Прогностические и патогенетические клинико-лабораторные факторы неблагоприятных исходов оперативного лечения диффузного токсического зоба

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Прогностические и патогенетические клинико-лабораторные факторы неблагоприятных исходов оперативного лечения диффузного токсического зоба

14.00.27 - хирургия

На правах рукописи

Кровицкий Виталий Иванович

Астана, 2010

Работа выполнена в АО «Медицинский университет Астана»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Тайгулов Е. А.

доктор медицинских наук, профессор Цой О. Г.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Григоревский В.П.

кандидат медицинских наук, доцент Васьковский Г. Г.

Ведущая организация: Карагандинский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «30» июня 2010 года в 14 часов 00 мин на заседании диссертационного совета ОД 09.06.01 при АО «Медицинский университет Астана» Министерства здравоохранения Республики Казахстан по адресу: 010000, г. Астана, ул. Бейбитшилик, дом 49А.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АО «Медицинский университет Астана» по адресу: 010000, г. Астана, ул. Бейбитшилик, дом 53.

Автореферат разослан « ___ » _____________ 2010г.

Учёный секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук Мухамадиева Г. А.

Актуальность темы

Диффузный токсический зоб (ДТЗ) - одно из наиболее распространённых заболеваний щитовидной железы (ЩЖ), имеющих аутоиммунную природу (Шулутко А.М. с соавт., 2002 г.). По некоторым литературным данным, ДТЗ составляет третью по частоте причину обращаемости населения за эндокринологической помощью после йододефицитного зоба и сахарного диабета (Дедов И.И. с соавт., 1994 г.). Его клиническая картина и прогноз в большинстве случаев определяются стойким тиреотоксикозом, который при отсутствии адекватного лечения может привести к тяжёлой инвалидности и преждевременной смертности.

Основная роль в повышенной секреции тиреоидных гормонов при ДТЗ принадлежит тиреостимулирующим иммуноглобулинам - антителам к рецепторам тиреотропного гормона (АТ к рТТГ).

На сегодняшний день у эндокринологов нет единого мнения в выборе наиболее оптимального метода лечения пациентов с ДТЗ. Несмотря на то, что многие иностранные клиницисты предпочитают радиойодтерапию, хирургическое лечение ДТЗ остаётся наиболее часто применяемым методом в Японии, странах СНГ и Восточной Европы. С учётом того, что это один из наиболее быстрых методов ликвидации тиреотоксикоза, многие зарубежные авторы рекомендуют расширять показания к хирургическому лечению (Linos D.A. et al., 1997; Tominaga T. et al., 1997; Alsanea O., Clark O.H., 2000).

В настоящее время нет единой точки зрения относительно объёма операции при ДТЗ. Одними исследователями предлагается субтотальная резекция с дифференцированным подходом к объёму оставляемой ткани ЩЖ в надежде на достижение эутиреоза у возможно большего числа пациентов (Okamoto T. et al., 1993; Miccoli P. et al., 1996; Wang P.W. et al., 1999). Этими авторами послеоперационный гипотиреоз рассматривается как осложнение хирургического лечения ДТЗ. На их взгляд, актуальным является поиск факторов прогноза развития послеоперационного гипотиреоза или рецидива тиреотоксикоза.

В то же время другими исследователями рекомендуется выполнение тиреоидэктомии (либо предельно субтотальной резекции щитовидной железы), послеоперационный же гипотиреоз считается не осложнением, а желаемым исходом операции при ДТЗ (Bergamini C. et al., 2000; Barakate M.S. et al., 2002). Свой подход они обосновывают особенностями патогенеза ДТЗ, указывая на то, что при сохранении части ЩЖ оставляется «мишень» для аутоантител, продуцируемых клетками иммунной системы, что создаёт условия для рецидива тиреотоксикоза - наиболее неблагоприятного исхода лечения этого заболевания. Обнаружение при гистологическом исследовании в 3,4-13,5% наблюдений рака ЩЖ, развивающегося на фоне ДТЗ, по их мнению, является ещё одним аргументом в пользу тиреоидэктомии. Кроме того, некоторые учёные полагают, что при выполнении тиреоидэктомии в специализированных клиниках или отделениях эндокринной хирургии риск послеоперационных осложнений не превышает таковой при субтотальной резекции ЩЖ (Barakate M.S. et al., 2002).

В доступной литературе не так много указаний на показатели (иммунологические, морфологические и др.), которые могут рассматриваться как прогностически значимые в оценке возможных исходов хирургического лечения ДТЗ. Но при этом отмечается противоречивость мнений в оценке факторов прогноза и отсутствие единой концепции выбора наиболее рационального объёма операции.

Таким образом, отсутствие чётких критериев прогноза хирургического лечения, противоречивость взглядов в отношении патогенеза послеоперационного рецидива тиреотоксикоза или гипотиреоза и отсутствие единой концепции хирургического лечения ДТЗ послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Установить прогностическую и патогенетическую значимость клинико-лабораторных показателей неблагоприятных исходов оперативного лечения диффузного токсического зоба.

