Механизмы нарушения контроля бронхиальной астмы при применении b2 - агонистов

Размещено на http://www.allbest.ru/

УДК 616.248:615.234

Механизмы нарушения контроля бронхиальной астмы при применении b2 - агонистов

Васьковский Н.В.,

Куликов Е.С.

Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

Несмотря на исключительно высокую клиническую эффективность 2агонистов при бронхоспазме, регулярное их применение ассоциировано со снижением уровня контроля бронхиальной астмы и развитием тяжелых и жизнеугрожающих состояний, что связано с повышением бронхиальной гиперреактивности, развитием частичной толерантности, повышенной аллергенной нагрузкой и маскировкой симптомов ухудшения заболевания. Развитие толерантности к b2агонистам и повышение чувствительности бронхов к бронхоконстрикторным стимулам имеют в своей основе специфические механизмы, включая десенситизациию b2адренорецептора, увеличение экспрессии фосфолипазыCb и до конца не изученные механизмы, связанные с вариантами гена b2АР.

Ключевые слова: b2адренорецептор, бронхиальная астма, b2агонисты, контроль, десенситизация. бронхиальный астма ген фосфолипаза

Despite exclusively high clinical efficacy of b2agonists in bronchospasm, their regular using is associated with increased level of bronchial asthma control and the development of severe and lifethreatening states which in turn is associated with increasing bronchial hyperreactivity, development of partial tolerance, increased allergic load and masking of the disease aggravation. Development of tolerance to b2agonists and increasing sensibility of bronchi to bronchoconstrictive stimuli are based on specific mechanisms including desensitization of b2adrenoreceptor, increasing expression of Cb phospholipase and mechanisms associated with gene AP variants which are not studied enough.

Key words: b2adrenoreceptor, bronchial asthma, b2agonists, control, desensitization.

Ингаляционные в2адреномиметики являются наиболее эффективными бронхолитиками, используемыми в настоящее время, и имеют широкий спектр применения в самых различных клинических ситуациях при лечении бронхиальной астмы (БА). Несмотря на исключительно высокую клиническую эффективность в2агонистов при бронхоспазме, регулярное их применение ассоциировано со снижением уровня контроля БА, включая ухудшение утренней пиковой скорости выдоха, увеличение бронхиальной гиперреактивности, частоты симптомов заболевания [10, 22]. Ингаляционные в2адреномиметики до сих пор продолжают оставаться в центре внимания как препараты, потенциально способные влиять на смертность при БА.

Ухудшение контроля БА и развитие тяжелых жизнеугрожающих состояний при регулярном применении в2агонистов может быть следствием повышения бронхиальной гиперреактивности, развития частичной толерантности, повышенной аллергенной нагрузки и маскировки симптомов течения БА. Вероятно, эти факторы, определяющие негативное влияние регулярной терапии в2агонистами на течение астмы, могут быть тесно взаимосвязаны. Однако если повышение аллергенной нагрузки и маскировка признаков снижения контроля астмы являются «естественным» последствием бронходилатирующего действия адреномиметиков, то развитие толерантности к в2агонистам и повышение чувствительности бронхов к бронхоконстрикторным стимулам могут иметь в своей основе специфические механизмы, рассмотренные ниже.

Механизм действия в2агонистов

Действие в2агонистов заключается в расслаблении гладкомышечных клеток (ГМК) бронхов посредством прямой стимуляции в2адренорецепторов (в2АР). в2Агонистзависимая бронходилатация происходит через последовательную активацию в2АP, Gsбелка и аденилатциклазы. Последняя катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) [25], активирующий протеинкиназу А (ПКА) [27]. Активированная ПКА, в свою очередь, фосфорилирует ряд внутриклеточных белков, что сопровождается снижением концентрации внутриклеточного кальция и расслаблением ГМК бронхов. Ген белка в2АР расположен в длинном плече хромосомы 5 (q31--32). Он принадлежит к семейству рецепторов, ассоциированных с Gбелком, и опосредует действие катехоламинов во многих клетках и тканях организма. в2АР имеет в своем составе экстрацеллюлярный аминокислотный остаток, 7 трансмембранных доменов, 3 интрацеллюлярные и 3 экстрацеллюлярные петли и интрацеллюлярный карбоксильный конец.

