Вирусиндуцированная модуляция программы апоптотической гибели клетки

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Изучение молекулярных основ программированной клеточной гибели в настоящее время является одним из наиболее актуальных направлений медико-биологических исследований. Апоптоз представляет собой активный физиологический процесс, требующий затрат энергии, транскрипции генов и синтеза белка de novo. При этом отмечаются повышение проницаемости клеточной мембраны для низкомолекулярных соединений, конденсация и сморщивание цитоплазматических гранул, снижение трансмембранного потенциала митохондрий, конденсация хроматина, межнуклеосомная деградация ДНК, кариорексис с образованием апоптотических телец и др. Апоптоз является тем механизмом, который обусловливает удаление клеток с определенной рецепторной специфичностью, составляет основную сущность отрицательной селекции потенциально аутоагрессивных лимфоцитов и элиминации инфицированных либо чужеродных для макроорганизма клеток. Наличие в организме физиологических индукторов и ингибиторов апоптоза позволяет предположить, что программированная гибель клетки зависит от соотношения факторов, инициирующих апоптоз и предотвращающих его, а также от регуляторных внутриклеточных реакций [2, 8].

В настоящее время регуляция процесса клеточной гибели в норме и при патологии интенсивно изучается во многих странах. Программированная клеточная гибель, по-видимому, имеет определяющее значение в патогенезе многих заболеваний человека, в том числе и персистентных вирусных инфекций [1, 6, 38]. Дефект апоптоза является одной из причин повышенной жизнеспособности инфицированных вирусом клеток, что приводит к хронизации процесса и обусловливает недостаточную эффективность терапии [2, 39].

Попадая в организм, вирус нередко запускает программу апоптоза поражаемых им клеток. Наряду с этим апоптотическая гибель клетки-мишени, экспрессирующей на своей поверхности вирусные антигены, индуцируется клетками иммунной системы. Известно, что цитотоксические лимфоциты способны быстро распознавать и направленно уничтожать клетки, зараженные вирусом, не провоцируя значительного воспаления, с помощью перфоринового механизма, Fas-L- и TNF- (фактор некроза опухоли)-опосредованных реакций. Данные механизмы препятствуют размножению и дальнейшему распространению инфекции в макроорганизме. Несомненно, что вирусу для обеспечения собственного выживания необходимо преодолеть сложный набор защитных механизмов макроорганизма, направленных не только на элиминацию самого вируса, но и содержащих его клеток [3, 4, 7, 9]. С одной стороны, вирусы способны быстро размножаться и производить большое количество вирионов прежде, чем макроорганизм успевает установить эффективный иммунный ответ на инфекцию. Этот механизм используется многими РНК-содержащими вирусами, например, вирусом гриппа [36]. С другой стороны, инфекционные агенты могут использовать стратегию скрытой инфекции. В данном случае вирусы обладают свойством заражать клетки и при этом оставаться незамеченными, избегая разрушения клетки-хозяина и поддерживая, таким образом, хроническую инфекцию [39]. Эта склонность к хронизации процесса обусловлена способностью многих вирусов модифицировать апоптотическую реакцию клетки [2, 18].

Как известно, картину развития апоптоза можно гипотетически разделить на несколько этапов, включающих действие индуктора, передачу сигнала в клеточное ядро, активацию летальных генов, синтез апоптозспецифических белков, активацию эндонуклеаз и фрагментацию ДНК. Вирусы, кодирующие белки-индукторы или ингибиторы апоптоза, способны вмешиваться в реализацию танатогенной программы на любом из этих этапов [38]. Детальному рассмотрению модуляции ключевых молекулярных механизмов, ответственных за реализацию апоптоза в условиях вирусной интервенции, посвящена настоящая статья.

Модуляция рецепторопосредованного апоптоза

Одним из стратегических свойств вирусов является модуляция пускового рецепторопосредованного сигнала апоптоза. Индукция Fas- и TNF-зависимого пути реализации апоптоза происходит вследствие связывания рецептора и лиганда на клеточной поверхности. Вирусы способны влиять на этот путь уже на начальных этапах индукции апоптоза [5, 20]. В частности, аденовирусы могут прямо воздействовать на его раннюю стадию с помощью белков Е3-10.4К и Е3-14.5К, которые снижают презентацию Fas-молекул на клеточной мембране, что вызывает резистентность к Fas-опосредованной клеточной гибели. Кроме того, данные белки способны предотвращать TNF-индуцированный апоптоз [13]. Антигены вирусов гепатита В и С индуцируют гиперпродукцию иммунокомпетентными клетками крови лиганда Fas/APO-1, который, связываясь с рецептором, вызывает гибель клеток-мишеней, экспрессирующих вирусные антигены. Кроме того, вирус гепатита С кодирует нуклеокапсидный белок, взаимодействующий с внутрицитоплазматической частью рецептора TNF-, препятствуя тем самым преждевременному апоптозу клетки-хозяина [18, 38].