Задачи исследования

1. Определить экстенсивные показатели неблагоприятных исходов субтотальной резекции щитовидной железы при диффузном токсическом зобе.

2. Установить объективные прогностические клинико-лабораторные критерии послеоперационного рецидива и гипотиреоза у больных диффузным токсическим зобом, доказать их легитимность.

3. Уточнить и научно обосновать основные патогенетические механизмы рецидива послеоперационного тиреотоксикоза и гипотиреоза у больных диффузным токсическим зобом.

4. Изучить иммунокоррегирующий эффект природного иммуномодулятора «Трансфер фактор» в комплексном хирургическом лечении диффузного токсического зоба.

Научная новизна

1. Доказана значимость основных клинико-иммунологических показателей в плане прогноза возможных неблагоприятных исходов оперативного лечения диффузного токсического зоба.

2. Созданы научно-обоснованные схемы патогенеза рецидива тиреотоксикоза у больных диффузным токсическим зобом и гипотиреоза после субтотальной резекции щитовидной железы.

3. Не установлена иммунокоррегирующая эффективность «Трансфер фактора» при хирургическом лечении диффузного токсического зоба.

Основные положения, выносимые на защиту

1. После субтотальной резекции щитовидной железы по поводу диффузного токсического зоба высокая вероятность рецидива тиреотоксикоза имеется у больных с зобом V степени, тяжёлым тиреотоксикозом, эндокринной офтальмопатией II степени, низким уровнем в сыворотке крови ТТГ и высоким АТ к рТТГ, при оставленной неудалённой ткани железы превышающей 11,0 см3.

2. Постоперационный гипотиреоз у больных диффузным токсическим зобом, как правило, формируется при объёме щитовидной железы менее 65 см3, выраженной лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрации её паренхимы, высоком содержании в сыворотке крови АТ к ТГ и АТ к ТПО, размерах нерезецированной ткани железы менее 6,5 см3.

3. Ведущим иммунопатогенетическим механизмом развития послеоперационного рецидива у больных диффузным токсическим зобом является высокое содержание в сыворотке крови АТ к рТТГ при одновременно низком АТ к ТГ. Реализация указанных реакций происходит в случаях оставления после резекции более 11 см3 ткани железы.

4. В формировании послеоперационного гипотиреоза у больных при диффузном токсическом зобе основная роль принадлежит высокому уровню в крови АТ к ТГ, вызывающих тиреостатический эффект в оставшейся неудалённой ткани железы, объём которой менее 6,5 см3.

5. Применение природного иммуномодулятора «Трансфер фактор» не сопровождается иммунологической ремиссией у больных диффузным токсическим зобом при хирургическом лечении.

Практическая значимость

1. Определённые в процессе исследования клинико-лабораторные факторы прогноза послеоперационного рецидива или гипотиреоза при диффузном токсическом зобе необходимо учитывать при хирургическом лечении, что позволяет снизить частоту неблагоприятных исходов.

2. Полученные уточнённые сведения о роли аутоиммунных нарушений в развитии послеоперационного тиреотоксического синдрома или гипотиреоза могут лечь в основу разработки методов дифференцированной целенаправленной иммунокоррекции.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседаниях кафедры хирургических болезней № 2 с курсом урологии и Научного семинара по хирургическим дисциплинам АО «Медицинский университет Астана».

Реализация результатов исследования

Практические рекомендации по прогнозу неблагоприятных исходов хирургического лечения у больных диффузным токсическим зобом внедрены в практику в хирургическом отделении ГККП «Первая городская клиническая больница» и медицинского центра «Тыныс» города Астана.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 7 в изданиях рекомендованных Комитетом по контролю в сфере образования и науки МОН РК.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 93 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 40 таблицами, 11 рисунками. Список литературы содержит 188 источников, из них 80 на русском и 108 на иностранных языках.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Материалы и методы исследования

Базой проведения научного исследования явились: эндокринологическое и хирургическое отделения ГКБ №1 города Астана, медицинский центр «Тыныс», клинико-диагностическая лаборатория «Олимп».

Для решения поставленных задач у пациентов с ДТЗ определяли:

1. Тиреоидный статус по уровню ТТГ, свободных Т3 и Т4 в сыворотке крови.

2. Иммунологические параметры, отражающие состояние гуморального звена специфического иммунитета (антитела к ТПО, ТГ и рецептору ТТГ).

3. Иммунологические параметры, отражающие состояние показателей супрессорной функции лимфоидных клеток (соотношение Т-хелперев и Т-супрессоров) - иммуно-регуляторный индекс (ИРИ).

4. Степень лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрации ткани щитовидной железы при пункционной тонкоигольной аспирационной биопсии (ПТАБ) с цитологическим исследованием пункционного материала.

Оценивали:

5. Результаты УЗИ щитовидной железы с определением её объёма и оценкой эхоструктуры ткани.

За исключением ПТАБ с оценкой степени лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрации ткани щитовидной железы, все другие вышеперечисленные анализы и исследования были проведены в динамике. Исследования осуществляли до операции и в послеоперационном периоде через 3, 6, 9 и 12 месяцев (таблица 1).