Взаимодействие с в2агонистом приводит к стабилизации рецептора в определенном конформационном состоянии, что обеспечивает активацию гетеротримерного Gбелка на внутренней поверхности клеточной мембраны. В неактивной форме Gбелок находится в виде тримера, состоящего из б, в и гсубъединиц. При взаимодействии агониста с в2АР происходит стабилизация конформации рецептора и активация Gбелка. При этом гуанозиндифосфат (ГДФ) на бсубъединице обменивается на гуанозинтрифосфат (ГТФ), в то время как в и гсубъединицы диссоциируют от активированной бсубъединицы. Комплекс GбГТФ и свободный Gв,гкомплекс независимо воздействуют на эффекторы, от которых зависит активность вторичных мессенджеров.

Длительность передачи внутриклеточного сигнала определяется скоростью гидролиза ГТФ и длительностью последующей реассоциации GбГДФ и Gв,г [28]. Согласно последним данным, 16 генов кодируют Gбсубъединицу, 5 генов -- Gв и 12 генов кодируют Gгсубъединицы [28]. Gбсубъединица содержит два домена: домен ГТФазы, в котором происходит гидролиз ГТФ, и спиральный домен, связывающий ГТФ. Строение спирального домена Gбсубъединицы отличается у представителей различных семейств Gбелков, и данное различие может являться морфологическим субстратом специфичности рецептора и его избирательного действия через определенные эффекторы. В зависимости от строения Gбсубъединицы Gбелки делятся на семейства: Gs, Gi, Gq [28]. Каждое семейство Gбелков связано с определенными внутриклеточными посредниками. Так, при передаче внутриклеточного сигнала через Gsбелок происходит активация аденилатциклазы, повышение уровня цАМФ и, как следствие, расслабление ГМК и бронходилатация [25]. Внутриклеточная передача сигнала через Giбелок приводит к угнетению аденилатциклазы, снижению уровня цАМФ и бронхоконстрикции [28]. При физиологических условиях сигнал от в2АP во внутрь клетки идет исключительно через Gsбелок. Однако при длительной стимуляции рецептора может происходить ПКАзависимое фосфорилирование в2АР, что дает последнему возможность соединяться с Giбелком и вызывать снижение уровня внутриклеточного цАМФ [29, 33]. Gqбелки увеличивают выработку фосфолипазой C инозитол1,4,5трифосфата (И3Ф), который открывает кальциевые каналы, что приводит к повышению уровня внутриклеточного кальция и, как следствие, к сокращению ГМК [6].

В пределах ткани легких в2АР расположены не только на поверхности гладкомышечных клеток дыхательных путей, но и на эпителии, подслизистых железах, сосудах, нервных волокнах, макрофагах, эозинофилах и тучных клетках. Поэтому, кроме расслабления гладких мышц бронхов, в2агонисты имеют ряд других эффектов: они ингибируют высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов, снижают эффект холинергической нейротрансмиссии и повышают мукоцилиарный клиренс.

Плотность рецептора на поверхности клетки регулируется многими факторами, включающими влияние кортикостероидов и факторов воспаления. Так, кортикостероиды увеличивают экспрессию в2АР, повышая транскрипцию гена рецептора, в то время как провоспалительные цитокины могут снижать количество рецепторов.

В основе нежелательных эффектов регулярного применения в2агонистов (развития толерантности и повышения чувствительности бронхов к бронхоконстрикторным стимулам) могут лежать: десенситизация в2АР, увеличение экспрессии фосфолипазы Cв и до конца не изученные механизмы, связанные с вариантами гена белка в2АР.

Длительная активация в2АР агонистами приводит к ограничению функции рецептора -- десенситизации, что является результатом целого ряда связанных процессов, включающих фосфорилирование рецептора ПКА Gрецепторной киназой (ГРК), переключение передачи внутриклеточного сигнала с Gs на Giбелки и снижение экспрессии рецептора на поверхности клетки. Выделяют две формы десенситизации в2АР: гомологичную и негомологичную. Гомологичная десенситизация является агонистспецифичной, т.е. изменения затрагивают только активированный в2АР. При негомологичной десенситизации активация одного рецептора приводит к десенситизации других. В негомологичной десенситизации в2АР основную роль играет ПКА, в то время как ГРК отводится основная роль в гомологичной десенситизации.

Гомологичная десенситизация в2АР

Одним из механизмов десенситизации в2АР является фосфорилирование рецептора киназа Gзависимых рецепторов (ГРК). При этом ГРК специфически распознает Gопосредованный рецептор, связанный с агонистом [20]. Затем к фосфорилированному комплексу в2АР с в2агонистом присоединяется белок варрестин, вызывающий стерическое ингибирование взаимодействия в2АР с Gsбелком. Таким образом, в2АР теряет свою способность передавать сигнал внутрь клетки. Кроме того, варрестин, присоединенный к комплексу в2агониста с фосфорилированным в2АР, способствует его взаимодействию с цитозольными компонентами, запускающими эндоцитоз рецептора [3]. Впоследствии в2АР, подвергшийся эндоцитозу, может разрушаться лизосомальными ферментами [2] либо проходить дефосфорилирование и возвращаться в плазматическую мембрану (процесс ресенситизации). Предполагается, что при регулярном применении в2агонистов баланс процессов десенситизации и ресенситизации рецептора смещен в сторону десенситизации с последующим лизосомальным разрушением в2АР.