В настоящее время известно, что вирус Эпштейна-Барра кодирует антиапоптотический белок LMP-1
(latent membrane protein 1) [33]. Этот протеин с его шестью мембраносвязанными доменами накапливается в плазматической мембране клетки при активации TNF-рецептора. Было показано, что LMP-1 способен взаимодействовать с TNFR-ассоциированными факторами (TRAFs). TES1 (transformation effector site-1)-сайт этого белка связывается с TRAFs-1, -2 и -3 в области аминокислот 199 и 214 С-концевого домена, играющего важную роль в В-клеточной трансформации [15]. В 1997 г. K.M. Izumi и E.D. Kieff [21] сообщили о другом сайте - TES2, который взаимодействует с TRADD (TNF receptor-associated death domain protein). Он использует TRADD в сигнальном пути апоптоза аналогично TNF-R1. TES2 взаимодействует с TRADD и вызывает повышение уровня NF-kB в отличие от ассоциации TES1 с TRAFs, которая обеспечивает лишь низкоуровневую активацию NF-kB. Кроме того, резистентность к апоптозу может быть связана также со способностью LMP-1 влиять на экспрессию bcl-2 и A20 [17, 21]. Вирус миксомы синтезирует белок М-Т2, который имеет структуру, аналогичную TNF-рецеп-тору, и, таким образом, ингибирует TNF-опосредо-ванный апоптоз. Он высвобождается в мономерной или димерной формах и связывает TNF, препятствуя TNF-рецепторной сигнальной трансдукции [9].

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) обладает огромными потенциальными возможностями манипуляции генетической программой смерти. Его белок Nef способен индуцировать апоптоз, вызывая увеличение экспрессии TNF-рецепторов на клеточной поверхности, в то же время снижая экспрессию молекул МНС I класса и CD4+-маркеров [21]. Другой его протеин - Tat - является индуктором апоптоза по внешнему пути, увеличивая экспрессию Fas-рецепторов [30]. ВИЧ также использует gp120/gp41 и Vpr в качестве активаторов программы гибели клетки. Комплекс gp120/gp41 перекрестно связывается с CD4+-лимфоцитами и запускает их апоптоз путем снижения митохондриального потенциала, высвобождения цитохрома с и активации каспазы-3 и -9. Механизм, используемый Vpr, остается неизученным. С другой стороны, исследования M. Li-Weber и соавт. показали, что кроме проапоптотических эффектов белки Tat и Vpr могут оказывать антиапоптотическое действие. Протеин Vpr способен ингибировать TCR-индуцированный апоптоз, а одним из способов подавления апоптоза Tat-протеина является блокирование TRAIL-опосредованного пути клеточной гибели [30]. Вероятно, двойственное действие Tat и Vpr способно регулировать стадии вирусной инфекции. Эти факторы действительно могут играть важную роль в хронологии вирусной репликации и последующего апоптотического повреждения клетки при инфекции [28].

Дизрегуляция клеточного цикла.

Еще одной стратегией вирусной манипуляции является дизрегуляция клеточного цикла. В отличие от большинства других белков регуляторы клеточного цикла могут выполнять двойственную функцию, обладая как про-, так и антиапоптотическими свойствами. Большой Т-антиген, экспрессируемый вирусом SV40, является хорошим примером, имеющим индукторные и ингибиторные качества. Этот антиген связывает туморсупрессорный протеин ретинобластомы (pRb)/p107/p130 с белком р53, блокируя каспаза-1-индуцированный апоптоз [9, 23]. Белок pRb препятствует активации генов, кодирующих транскрипционные факторы (DP1, E2F), необходимые для перехода клеток из фазы G1 в S-период клеточного цикла. Фосфорилирование pRb с участием циклина D нивелирует его блокирующие свойства, позволяя клеткам вступать в клеточный цикл. Связывание большого Т-антигена с pRb без р53 способствует значительному увеличению транскрипционной активности E2F путем его высвобождения, которое способствует экспрессии р73, что приводит к запуску апоптоза. Кроме того, SV40 имеет малый опухолевый антиген, который, как предполагается, ингибирует апоптозиндуцирующие свойства большого Т-антигена [27].