Таблица 1 - План обследования (процедуры визитов) пациентов

Сроки	Виды исследований
	ТТГ	св. Т3	св. Т4	АТ к рТТГ	АТ к ТПО	АТ к ТГ	Тх/Тс	УЗИ	ПТАБ
1 визит (до операции)	+	+	+	+	+	+	+	+	+
3 мес после операции	+	+	+	+	+	+	+	+
6 мес после операции	+	+	+	+	+	+	+	+
9 мес после операции	+	+	+	+	+	+	+	+
12 мес после операции	+	+	+	+	+	+	+	+

Всего обследовано 20 пациентов. Среди них было 10 (50%) женщин и 10 (50%) мужчин. Возраст пациентов колебался от 25 до 59 лет (39,7±2,04). Длительность заболевания была от 1 года до 8 лет (3,3 ± 0,98).

Оценка степени увеличения ЩЖ проводилась в соответствии с классификацией О.В. Николаева. Среди больных ДТЗ зоб III степени был у 8 (40%) пациентов, IV степени - у 9 (45%), V степени - у 2 (10%). У 1 (5%) пациентки был обнаружен зоб I степени с тиреотоксикозом тяжёлой степени и рецидивирующим течение заболевания.

В оценке степени тяжести тиреотоксикоза использовали классификацию Г.В. Баранова. У 8 (40%) пациентов выявлен тиреотоксикоз средней степени тяжести, тяжёлый тиреотоксикоз - у 12 (60%) пациентов.

У 17 пациентов, что составило 85% от всех больных, была выявлена эндокринная офтальмопатия: у 9 больных (45%) - I степени, у 8 (40%) - II степени.

Обследование пациентов включало: объективное обследование, лабораторно-инструментальные исследования (гормональное и иммунологическое исследование крови, ЭКГ, УЗИ ЩЖ, рентгенографию шеи с контрастированием пищевода в 2-х проекциях по показаниям), консультацию специалистов: отоларинголога (с обязательным проведением непрямой ларингоскопии), окулиста (для определения степени тяжести ЭОП) (таблица 2).

Таблица 2 - Лабораторные методы исследования

Показатель	Норма	Метод определения
ТТГ (mIU/ml)	0,27-4,2	электрохемилюминесцентный иммуноанализ набором реактивов Elecsys TSH Immunoassay (Германия)
Св. Т4 (ng/ml)	2,5-4,3	электрохемилюминесцентный иммунотест Elecsys FT4 Immunoassay (Германия)
Св. Т3 (pg/ml)	0,9-1,7	электрохемилюминесцентный иммунотест Elecsys FT3 Immunoassay (Германия)
АТ к ТГ (IU/ml)	< 115	электрохемилюминесцентный иммунотест Elecsys Anti-Tg Immunoassay (Германия)
АТ к ТПО (IU/ml)	< 34	электрохемилюминесцентный иммунотест Elecsys Anti-TPO Immunoassay (Германия)
АТ к рТТГ (IU/l)	< 11	электрохемилюминесцентный иммунотест Elecsys Anti-TSHR Immunoassay (Германия)
Значение ИРИ (Т-хелперы / Т-супрессоры)	2,5-4	Иммунограмма

С целью определения степени лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрации ткани щитовидной железы всем пациентам до операции выполнялась пункционная биопсия под контролем УЗИ с последующим цитологическим исследованием пунктата. Забор биопсийного материала производился из верхнего, среднего и нижнего сегментов каждой доли железы. Отдельно пунктировались узловые образования, если таковые имелись у пациентов. Препараты окрашивались по методу Романовского-Гимзы. Оценку клеточного состава проводили в 5 полях зрения, выбирая многоклеточные участки без артефактов: слабо выраженная лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрация - менее 5 лимфоцитов и плазмоцитов, умеренная - 6-10 клеток, резко выраженная - более 10 лимфоидных и плазматических клеток в поле зрения.

В оценке размеров ЩЖ использовали также ультразвуковой метод на аппарате «Sonoscape» (Китай) с использованием линейного датчика с частотой 7,5 МГц. Исследование проводили в двух проекциях для получения трёхмерного измерения (длина, толщина, ширина) для каждой доли с вычислением объёма щитовидной железы по формуле (J. Braun, 1981):

V доли = (длина + ширина + толщина) х 0,479

где 0,479 - коэффициент эллипсоидности.

В начале выполнения работы нами было обнаружено значительное отличие между объёмом ЩЖ до операции, определённым при помощи УЗИ, и объёмом ЩЖ, выявленным во время оперативного вмешательства. В дальнейшей своей работе мы руководствовались лишь данными интраоперационного определения массы щитовидной железы. Для этого удалённую ткань помещали в мерную ёмкость с водой. По объёму вытесненной жидкости определяли объём удалённой ткани ЩЖ. Затем из верхнего полюса одной из удалённых долей формировали равноценный по размерам с оставляемой тканью ЩЖ фрагмент, который взвешивали аналогичным способом. Массу тиреоидного остатка прибавляли к мессе удалённой ткани ЩЖ и получали общую массу тиреоидной ткани.

