Ранняя (доклиническая) диагностика дисфункции эндотелия и нарушений вегетативной регуляции у молодых мужчин с факторами риска атеросклероза (по материалам обследования мужчин-студентов томских вузов)

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Первое сообщение о роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было опубликовано R. Furchgott и J. Zawadzki в 1980 г. в журнале «Nature» [11]. Авторы не установили природу активного вещества эндотелия и обозначили его как эндотелийрелаксирующий фактор. Позже этот фактор был определен, им оказался неорганический нитрат - оксид азота NO [13]. С этих открытий начался новый этап в изучении сосудодвигательной функции эндотелия. Однако лишь внедрение методов высокоточного доплеровского ультразвукового исследования сосудов позволило доказательно оценивать функцию эндотелия в клинических условиях [10]. При этом нормальной потокзависимой дилатацией плечевой артерии (ПА) на пике пробы с реактивной гиперемией (ПРГ) условно принято считать 10 и более процентов прироста диаметра сосуда от его исходного уровня; меньший прирост или вазоконстрикция считаются патологическими реакциями [14]. Был предложен расчет сдвигового напряжения , на основании которого определяется коэффициент чувствительности К эндотелия плечевой артерии, характеризующий ее способность к вазодилатации [2]. Кроме того, было выполнено исследование [6], где в качестве количественной меры сосудодвигательной функции эндотелия и для стандартизации оценок проб с ПРГ и гипервентиляцией (ПГВ) определен индекс сосудистой реактивности (ИСР) - отношение процента констрикции ПА на пике ПГВ к проценту дилатации ПА на пике ПРГ. При ИСР менее -0,3 усл. ед. сосудистая реактивность считалась патологической.

Необходимо заметить, что о дисфункции эндотелия судят в основном по показателю эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) магистральных артерий во время ПРГ [10], причем вне контекста гетерогенных и разнонаправленных механизмов нейрогенной и местной (механической и химической) сосудистой регуляции. В то время как установлено, что дисфункция вегетативной нервной системы (ВНС) является одним из важнейших факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у лиц молодого возраста. Кроме того, по-прежнему открытыми остаются вопросы о регуляторном участии ВНС при эндотелийзависимых нарушениях регионарной гемодинамики как у больных с заболеваниями сердца и сосудов, так и у здоровых лиц с факторами риска развития атеросклероза (ФРА).

В этой связи целью исследования стала разработка новых ультразвуковых критериев дисфункции эндотелия, изучение межсистемных связей местной и вегетативной регуляции сосудистого тонуса у молодых мужчин с ФРА.

Материал и методы.

Обследовано 142 физически неактивных, клинически здоровых мужчин-студентов в возрасте 18-25 лет с ФРА, составивших основную группу. Из них у 48 выявлена дислипидемия, у 44 - повышенное артериальное давление (АД), остальные 50 человек курили. Физическая активность считалась низкой у студентов, ограничивающихся только занятиями по физической подготовке. К лицам с дислипопротеинемией (ДЛП) относили студентов со значениями общего холестерина не менее 5,7 ммоль/л (220 мг/дл), триглицеридов не менее 1,6 ммоль/л (140 мг/дл), холестерина липопротеинов высокой плотности менее 0,9 ммоль/л (35 мг/дл). К лицам с повышенным АД относили студентов с АД 140-159/90-99 мм рт. ст. Курящими считали студентов, выкуривавших не менее 1 сигареты ежедневно в течение последнего месяца или бросивших курить менее года назад.

Оценку ФРА проводили в соответствии с требованиями кооперативного исследования «Эпидемиология и профилактика основных факторов риска ИБС и АГ среди студентов различных регионов» [5, 8].

Контрольную группу составили 54 клинически здоровых, физически активных мужчин-студентов в возрасте 18-25 лет без ФРА и не имеющих спортивных разрядов. Все лица контрольной группы имели нормальный липидный спектр и величину АД, не превышавшую 130/80 мм рт. ст.

Всем обследованным проводились ПРГ и ПГВ по стандартным протоколам [10, 12]. Показатели нейровегетативного статуса (НВС) в покое и вегетативную реактивность (ВР) при ПГВ исследовали с помощью кардиоинтервалографии (КИГ), используя автоматизированную программу «ЭКГ-триггер» [7]. По методике Р.М. Баевского [1] оценивали следующие параметры КИГ: моду (Мо) - показатель активности гуморального канала регуляции; амплитуду моды (АМо) - характеристика степени влияния симпатического отдела ВНС; Х - показатель оценки степени влияния парасимпатического отдела ВНС; индекс напряжения (ИН) - оценка уровня централизации регуляции сердечного ритма. Определяли в динамике частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Реовазографию предплечья в покое, при ПРГ и ПГВ выполняли с помощью реографа Р4-02 по стандартной методике [3]. Оценивали реографический индекс (РИ), показатель В/А и ВО, косвенно отражающих кровенаполнение предплечья, периферическое сосудистое сопротивление (ПСС) и венозный отток крови.