Кроме того, уменьшению чувствительности к терапии в2агонистами вследствие десенситизации и лизосомальной деградации в2АР может способствовать ингибирование транскрипционными факторами (TGFв1) синтеза новых в2АР [14].

Особый интерес представляет способность варрестина облегчать белковое взаимодействие фосфорилированного в2АР с двумя типами МАПкиназ [8, 29] с последующей их активацией. МАПкиназы способствуют экспрессии эозинофильных хемотаксических факторов (эотаксина, RANTES), а также некоторых других хемокинов гладкомышечными клетками воздухоносных путей [9]. Провоспалительные хемокины активируют процессы воспаления в слизистой бронхов, увеличивают экспрессию Giбелка и способствуют переключению передачи внутриклеточного сигнала с Gsбелка на Giбелок [13], что противодействует расслаблению ГМК бронхов. Кроме того, активация МАПкиназ сопровождается увеличением экспрессии ГРК.

Негомологичная десенситизация в2АР

В основе в2АРзависимого расслабления гладкомышечных клеток бронхов лежит повышение уровня цАМФ [25] и активация ПКА [27], главный эффект которой заключается в блокировании различных звеньев сигнала сокращения ГМК бронхов. ПКА фосфорилирует киназу легких цепей миозина (КЛЦМ), что снижает сродство КЛЦМ с кальмодулином и вызывает расслабление ГМК. ПКА фосфорилирует рецепторы И3Ф, вызывая снижение чувствительности к И3Ф, и тем самым препятствует мобилизации кальция из внутриклеточного депо [31]. Также ПКА фосфорилирует кальцийзависимые калиевые каналы в гладкомышечных клетках [12], увеличивает вероятность открытия этих каналов, что вызывает выход калия во внеклеточное пространство и реполяризацию мембраны с последующим расслаблением ГМК.

Иные эффекты наблюдаются при длительной стимуляции рецептора агонистами: ПКА фосфорилирует в2АР, что снижает взаимодействие рецептора с его эффекторными системами (Gsбелком) и способствует переключению передачи внутриклеточного сигнала с Gs на Giбелок [29, 33]. Переключение сигнала на Giбелок подавляет активность аденилатциклазы, что приводит к снижению уровня внутриклеточного цАМФ и преобладанию процессов, повышающих уровень внутриклеточного кальция и вызывающих сокращение ГМК.

Необходимо отметить, что рассмотренные механизмы десенситизации в2АР реализуются независимо друг от друга, поскольку блокирование одного из них не влияет на активность другого. Тот факт, что после отмены полного в2агониста (фенотерола) нежелательные эффекты его регулярного применения сохраняются длительное время, когда десенситизация в2АР должна прекратиться, позволяет предположить существование некоторых отличных от десенситизации механизмов нарушения контроля астмы при регулярном использовании вадреномиметиков [22].

Увеличение экспрессии фосфолипазыCв в ответ на терапию в2агонистами

В недавно опубликованном исследовании было предложено альтернативное десенситизации объяснение негативных последствий регулярного применения в2агонистов [16]. Удалось установить, что у мышей со сверхэкспрессией в2АР непрерывная активация этого рецептора ведет к увеличению экспрессии ФЛCв в гладкомышечных клетках дыхательных путей [16]. При этом ФЛCв активируется главным образом через Gqопосредованные рецепторы (рецепторы к гистамину, брадикинину, лейкотриенам) и в меньшей степени -- в и гсубъединицами Giбелка, через который реализуют свой эффект рецепторы к ацетилхолину и тромбоксанам. Активированная ФЛCв гидролизует фосфотидилинозитол4,5дифосфат (ФИ2Ф) на два внутриклеточных посредника -- ДАГ и И3Ф [6]. Мембраносвязанный ДАГ запускает работу протеинкиназы С (ПКC) [23], активирующей МАПкиназы, которые через промитогенные факторы транскрипции способствуют процессам синтеза в ГМК и пролиферации этих клеток [18], что в итоге может усиливать ответ на бронхоконстрикторные стимулы. Кроме того, ПКС и МАПкиназы могут фосфорилировать и тем самым увеличивать каталитическую активность фосфолипазы A2 (ФЛА2), которая в присутствии ионов кальция закрепляется на цитоплазматической или ядерной мембране и вызывает высвобождение арахидоновой кислоты [19]. Арахидоновая кислота с помощью липоксигеназы преобразуется в лейкотриены, способствующие процессам воспаления и констрикции бронхов при БА. Другой продукт гидролиза ФИ2Ф -- И3Ф -- соединяется с соответствующими рецепторами на мембранах эндоплазматического ретикулума, за которыми находится избыток кальция [6], вызывает их активацию и, как следствие, выход кальция в цитозоль и сокращение ГМК.