Показатели объёма щитовидной железы колебалась от 10 до 183 мл (Sx = 76,05±10,36 мл).

С помощью УЗИ также определяли эхогенность тиреоидной ткани (по сравнению с потенциально эталонной тканью - двуглавой мышцей плеча), структуру и наличие возможных узловых образований. При ультразвуковой доплерографии имела место гиперваскуляризация ткани.

Предоперационная подготовка (тиреостатики, b-блокаторы, глюкокортикоиды и седативные препараты) проводилась в эндокринологическом отделении ГКБ № 1, затем продолжалась в амбулаторных условиях до эутиреоидного статуса. Для уменьшения «струмогенного» действия мерказолила после достижения эутиреоза за 10-14 дней до операции снижали дозу мерказолила до 10-15 мг/сутки и назначали раствор Люголя по 20-30 капель 3 раза в сутки.

Всем пациентам была проведена субтотальная резекция щитовидной железы по методике Е.С. Драчинской с сохранением ткани органа в области одного из верхних полюсов (или симметрично у верхних полюсов с обеих сторон, как модификация методики). Все наблюдаемые пациенты в послеоперационном периоде в зависимости от функционального состояния щитовидной железы были разделены на 3 группы: находящиеся в состоянии эутиреоза, гипотиреоза и имеющие рецидив тиреотоксикоза.

Для обработки статистических данных использовано определение средней арифметической (X), дисперсии (Sx), среднего квадратического отклонения (?x). Достоверность различий средних арифметических оценивали по t-критерию Стьюдента и непараметрическому Х-критерию Ван-дер-Вардена. Для установления возможных корреляционных связей между полученными результатами выполнялся корреляционный анализ. Если последние были сильными, с целью выявления причинно-следственных отношений, производился дисперсионный анализ (Лакин Т.Ф., 1980).

Результаты исследования и их обсуждение

диффузный токсический зоб иммуномодулятор

Первая задача настоящей работы заключалась в установлении результатов хирургического лечения ДТЗ на основе проспективного рандомизированного исследования с использованием современных высокоинформативных клинико-лабораторных методов.

Согласно результатам нашего исследования, выполненного на относительно небольшом, но достаточном для получения вполне репрезентативных статистических данных материале, всего в 10 % после субтотальной резекции ЩЖ было достигнуто эутиреоидное состояние. В 30 % случаев, несмотря на достигнутый перед операцией нормальный тиреоидный статус, развивается рецидив тиреотоксического синдрома. И у 60 % пациентов исходом операции явился гипотиреоз.

То есть, по частоте рецидивов наши данные согласуются с таковыми, представленными в работе Н.Д. Петровой с соавт., (2000) - 35 % , а по частоте постоперационного гипотиреоза - со сведениями, имеющимися в публикации И.Р. Федак с соавт., (1999) - в 68,2 % .

В настоящее время в отечественной и зарубежной литературе имеется большое число публикаций, в которых описаны различные клинико-лабораторные и морфологические признаки, имеющие прогностическое значение в плане возможных неблагоприятных исходов оперативного лечения тиреотоксического зоба. Однако мнения различных авторов по отдельным показателям не всегда совпадают, а порой и противоположные. Основным недостатком абсолютного большинства этих исследований является то, что сделанные в них выводы основываются на результатах клинических наблюдений и исследований, не всегда выполненных в достаточном объёме. А самое главное - без применения адекватных статистических методов, что должно подтверждать их доказательность.

Вышеуказанное явилось основным мотивационным моментом для решения второй основной задачи настоящей работы - научно обосновать и доказать прогностическую значимость общедоступных рутинных клинико-лабораторных и морфологических признаков ДТЗ в плане возможных неблагоприятных исходов при оперативном его лечении.

С целью оценки прогностических возможностей основных клинико-лабораторных показателей до операции выполнен ретроспективный анализ ранжированных групп с учётом послеоперационных исходов.

Результаты позволили установить и доказать с помощью статистического анализа основные факторы риска неблагоприятных результатов у больных ДТЗ после субтотальной резекции ЩЖ. Так сохранение тиреотоксического синдрома, то есть рецидива после операции, наиболее вероятно в случаях: наличия тиреотоксикоза тяжёлой степени, эндокринной офтальмопатии II степени, увеличения ЩЖ V степени, низкого уровня ТТГ в сыворотке крови, высокого титра АТ к рТТГ и относительно большого объёма неудаляемой ткани железы (11 см3 и более) (рис. 1).

При развитии в послеоперационном периоде гипотиреоза в качестве прогностических критериев установлены следующие: относительно небольшие размеры ЩЖ (< 65 см3), наличие выраженной лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрации в тканях железы, высокий титр АТ к ТПО и АТ к ТГ в сыворотке крови, объём оставленной после резекции ткани ЩЖ - менее 6,5 см3 (рис. 2).



Рисунок 1 - Факторы, способствующие развитию рецидива тиреотоксикоза после субтотальной резекции щитовидной железы у больных ДТЗ

Рисунок 2 - Факторы, способствующие развитию гипотиреоза после субтотальной резекции щитовидной железы у больных ДТЗ

Установленные нами дооперационные прогностические критерии возможного рецидива тиреотоксикоза описывались и другими авторами. В литературе мы не встретили лишь указаний на низкое содержание ТТГ в сыворотке крови у больных этой группы риска, что доказано нами с использованием непараметрического Х-критерия Ван-дер-Вардена.

