд-во стандартов. 1999. 16с.

[14] Гармонов И.В., Эренбург Е.Г., Поддубный И.Я. и др. Синтетический каучук. Под ред. И.В. Гармонова. 2-е изд., перераб. Л.: Химия. 1983. 559с.

Размещено на Allbest.ru