Измерение диаметра плечевой артерии осуществляли по методике D. Celermajer и соавт. [10], используя датчики 7-МГц ультразвуковых сканеров систем «Acuson 128 P 10» (США) и «SIGMA 44 HVCD» (Франция). Плечевую артерию лоцировали на 3-15 см выше локтевого сгиба. Исследование эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) артерии проводили в триплексном режиме (двумерное сканирование, цветное доплеровское картирование потока, спектральный анализ доплеровского сдвига частот) с синхронной записью ЭКГ в покое, во время ПРГ, дополнительно измеряя диаметр плечевой артерии на пике ПГВ. Помимо диаметра артерии D, оценивали пиковую скорость кровотока Vps в покое, во время ПРГ и ПГВ. Расчет оцениваемых параметров осуществляли с видеокассеты. Все изучаемые показатели регистрировали и рассчитывали в одних и тех же временных точках, включая расчет ИСР, усл. ед., коэффициентов К(ПРГ) и К(ПГВ) для определения индекса эндотелиальной чувствительности (ИЭЧ):

ИЭЧ = К(ПГВ)/К(ПРГ),

где К(ПГВ) - коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига с учетом напряжения сдвига и изменения диаметра плечевой артерии, полученных на 5-й мин (пик пробы) после гипервентиляции; К(ПРГ) - коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига с учетом напряжения сдвига в первые секунды и изменения диаметра ПА, полученного на пике (75-я с) реактивной гиперемии.

Статистическую обработку данных проводили с использованием критерия Ван дер Вардена [4], корреляционного анализа Спирмана и ROC-анализа [9]. Дескриптивные статистики представлены как М m, где M - среднее арифметическое, m - ошибка среднего. Критический уровень значимости p при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Статистический анализ выполнялся в центре «Биостатистика» (E-mail: point@stn.tomsk.ru) с использованием пакетов SAS 9 и SPSS 13.

Результаты и обсуждение.

Основные параметры регионарной гемодинамики и НВС в состоянии покоя и динамика гемодинамических показателей при ПРГ представлены в табл. 1. Так, у мужчин с ФРА даже в покое наблюдалась гиперактивность симпатического отдела ВНС в виде увеличения ИН, отражающего функциональное состояние центрального контура регуляции. Кроме того, в этой группе обнаружилось резкое увеличение ПСС, заметное снижение кровенаполнения предплечья и тенденция к замедлению венозного оттока. При этом значения показателей симпатического отдела, гуморального канала и ЧСС были не значимо, но выше, чем те же показатели в контрольной группе.

нейровегетативный атеросклероз молодой

Таблица 1. Параметры регионарной гемодинамики и нейровегетативного статуса в покое и прирост гемодинамических показателей во время гиперемии (M m)

Примечание. n - количество обследованных.

Однако наиболее интересные результаты в группе с ФРА обнаружены на пике ПРГ. Во-первых, наблюдалось значительное уменьшение прироста ЭЗВД (6,3 1,6)%, p = 0,0001). Во-вторых, отмечалось существенное снижение прироста кровенаполнения предплечья и резкое замедление венозного оттока. В-третьих, выявлялся значительный прирост ЧСС на фоне значимых различий ПСС по показателю В/А, который у лиц с ФРА на (0,61 0,2)% уменьшился, а в группе контроля, напротив, на (1,5 0,4)% увеличился (p = 0,008).

Общая картина параметров регионарной гемодинамики, НВС и ВР на пике ПГВ показана в табл. 2. Так, в ответ на гипервентиляцию в положении лежа у лиц с ФРА обнаружилось резкое уменьшение скорости кровотока на (8,3 1,1)% и уменьшение диаметра ПА на (7,3 2,07)%, тогда как в контроле значения этих показателей существенно отличались. Также у лиц с ФРА было выявлено резкое снижение кровенаполнения предплечья, значимое замедление венозного возврата крови и заметное увеличение прироста ЧСС. Активность центрального контура регуляции уменьшилась, оставаясь, однако, выше, чем в контроле.