Факторы риска послеоперационного гипотиреоза также, казалось бы, хорошо известны. Тем не менее, рандомизированное исследование с адекватной статистической обработкой полученных данных, позволило доказать их статистическую значимость. В качестве дополнения к уже известным данным, нами доказано, что постоперационный гипотиреоз развивается у больных с относительно небольшим объёмом ЩЖ - менее 65 см3, хотя есть работы, в которых утверждается обратное.

Вторая часть исследования посвящена патогенетической значимости клинико-лабораторных показателей при развитии неблагоприятных исходов хирургического лечения ДТЗ - рецидива тиреотоксического синдрома или гипотиреоза. Алгоритм исследования был следующим. На первом этапе сделан мониторинг динамики тиреоидных гормонов и специфических аутоантител при различных исходах субтотальной резекции ЩЖ. Затем изучались корреляционные связи как между гормонами (ТТГ, св.Т4, св.Т3), так и между определяемыми антителами, а также объёма неудаляемого остатка железы с этими лабораторными показателями.

В результате выполненных расчётов были установлены достоверные средней силы прямые корреляционные связи между величиной оставшейся после резекции ткани ЩЖ со св.Т3 и АТ к рТТГ (табл. 3 и 4). Следует отметить, что последняя связь заметная (rs = 0,64; 0,5; 0,52). То есть содержание в крови АТ к рТТГ в течение года после операции зависит от объёма неудаляемого остатка железы. Чем больших размеров последний, тем выше титр тиреостимулирующих антител, которым отводится ведущая роль в генезе системного аутоиммунного заболевания - ДТЗ (Ветшев П.С. с соавт., 1999; Балаболкин М.И. с соавт., 2000; Фадеев В.В., 2004; Ветшев П.С. с соавт., 2006).

Таблица 3 - Корреляционные связи между величиной неудалённой части щитовидной железы и тиреоидными гормонами в сыворотке крови через 6 месяцев после субтотальной резекции ЩЖ (rs)

№	Корреляционные связи	Коэффициент корреляции (rs)	Ошибка (S?)	Достоверность (tф)
1	Объём оставшейся ткани - ТТГ	- 0,42	0,22	1,91
2	Объём оставшейся ткани - св.Т4	0,24	0,23	1,04
3	Объём оставшейся ткани - св.Т3	0,47	0,21	2,24
Примечание: жирным шрифтом выделена статистически значимая связь между величинами

Таблица 4 - Корреляционные связи между величиной неудалённой части щитовидной железы и специфическими антитиреоидными антителами в сыворотке крови после субтотальной резекции ЩЖ (rs)

№	Корреляционные связи	Сроки исследования (месяца)
		1	6	12
		rs	S?	tф	rs	S?	tф	rs	S?	tф
1	Объём оставшейся ткани - АТ к рТТГ	0,64	0,29	2,21	0,5	0,2	2,5	0,52	0,2	2,6
2	Объём оставшейся ткани - АТ к ТПО	- 0,14	0,31	0,45	- 0,14	0,23	0,61	- 0,12	0,23	0,52
3	Объём оставшейся ткани - АТ к ТГ	0,35	0,33	1,06	- 0,31	0,22	1,41	- 0,32	0,22	1,45
Примечание: жирным шрифтом выделена статистически значимая связь между величинами

Далее, учитывая известную роль специфических аутоантител в генезе тиреотоксикоза и гипотиреоза, были изучены корреляционные связи между различными антителами и тиреоидными гормонами (табл. 5, 6, 7, 8). При этом установлены статистически достоверные сильные обратные связи между содержанием АТ к рТТГ и ТТГ через 1, 3, 6, 12 месяцев после субтотальной резекции ЩЖ (rs = - 0,8; - 0,96; - 0,99; - 0,78 соответственно).

Таблица 5 - Корреляционные связи между уровнем тиреоидных гормонов и содержанием АТ к рТТГ в сыворотке крови через 1 месяц после субтотальной резекции щитовидной железы (rs)

№	Корреляционные связи	Коэффициент корреляции (rs)	Ошибка (S?)	Достоверность (tф)
1	АТ к рТТГ - ТТГ	- 0,8	0,24	3,33
2	АТ к рТТГ - св.Т4	0,29	0,39	2,4
3	АТ к рТТГ - св.Т3	0	-	-
Примечание: жирным шрифтом выделена статистически значимая связь между величинами

Таблица 6 - Корреляционные связи между уровнем тиреоидных гормонов и содержанием АТ к рТТГ в сыворотке крови через 3 месяца после субтотальной резекции щитовидной железы (rs)

№	Корреляционные связи	Коэффициент корреляции (rs)	Ошибка (S?)	Достоверность (tф)
1	АТ к рТТГ - ТТГ	- 0,96	0,06	16
2	АТ к рТТГ - св.Т4	0,59	0,19	3,1
3	АТ к рТТГ - св.Т3	0,34	0,22	1,54
Примечание: жирным шрифтом выделена статистически значимая связь между величинами

Помимо этого, имели место сильная высоко достоверная положительная корреляция между уровнем АТ к рТТГ и св.Т4 в сыворотке крови при исследовании через полгода и год после операции (rs = 0,76; 0,93) (табл. 7 и 8).