Vpr-белок ВИЧ I типа может индуцировать остановку клеточного цикла в фазе G2, ингибируя фосфорилирование циклинзависимых киназ, что способствует инициации механизмов апоптоза [30].

При интеграции в клеточный геном вируса гепатита В его ген HBx может формировать комплекс с р53, ингибируя таким образом его экспрессию [9]. Белок HBx также активирует киназный каскад RAS-RAF-MAP, оказывая влияние на транскрипционные факторы AP-1 и NF-kB. При этом HBx обладает способностью выводить клетки из фазы G0, стимулируя переход G1/S и G2/M. Белок рХ вируса гепатита В также способен связывать р53 и регулировать клеточный цикл. Увеличение продукции рХ индуцирует апоптоз, в то время как ее снижение подавляет реализацию танатогенной программы. Белок рХ связывается с р53 в цитоплазме и препятствует его движению в ядро, где он активирует р53-индуцибельные гены. В отсутствие р53 рХ выполняет альтернативную функцию независимого транскрипционного коактиватора, что способствует пролиферации, а не гибели клетки [36].

Взаимодействие вирусов и факторов транскрипции.

C. Desaintes и соавт. [11] высказали предположение, что вирусы, обладая способностью манипулировать механизмами выживания и гибели клетки, должны иметь средства регуляции процессов транскрипции. Действительно, ими был обнаружен белок вируса папилломы Е2, который, с одной стороны, подавлял транскрипцию гена белка Е6, а с другой - р53-опосредованный механизм, в результате чего происходила задержка клеточного цикла в стадию G1 и запускалась апоптотическая программа [11].

Еще одной стратегией вирусов являются манипуляции белков семейства bcl-2. Как известно, в настоящее время семейство белков bcl-2 представлено 15 протеинами [10, 19]. Все члены этого семейства содержат, по крайней мере, один из четырех консервативных
гомологичных доменов ВН1-ВН4. Сам белок bcl-2 расположен на внешней мембране митохондрии. Он мо-
жет ингибировать апоптоз, опосредованный некоторы-
ми каспазами, в частности, модулировать цитохром с/Apaf-1/каспаза-9-путь, главным образом, регулируя высвобождение цитохрома с [26]. Антиапоптотические белки этого семейства, такие как bcl-2 и bcl-ХL, снижают его выход из митохондрий, в то время как bad, bax, bid и bim в ответ на апоптотический стимул способствуют высвобождению цитохрома с в цитоплазму, запуская тем самым каскадную активацию каспаз [19].

Белки bcl-2 млекопитающих имеют множество вирусных аналогов. Одним из таких белков-аналогов является аденовирусный протеин Е1В-19К. Была показана взаимосвязь этого белка с подавлением апоптоза, вызванного действием проапоптотических белков bak, bik и bax [18, 37]. Е1В-19К ингибирует определенную форму bax и в результате блокирует TNF--опосредованный сигнальный путь, останавливая каскадную активацию каспаз-8 и -9 [35]. Кроме того, этот аденовирусный протеин обладает способностью взаимодействовать с ядерным белком - ламином, препятствуя тем самым реализации генетической программы клеточной гибели [9, 37]. Вирус Эпштейна-Барра кодирует белок BHRF1 (17 kDa), имеющий сходную структуру и функции с белком bcl-2 [16, 25, 33]. Этот белок на 38% гомологичен С-концевой части bcl-2 и способен ингибировать c-Myc-индуцированную апоптотическую клеточную гибель [16, 25]. Недавно был обнаружен другой белок вируса Эпштейна-Барра - BALF1. Структурный анализ этого белка показал, что он имеет большее сходство с bcl-2, чем BHRF1, но в отличие от других аналогов bcl-2 не может преобразовываться действием каспаз [31].

Вирусные белки - аналоги каспаз и протеинкиназ.