Таблица 2. Степень изменения и абсолютные значения показателей регионарной гемодинамики, нейровегетативный статус и реактивность у обследованных лиц на пике пробы с гипервентиляцией (M m)

В обеих группах наблюдалось повышение функции гуморального канала и парасимпатического отдела на фоне уменьшения активности симпатического отдела ВНС без особых межгрупповых различий. Вегетативная реактивность в группе с ФРА была представлена преобладанием парасимпатического отдела и выраженной асимпатикотонической реакцией центрального контура ВНС.

Ультразвуковые критерии, включая ИЭЧ, приведены в табл. 3. Были отмечены существенные различия в группе с ФРА в сравнении с контролем по К(ПРГ), ИЭЧ и ИСР, в то время как по показателю К(ПГВ) и значениям сдвигового напряжения в покое в ответ на ПРГ и ПГВ заметных различий не обнаружено. Вместе с тем сравнительная оценка диагностической значимости примененных параметров показала, что наиболее эффективным критерием оценки функции эндотелия является предлагаемый нами интегральный показатель ИЭЧ (табл. 4). При этом наряду с применением ПГВ принципиально новым и важным дополнением в ранее предложенную формулу определения чувствительности эндотелия к увеличенному сдвиговому стимулу [2] являлся учет диаметра артерии не в первые секунды, а на 75-й с гиперемии.

Таблица 3. Ультразвуковые показатели и индексы функции эндотелия у лиц с ФРА (М m)

Таблица 4. Сравнительная характеристика чувствительности (Ч), специфичности (С), значимости (З) и информативности (И) диагностических критериев в оценке дисфункции эндотелия у лиц с ФРА и без ФРА (n = 196)

Кроме того, применение ROC-анализа позволило доказать (рисунок), что критерий ИЭЧ обладает наибольшей диагностической ценностью с диапазоном его нормальных значений от -0,03 до -1,89 усл. ед. При ИЭЧ менее -1,89 чувствительность следует считать патологической. Причем важным оказалось то, что показатель ИЭЧ обнаруживал существенные межгрупповые различия в ответ на практически одинаковое напряжение сдвигового стимула при ПРГ и ПГВ даже при нормальных значениях ЭЗВД и вазоконстрикции, включая К(ПРГ) и ИСР. В качестве иллюстрации приводим описание клинического случая.

Студент K., 23 года. Рост 177 см, вес 71 кг, индекс Кетле (ИК) 22,6 кг/м2. Жалоб не предъявляет. Наследственность по атеросклерозу не отягощена, выкуривает более 10 сигарет в день. Физически неактивен. Холост. Липидный спектр в норме, коэффициент атерогенности (КА) - 1,79, АД - 120/70 мм рт. ст., ЧСС - 68 мин-1. При объективном обследовании и ДЭХОКГ патологии не найдено. Ультразвуковые критерии функции эндотелия ПА: ЭЗВД - 11,9%; вазоконстрикция при ПГВ равна -2,9%; К(ПРГ) = 0,3; К(ПГВ) = -0,75 усл. ед.; ИЭЧ = -2,5 усл. ед.; ИСР = -0,24 усл. ед.

Рис. 1. Сравнительная оценка эффективности критериев функции эндотелия с помощью ROC-анализа: 1 - К(ПРГ), 2 - К(ПГВ), 3 - ИЭЧ, 4 - ИСР

С учетом снижения ИЭЧ испытуемому были даны рекомендации бросить курить и увеличить физическую активность до 4 ч в неделю.

Через 6 мес на повторную беседу молодой человек не пришел, однако самостоятельно обратился через 2 года. Все это время продолжал курить, набрал в весе (ИК - 23,96 кг/м2). Отмечалось повышение КА до 2,25 и уровня АД до 140/90 мм рт. ст. Ультразвуковые критерии функции эндотелия ПА: ЭЗВД - 7,32%; вазоконстрикция в ответ на ПГВ - -6,9%; К(ПРГ) = 0,15 усл. ед.; К(ПГВ) = -0,9 усл. ед.; ИЭЧ = -6,0 усл. ед.; ИСР - 0,94 усл. ед.

Как следует из примера, изменения ИЭЧ появились раньше, чем изменения других критериев, и фактически предсказали развитие дисфункции эндотелия.