Таблица 7 - Корреляционные связи между уровнем тиреоидных гормонов и содержанием АТ к рТТГ в сыворотке крови через 6 месяцев после субтотальной резекции щитовидной железы (rs)

№	Корреляционные связи	Коэффициент корреляции (rs)	Ошибка (S?)	Достоверность (tф)
1	АТ к рТТГ - ТТГ	- 0,99	0,03	33
2	АТ к рТТГ - св.Т4	0,76	0,16	4,75
3	АТ к рТТГ - св.Т3	0,48	0,14	3,43
Примечание: жирным шрифтом выделена статистически значимая связь между величинами

Таблица 8 - Корреляционные связи между уровнем тиреоидных гормонов и содержанием АТ к рТТГ в сыворотке крови через 12 месяцев после субтотальной резекции щитовидной железы (rs)

№	Корреляционные связи	Коэффициент корреляции (rs)	Ошибка (S?)	Достоверность (tф)
1	АТ к рТТГ - ТТГ	- 0,78	0,15	5,2
2	АТ к рТТГ - св.Т4	0,93	0,09	10,33
3	АТ к рТТГ - св.Т3	0,69	0,17	4,06
Примечание: жирным шрифтом выделена статистически значимая связь между величинами

Нами не установлено каких-либо достоверных средней интенсивности или сильных корреляционных связей между АТ к ТПО и концентрацией тиреоидных гормонов в крови.

Как следует из данных таблицы 9, через полгода после оперативного лечения установлена статистически достоверная прямая средней силы связь между содержанием в сыворотке крови АТ к ТГ и ТТГ (rs = 0,49). А также средней силы отрицательная связь между содержанием указанных аутоантител и св.Т4 в сыворотке крови (rs = - 0,45).

Таблица 9 - Корреляционные связи содержания АТ к ТГ и тиреоидных гормонов в крови после операции (rs)

№	Корреляционные связи	Сроки исследования (месяца)
		3	6	12
		rs	S?	tф	rs	S?	tф	rs	S?	tф
1	АТ к ТГ - ТТГ	0,34	0,22	1,55	0,49	0,2	2,45	0,38	0,22	1,73
2	АТ к ТГ - св.Т4	- 0,24	0,23	1,04	- 0,45	0,22	2,04	0,08	0,23	0,35
3	АТ к ТГ - св.Т3	- 0,16	0,24	0,67	- 0,3	0,22	1,36	- 0,35	0,22	1,59
Примечание: жирным шрифтом выделена статистически значимая связь между величинами

Вышеописанные связи, по сути, являются корреляционными, то есть статистическими. Естественно они ещё не свидетельствуют о каких-либо причинно-следственных отношениях между изучаемыми параметрами. Доказать это можно лишь методами дисперсионного анализа. Выполненные расчёты позволили доказать, что содержание в крови ТТГ зависит от уровня антител к одноимённому рецептору - АТ к рТТГ (табл. 10). При этом сила влияния последних составляет 0,46 или 46 % . Напоминаем, что связь в данном случае обратная.

Таблица 10 - Результаты дисперсионного анализа

Вариация	Степень свободы	Сумма квадратов (D)	Дисперсия (S2)	Fф	Fst
					5%	1%
По фактору АТ к рТТГ	4	371,56	464,45	8,96	2,6	3,8
Остаточная	42	2176,7	51,83
Общая	46	4034,5	-

Кроме того, содержание в сыворотке крови св.Т4 также находится под влиянием АТ к рТТГ (табл. 11). Причём эта зависимость достаточно сильная - 0,78 (78 %). То есть чем выше уровень антител, тем выше концентрация св.Т4 в сыворотке крови.

Таблица 11 - Результаты дисперсионного анализа

Вариация	Степень свободы	Сумма квадратов (D)	Дисперсия (S2)	Fф	Fst
					5%	1%
По фактору АТ к рТТГ	2	24,98	12,49	43,07	3,4	5,6
Остаточная	24	6,86	0,29
Общая	26	31,84	-

Что касается АТ к ТГ, то их содержание в крови влияет на уровень свободного тироксина (табл. 12). И сила этого влияния составляет 0,65 (65 %). Иными словами, названные антитела уменьшают в плазме концентрацию св.Т4.

Таблица 12 - Результаты дисперсионного анализа

Вариация	Степень свободы	Сумма квадратов (D)	Дисперсия (S2)	Fф	Fst
					5%	1%
По фактору АТ к ТГ	2	16,55	8,28	14,78	3,2	5,3
Остаточная	16	8,97	0,56
Общая	18	25,52	-

Таким образом, нами установлено и доказано, что после субтотальной резекции ЩЖ у больных ДТЗ послеоперационный тиреотоксический синдром формируется под действием повышенного содержания в крови АТ к рТТГ, превышающего нормальные значения в 3-11 раз (по среднегрупповым показателям). В результате этого снижается содержание ТТГ и, по принципу обратной связи, нарастает уровень св.Т4. Хотя повышенная секреция тироксина в данном случае происходит, главным образом, за счёт прямого тиреостимулирующего действия АТ к рТТГ (рис. 3).