Вирусы обладают способностью подавлять активность сериновых протеаз. До настоящего времени обнаружено немного вирусных ингибиторов каспаз. Среди них известны CrmA, р35 и IAP (inhibitor of apoptosis protein) бакуловируса, а также A224L/4CL вируса африканской свиной лихорадки. CrmA является мощным ингибитором каспаз-1 и -8 [32]. Для других сериновых протеаз подавляющая способность этого белка значительно снижена [24]. Бакуловирусный белок р35 ингибирует активность каспаз-1, -2, -3, -4 и -7 [9, 14]. Другой антиапоптотический белок данного вируса - IAP - является типичным членом семейства протеинов, гомологичных по структуре и функциям белку bcl-2. Это семейство включает такие протеины, как XIAP, c-IAP1 и c-IAP2 [12, 14]. Ген вируса африканской свиной лихорадки A224L кодирует IAP-связанный белок, который взаимодействует с каспазой-3, подавляя ее активность [34]. Герпес-вирусы и поксвирусы имеют белок v-FLIP (вирусный FLICE-протеин), взаимодействующий с прокаспазой-8 и препятствующий ее распаду на активные р10- и р18-субъединицы, пре-
дотвращая тем самым Fas-индуцированный апоптоз [32].

Вирусные аналоги могут выполнять также функции протеинкиназ. Вирус простого герпеса кодирует антиапоптотический белок US3, который функционирует в качестве серин-треониновой киназы, блокирующей апоптоз клетки, вызванный проникновением вируса [29]. Молекулярный механизм его антиапоптотического действия неизвестен. Предполагают, что US3 взаимодействует с US5, блокируя реализацию смертельной программы. Эти белки способны ингибировать апоптоз, вызванный действием ультрафиолетовых лучей, или Fas-зависимую гибель клетки. Причем US5 проявляет более выраженную апоптозингибиторную активность, чем US3 [22].

Вирусное воздействие на другие пути реализации апоптоза.

Ответ организма на вирусную инфекцию включает индукцию апоптоза инфицированных клеток через активацию иммуноцитов. Интерфероны (IFN) принимают непосредственное участие в данном процессе. Эти белки обладают сигнальным потенциалом и способностью модулировать пролиферацию и активность иммунокомпетентных клеток. Любая стадия вирусной инфекции чувствительна к подавляющему действию IFN. В реализации ответа макроорганизма на вирусную инфекцию IFN играет важную роль путем активации таких клеточных генов, как ген PKR (RNA-dependent serine-threonine protein kinase), индуцируя апоптотические механизмы гибели клетки. Было обнаружено, что вирус простого герпеса ингибирует апоптоз, индуцированный интерфероном, предположительно, угнетая активность PKR [24]. Этот фермент является ключевым участником IFN-зависимого апоптоза. Данный энзим активируется dsRNA (double-stranded RNA), которая часто образуется при вирусной инфекции, повышая тем самым чувствительность клеток к FADD/каспаза-8-зависимому пути реализации апоптоза. Кроме того, интерфероны способны предотвращать репликацию некоторых вирусов, которые обходят активацию этого пути, сохраняя жизнь не только себе, но и клетке-хозяину [9]. Недавно были получены новые данные [38] о влиянии вирусов на IFN-зависимый путь апоптоза. Вероятно, вирусы действуют не только на IFN-индуцибельные гены, но и на эффекторы этого пути, то есть способны избегать апоптотической гибели клетки, несмотря на наличие первичных мишеней интерферонов.

Поскольку активные формы кислорода, продукция которых значительно увеличивается при вирусных инфекциях, играют роль медиаторов клеточной смерти, вирусы (например, ВИЧ I типа) способны инициировать синтез глутатион-пероксидазы, ограничивающей повреждающее действие этих стрессорных агентов [9, 18]. D.J. Granville и соавт. [18] продемонтрировали, что синтез глутатион-пероксидазы может также регулироваться множеством РНК-содержащих вирусов, включая вирус гепатита С, Коксаки-вирус В3, ВИЧ II типа, а также вирус кори.