Кроме того, выявлены свидетельства тесной межсистемной взаимосвязи показателя ИЭЧ с напряженным состоянием адаптационно-приспособительных реакций различных систем организма у лиц с ФРА, обеспечивающих внутри- и межсистемный гомеостаз в условиях эндотелийзависимого снижения притока крови. В результате регионарное кровообращение у лиц с ФРА характеризовалось нарушением потокзависимой вазодилатации и вазоконстрикции, спастическим типом периферической гемодинамики, включая замедление венозного оттока, а также значительно напряженным в состоянии покоя и резко сниженным в ответ на гипервентиляцию симпатическим функциональным резервом. Так, в группе лиц с ФРА были обнаружены сильные отрицательные корреляционные связи ИЭЧ с активностью центрального контура ВНС в покое (r = -0,63; p = 0,0001), ПСС в покое (r = -0,52; p = 0,0001), ПСС на пике гиперемии (r = -0,54; p = 0,0001) и вегетативной реактивностью парасимпатического отдела при ПГВ (r = -0,41; p = 0,0001), включая прямую корреляционную связь с показателем кровенаполнения предплечья на пике ПГВ (r = 0,46; p = 0,0001), что доказательно свидетельствовало о взаимосвязи нарушенной чувствительности эндотелия с нейровегетативным статусом и спастическим состоянием периферического сосудистого русла у мужчин с ФРА. Интересно, но показатель ИСР, имея высокую диагностическую чувствительность (84,8%), сколько-нибудь значимых межсистемных корреляций не имел.

Тем не менее именно комплексное использование критериев ИЭЧ и ИСР в сочетании с методом кардиоинтервалографии позволяет выявлять самые ранние (доклинические) нарушения адаптационно-приспособительных реакций, включая эндотелийзависимое снижение периферического сосудодвигательного резерва и напряженность вегетативного гомеостаза у клинически здоровых студентов с факторами риска развития атеросклероза и дисфункцией эндотелия.

Выводы.

1. Критерий ИЭЧ обладает высокой информативностью, специфичностью и диагностической значимостью в ранней доклинической оценке дисфункции эндотелия у молодых мужчин с ФРА.

2. У молодых мужчин с ФРА обнаруживается тесная внутри- и межсистемная взаимосвязь критерия ИЭЧ, спастического состояния микроциркуляторного русла и напряженности адаптационно-приспособительных реакций ВНС.

3. Определение критериев ИЭЧ и ИСР позволяет повысить эффективность оценки состояния сосудодвигательного резерва у лиц групп риска по ССЗ в ходе проведения у них профилактических мер на индивидуальном уровне.

Литература

1. Баевский Р.М. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. М.: Медицина, 1979.

2. Иванова О.В., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В. и др. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией // Кардиология. 1998. № 3. С. 37-41.

3. Кедров А.Н. Реография: сущность, перспективы, направления и ошибки использования (к 50-летию методики) // Клинич. медицина. 1989. № 1. С. 13-18.

4. Компьютерная биометрика. М.: МГУ, 1990.

5. Конобеевская И.Н., Лапина Э.А., Канская Н.В. Характеристика уровней основных факторов риска ИБС у студентов г. Томска // Сиб. мед. журн. 1997. Т. 12. № 3-4. С. 32-35.

6. Марцинкевич Г.И., Ким В.Н., Ковалев И.А. и др. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и их неинвазивная оценка с использованием функциональных проб у лиц с факторами риска развития атеросклероза // Кардиология. 2000. № 12. С. 56-58.

7. Неленсон В.З., Пеккер Я.С., Уманский О.С. и др. Программно-технические средства и методические аспекты анализа структуры сердечного ритма. Вариабельность ритма: теоретические аспекты и практическое применение: Тез. докл. Ижевск, 1996. С. 158-159.

8. Шамарин В.М. Эпидемиология и профилактика основных факторов риска ишемической болезни сердца среди молодежи. М.: Медицина, 1993.

9. Ярцев С.С. Значение ROC-анализа для определения диагностической эффективности вентиляционных показателей у больных бронхиальной астмой. М.: Медицина, 2003.

10. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

11. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cell in the relaxation of arterial smooth by acetylcholine // Nature. 1980. V. 288. P. 373-376.

12. Nacao K., Ohushi M., Yoshimura M. et al. Hyperventilation as a specific test for diagnosis of coronary artery spasm // Amer. J. Cardiol. 1997. V. 80. P. 545-549.

13. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts the biological activity of endothelium - derived relaxing factor // Nature. 1987. V. 327. P. 524-526.

14. Vogel R.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review // Clin. Cardiol. 1997. V. 20. P. 426-432.