Объём нерезецированного остатка ЩЖ также играет определённую роль, поскольку является органом-мишенью для АТ к рТТГ. Между этими объектами имеются заметные статистически достоверные положительные корреляционные связи.

Низкий уровень АТ к ТГ, вероятно, не оказывает какого-либо заметного цитотоксического действия на тиреоциты, ввиду их относительно большой массы и мощной тиреостимуляции специфическими аутоантителами.



Обозначения: ^ уровень в сыворотке крови достоверно повышен, v уровень в сыворотке крови достоверно снижен

Рисунок 3 - Патогенез послеоперационного рецидива тиреотоксикоза у больных ДТЗ

Патогенез послеоперационного гипотиреоза обратный вышеописанному (рис. 4). То есть в его формировании основная роль принадлежит сниженному содержанию АТ к рТТГ в сыворотке крови. Следствием этого является уменьшение концентрации тироксина и нарастание уровня ТТГ. Титр же АТ к ТГ в этом случае превышает таковой у больных с рецидивом тиреотоксикоза в 14-15 раз (р < 0,001). А содержание АТ к рТТГ, обладающих тиреостимулирующим эффектом, наоборот, с высокой степенью статистической достоверности ниже (р < 0,05; р < 0,001).



Обозначения: ^ уровень в сыворотке крови достоверно повышен, v уровень в сыворотке крови достоверно снижен

Рисунок 4 - Патогенез послеоперационного гипотиреоза у больных ДТЗ

У обследованных нами больных ИРИ, то есть соотношение Тх/Тс, был в 2,5-3 раза выше чем у здоровых людей.

Патогенетическая значимость АТ к ТПО в генезе послеоперационного гипотиреоза нами не доказана. Хотя на протяжении всего периода наблюдения концентрация их в крови была запредельно высокой у всех наблюдавшихся больных ДТЗ как до операции, так и после неё, не зависимо от исхода оперативного лечения.

С учётом того, что ДТЗ является системным аутоиммунным заболеванием, следует признать оперативное его лечение, так же как и терапию радиоактивным йодом, не этиотропным, то есть не идеальным. Предоперационная тиреостатическая терапия и субтотальная резекция ЩЖ не приводят к иммунологической ремиссии.

О необходимости коррекции аутоиммунных нарушений после хирургического лечения известно уже давно (Ермулович Я.В. с соавт., 1977). Вопрос о показаниях к иммунокоррегирующей терапии при заболеваниях ЩЖ до настоящего времени остаётся дискутабельным и требует дальнейшего изучения с учётом необходимости дифференцированной целенаправленной начальной заместительной и супрессивной гормонотерапии (Натаров В.В. с соавт., 1986; Нугманова Л.Б. с соавт., 1988; Абылайулы Ж. с соавт., 2004; Утеулиев Е.С., 2005).

Всем больным ДТЗ, находившимся под нашим наблюдением, в пред- и послеоперационный период назначалась иммунокоррегирующая терапия с использованием природного универсального иммуномодулятора «Трансфер фактор», производимого компанией 4 Life Research (США) (свидетельство о государственной регистрации в РК № 2644 от 20 декабря 2006 года). Как следует из конечных результатов хирургического лечения и лабораторного мониторинга, какого-либо заметного иммуномодулирующего эффекта при этом не установлено.

Результаты данного раздела исследования, по степени качества доказательств, следует признать как доказательство третьего уровня, то есть нерандомизированное исследование с историческим контролем. С позиций доказательной медицины, они относятся к четвёртому уровню - доказательства, полученные в исследованиях на ограниченном числе больных (Ильина Н.И. с соавт., 2000; Скипенко О.Г. с соавт., 2008). Тем не менее, по нашему мнению, это позволяет сформулировать мотивированное заключение.

Завершая изложение основных результатов исследования, считаем нужным особо подчеркнуть, что основная цель исследования заключалась в установлении степени доказательности известных, казалось бы, клинико-лабораторных показателей у больных ДТЗ, в плане прогноза вероятности неблагоприятных исходов оперативного лечения.

Что касается послеоперационного рецидива тиреотоксикоза или гипотиреоза, то были установлены статистически достоверные причинно-следственные отношения между изученными параметрами с указанием силы влияния, что позволило вполне обоснованно утверждать об их патогенетической значимости.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ и систематизация данных доступной литературы, и результатов собственных исследований позволяют сформулировать следующие выводы:

1. После субтотальной резекции щитовидной железы эутиреоидный статус наблюдается лишь у 10 % больных диффузным токсическим зобом. В 60 % случаев имеет место послеоперационный гипотиреоз; в 30 % - рецидив тиреотоксикоза.