Таким образом, влияние вирусов на программированную клеточную гибель неоднозначно. Инфектогены могут с относительной легкостью проникать в клетку и ингибировать апоптоз, создавая себе благоприятные условия для продукции большого количества вирионов и заражения других клеток макроорганизма. С другой стороны, важную роль в механизмах персистенции вирусов играет активация апоптоза иммунокомпетентных клеток, распознающих вирусные антигены, что способствует хронизации инфекции. К тому же вирусы, инфицируя клетку, способны запускать каскадные механизмы реализации апоптоза с образованием апоптотических телец, которые на фоне сниженной иммунологической реактивности также способствуют дальнейшему распространению инфекции. Но все же защитная реакция организма в виде апоптоза тоже имеет место. Информация о молекулярных механизмах влияния вирусов на танатогенную программу клетки должна в перспективе способствовать более глубокому пониманию патогенеза и разработке клеточных и молекулярных подходов терапии хронических вирусных инфекций.

Литература

1. Жукова О.Б., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. Вирусная персистенция: иммунологические и молекулярно-генетические аспекты патогенеза // Бюл. сиб. медицины. 2003. № 4. С. 1132-119.

2. Жукова О.Б., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. и др. Модуляция апоптоза лимфоцитов крови как способ выживания вируса гепатита С // Иммунология. 2005. Т. 26. № 2. С. 79-83.

3. Рязанцева Н.В., Жукова О.Б., Новицкий В.В. и др. Роль иммунофенотипических и цитогенетических изменений лимфоцитов крови в механизмах хронизации вирусной инфекции // Эпидимиология и вакцинопрофилактика. 2003. № 6. С. 23-27.

4. Рязанцева Н.В., Жукова О.Б., Новицкий В.В. и др. Структурные и функциональные особенности лимфоцитов у пациентов с хроническим носительством антигена вируса клещевого энцефалита // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2002. № 11. С. 547-550.

5. Рязанцева Н.В., Наследникова И.О., Зима А.П. и др. Молекулярные механизмы изменения продукции ФНО- мононуклеарами крови при хроническом вирусном гепатите С // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2005. Т. 139. № 2. С. 191-195.

6. Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Жукова О.Б. и др. Программируемая клеточная гибель при персистентных вирусных инфекциях // Успехи физиол. наук. 2005. № 3. С. 33-44.

7. Новицкий В.В., Жукова О.Б., Рязанцева Н.В. и др. Цитогенетика лимфоцитов периферической крови при хронической персистенции вируса клещевого энцефалита // Бюл. СО РАМН. 2003. № 4. С. 34-37.

8. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме // Патолог. физиология и эксперим. терапия. 1998. № 2. С. 38-48.

9. Barry M., McFadden G. Apoptosis regulators from DNA viruses // Current Opinion in Immunol. 1998. V. 10. P. 422-430.

10. Chao D.T., Korsmeyer S.J. Bcl-2 family: regulators of cell death // Annual Review of Immunology. 1998. V. 16. P. 395-419.

11. Desaintes C., Demeret C., Goyat S. et al. Expression of the papillomavirus E2 protein in HeLa cells leads to apoptosis // EMBO J. 1997. V. 16. P. 504-514.

12. Deveraux Q.L., Reed J.C. IAP family proteins: suppressors of apoptosis // Genes & Development. 1999. V. 13. P. 239-252.

13. Dimitrov T., Krajcsi P., Hermiston T.W. et al. Adenovirus E3-10.4K/14.5K protein complex inhibits tumor necrosis factor-induced translocation of cytosolic phospholipase A2 to membranes // J. of Virology. 1997. V. 71. P. 2830-2837.

14. Ekert P.G., Silke J., Vaux D.L. Caspase inhibitors // Cell Death and Differentiation. 1999. V. 6. P. 1081-1086.

15. Eliopoulos A.G., Blake S.M., Floettmann J.E. et al. Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein 1 activates the JNK pathway through its extreme C terminus via a mechanism involving TRADD and TRAF2 // J. of Virology. 1999. V. 73. P. 1023-1035.

16. Fanidi A., Hancock D.C., Littlewood T.D. Suppression of c-Myc-induced apoptosis by the Epstein-Barr virus gene product BHRF1 // J. of Virology. 1998. V. 72. P. 8392-8395.

17. Gires O., Zimber-Strobl U., Gonnella R. et al. Latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus mimics a constitutively active receptor molecule // EMBO J. 1997. V. 16. P. 6131-6140.

18. Granville D.J., Carthy C.M., Yang D. et al. Interaction of viral proteins with host cell death machinery // Cell Death and Differentiation. 1998. V. 5. P. 653-659.

19. Gross A., McDonnell J.M., Korsmeyer S.J. Bcl-2 family members and the mitochondria in apoptosis // Genes & Development. 1999. V. 13. P. 1899-1911.