2. Рецидив после хирургического лечения ДТЗ наиболее вероятен у больных с тяжёлым тиреотоксикозом, зобом V степени и эндокринной офтальмопатией II степени.

3. Послеоперационный гипотиреоз развивается при размерах щитовидной железы < 65 см3, с выраженной лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрацией в паренхиме.

4. Оставление до 11 см3 и более неудаляемой ткани щитовидной железы приводит к формированию у больных ДТЗ в послеоперационном периоде рецидива тиреотоксического синдрома, менее 6,5 см3 - гипотиреоза.

5. В прогностическом плане, статистически достоверно повышенный уровень АТ к рТТГ в сыворотке крови свидетельствует о вероятности развития рецидива заболевания, а АТ к ТПО и АТ к ТГ - послеоперационного гипотиреоза.

6. В патогенезе рецидива заболевания при ДТЗ после субтотальной резекции щитовидной железы ведущая роль отводится повышенному содержанию в сыворотке крови АТ к рТТГ при одновременно низких показателях титра АТ к ТГ. При постоперационном гипотиреозе, наоборот, основными патогенетическими факторами являются: повышенный уровень в крови АТ к ТГ, сочетающийся с низкой концентрацией АТ к рТТГ.

7. Назначение больным ДТЗ природного иммуномодулятора «Трансфер фактор» в пред- и послеоперационном периоде не приводит к иммунной ремиссии.

Практические рекомендации

1. Перед хирургическим лечением комплексное обследование больных диффузным токсическим зобом должно включать обязательное определение уровня ТТГ и специфических аутоантител: АТ к рТТГ, АТ к ТГ в сыворотке крови. В послеоперационном периоде мониторинг тиреоидного статуса и титра указанных антител необходимо осуществлять через месяц после операции и далее каждые полгода.

2. При высоком риске развития в послеоперационном периоде рецидива тиреотоксического синдрома объём неудаляемой ткани щитовидной железы не должен превышать 11 см3.

3. Наличие прогностических признаков возможного гипотиреоза является основанием для оставления при субтотальной резекции щитовидной железы не менее 6,5 см3 её паренхимы.

4. При явном (манифестном) гипотиреозе у больных диффузным токсическим зобом после субтотальной резекции щитовидной железы необходимо назначать минимальную заместительную терапию (левотироксин натрия по 1,0 ± 0,2 мкг/кг) перед выпиской из стационара с последующим контролем тиреоидного статуса и коррекцией дозы препарата.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Тайгулов Е.А., Базарова А.В., Кровицкий В.И. и др. Сравнительная характеристика результатов хирургического лечения заболевания щитовидной железы у мужчин // Астана медициналы? журналы. - 2002. - № 3. - С. 37-43.

2. Цой О.Г., Королёв В.М., Кровицкий В.И. и др. Морфологическая характеристика щитовидной железы больных, оперированных по поводу тиреоидной патологии // Вопросы морфологии и клиники. - 2003. - Выпуск II. - С. 263-265.

3. Королёв В.М., Цой О.Г., Кровицкий В.И. и др. Диффузный токсический зоб у мужчин и его хирургическое лечение // Вопросы морфологии и клиники. - 2004. - № 12. - С. 198-201.

4. Цой О.Г., Туребаев Д.К., Кровицкий В.И. и др. Иммунологическая роль гормонов щитовидной железы при острой гнойной хирургической патологии International Jornal on Immunorehabilitation. - 2004. - Том 6. - № 1. - С. 135.

5. Тайгулов Е.А., Цой О.Г., Кровицкий В.И. и др. Прогноз хирургического лечения диффузного токсического зоба (часть I) // Астана медициналы? журналы. - 2007. - № 6. - С. 7-11.

6. Тайгулов Е.А., Цой О.Г., Кровицкий В.И. и др. Прогноз хирургического лечения диффузного токсического зоба (часть II) // Астана медициналы? журналы. - 2007. - № 6. - С. 11-15.

7. Цой О.Г., Тайгулов Е.А., Кровицкий В.И. и др. Иммунный генез диффузного токсического зоба // Известия научно-технического общества «КАХАК». - 2007. - № 1. - С. 86-92.

8. Кровицкий В.И., Цой О.Г., Тайгулов Е.А. и др. Возможность прогнозирования результатов хирургического лечения диффузного токсического зоба // Астана медициналы? журналы. - 2009. - № 5. - С. 207-208.

9. Тайгулов Е.А., Цой О.Г., Кровицкий В.И. и др. Оценка прогностической значимости объективных клинико-лабораторных и морфологических показателей в исходе хирургического лечения больных ДТЗ // Материалы региональной научно-практической конференции с международным участием, посвящённой 75-летию проф. С.В. Лохвицкого. - Караганда, 2010. С. 215-217.

10. Цой О.Г., Тайгулов Е.А., Кровицкий В.И. Патогенетическая значимость клинико-лабораторных и морфологических показателей, определяющих исходы хирургического лечения больных ДТЗ // Материалы региональной научно-практической конференции с международным участием, посвящённой 75-летию проф. С.В. Лохвицкого. - Караганда, 2010. - С. 244-248.

Размещено на Allbest.ru

...