20. Hauashi N., Mita E. Fas system and apoptosis in viral hepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. V. 12. P. 223-226.

21. Izumi K.M., Kieff E.D. The Epstein-Barr virus oncogene product latent membrane protein 1 engages the tumor necrosis factor receptor-associated death domain protein to mediate B lymphocyte growth transformation and activate NF-B // Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. 1997. V. 94. P. 12592-12597.

22. Jerome K.R., Fox R., Chen Z. et al. Herpes simplex virus inhibits apoptosis through the action of two genes, Us5 and Us3 // J. of Virology. 1999. V. 73. P. 8950-8957.

23. Jung Y.K., Yuan J. Suppression of interleukin-1 converting enzyme (ICE)-induced apoptosis by SV40 large T antigen // Oncogene. 1997. V. 14. P. 1207-1214.

24. Kamada S., Funahasi Y., Tsujimoto Y. Caspase-4 and caspase-5, members of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases, are CrmA-inhibitable proteases // Cell Death and Differentiation. 1997. V. 4. P. 473-478.

25. Khanim F., Dawson C., Meseda C.A. et al. BHRF1, a viral homologue of the Bcl-2 oncogene, is conserved at both the sequence and functional level in different Epstein-Barr virus isolates // J. of General Virology. 1997. V. 78. P. 2987-2999.

26. Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R. et al. The release of cytochrome c from mitochondria: a primary site for bcl-2 regulation of apoptosis // Science. 1997. V. 275. P. 1132-1136.

27. Kolzau T., Hansen R.S., Zahra D. et al. Inhibition of SV40 large T antigen induced apoptosis by small T antigen // Oncogene. 1999. V. 18. P. 5598-5603.

28. Lama J., Ware C.F. Human immunodeficiency virus type 1 Nef mediates sustained membrane expression of tumor necrosis factor and the related cytokine LIGHT on activated T cells // J. of Virology. 2000. V. 74. P. 9396-9402.

29. Leopardi R., Van Sant C., Roizman B. The herpes simplex virus 1 protein kinase US3 is required for protection from apoptosis induced by the virus // Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. 1997. V. 94. P. 7891-7896.

30. Li-Weber M., Laur O., Dern K. et al. T-cell activation-induced and HIV tat-enhanced CD95(APO-1/Fas) ligand transcription involves NF-B // Eur. J. of Immunology. 2000. V. 30. P. 661-670.

31. Marshall W.L., Yim C., Gustafson E. et al. Epstein-Barr virus encodes a novel homolog of the bcl-2 oncogene that inhibits apoptosis and associates with Bax and Bak // J. of Virology. 1999. V. 73. P. 5181-5185.

32. Muzio M., Chinnaiyan A.M., Kischkel F.C. et al. FLICE, a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like protease, is recruited to the CD95 (Fas/APO-1) death-inducing signaling complex // Cell. 1996. V. 85. P. 817-827.

33. Niedobitek G., Young L.S., Lau R. et al. Epstein-Barr virus infection in oral hairy leukoplakia: virus replication in the absence of a detectable latent phase // J. of General Virology. 1991. V. 72. P. 3035-3046.

34. Nogal M.L., Gonzalez de Buitrago G., Rodriguez C. et al. African swine fever virus IAP homologue inhibits caspase activation and promotes cell survival in mammalian cells // J. of Virology. 2001. V. 75. P. 2535-2543.

35. Perez D., White E. TNF-signals apoptosis through a bid-dependent conformational change in Bax that is inhibited by E1B 19K // Molecular Cell. 2000. V. 6. P. 53-63.

36. Pollicino T., Terradillos O., Lecoeur H. et al. Pro-apoptotic effect of the hepatitis B virus X gene // Biomed. Phamacoter. 1998. V. 52. № 9. P. 363-368.

37. Rao L., Modha D., White E. The E1B 19K protein associates with lamins in vivo and its proper localization is required for inhibition of apoptosis // Oncogene. 1997. V. 15. P. 1587-1597.

38. Roulston A., Marcellus R.C., Branton P.E. Viruses and apoptosis // Annual Review of Microbiology. 1999. V. 53. P. 577-628.

39. Solary E., Dubrez L., Eymin B. The role of apoptosis in the pathogenesis and treatment of diseases // Eur. Respir. J. 1996. V. 9. P. 1293-1305.