Таким образом, регулярное использование в2агонистов может приводить к усилению эффекта медиаторов, вызывающих сокращение ГМК (гистамин, лейкотриены, ацетилхолин, тромбоксан), действующих через ФЛCв.

Влияние полиморфизма гена в2АР

Существуют данные, что полиморфизм гена белка в2АР может оказывать влияние на течение БА. На данный момент идентифицировано девять однонуклеотидных полиморфизмов этого гена. Наиболее полно описаны и изучены два полиморфизма аминокислотной последовательности в положении 16 (Арг16Гли) и в положении 27 (Глу27Глн).

Было показано, что регулярное использование в2агонистов сопровождается снижением показателей функции легких у пациентов, гомозиготных по полиморфизму Арг16, в то время как полиморфизм в позиции 27 не сопровождался снижением пиковой скорости выдоха при регулярной стимуляции рецептора в2агонистами [11]. Кроме того, гомозиготы по полиморфизму Арг16 имели достоверно большую частоту обострений в течение курса лечения сальбутамолом в сравнении с плацебо [26]. Гаплотип Гли16Глн27 ассоциирован с большим количеством эпизодов свистящего дыхания и эпизодов ночного кашля в сравнении с гаплотипом Арг16Глн27 [11]. Аллель Гли16 более чем в два раза увеличивает риск развития ночной астмы и тяжелых форм БА. Также данный генотип ассоциирован с меньшей восприимчивостью в2АР к эндогенным катехоламинам [21].

Исследования in vitro показали, что полиморфизм Гли16 гена белка в2АР может определять степень снижения экспрессии в2АР в ответ на длительную стимуляцию в2агонистами [4, 5]. Так, полиморфизм гена в2АР Гли16 ассоциирован с повышенным угнетением экспрессии в2АР в сравнении с генотипом Арг16, в то время как генотип Глу27 определяет некоторую устойчивость к угнетению экспрессии в сравнении с генотипом Глн27 [21]. У здоровых волонтеров, гомозиготных по генотипу Гли16, воздействие высоких доз ингаляционных в2агонистов приводило к угнетению экспрессии и функциональной десенситизации в2АР на поверхности клеток в сравнении с генотипом Арг16 [30]. У пациентов с астмой, гомозиготных по полиморфизму Гли16, получающих формотерол на регулярной основе, наблюдалось значительно более выраженное снижение плотности в2АР на поверхности клеток в сравнении с полиморфизмом Арг16 [24]. Кроме того, было показано, что полиморфизм Гли16 ассоциирован со сниженным бронходилатационным эффектом сальбутамола у детей [15], а генотип Глу27 ассоциирован с более низкой бронхиальной гиперреактивностью в тесте с метахолином [1, 7].

Влияние полиморфизма гена белка в2АР на течение БА может быть также связано с изменением активности некоторых регуляторных пептидов. Так была показана связь полиморфизма Арг16 и полиморфизма 5' лидирующего цистрона гена в2АР, кодирующего белок, влияющий на трансляцию гена в2АР [17].

Клинические и эпидемиологические исследования позволили установить, что применение в2агонистов может быть ассоциировано со снижением контроля заболевания и развитием тяжелых и жизнеугрожающих обострений астмы. Имеющиеся данные позволяют говорить о том, что вероятность развития неблагоприятных исходов выше при применении неселективных и (или) полных агонистов вадренорецепторов и при использовании высоких доз. Именно с такими препаратами (высокодозовые изопреналин и фенотерол) была связана высокая смертность от астмы в 60х и 70х гг. прошлого века [22]. Большинство негативных клинических эффектов в2адреномиметиков описано для неселективных и полных агонистов, однако есть все основания предполагать, что эти эффекты являются характерными для всего класса данных лекарственных средств. Не являются исключением и длительнодействующие в2агонисты. Как было показано, у пациентов, не получавших терапию ингаляционными кортикостероидами, применение длительнодействующих в2агонистов может сопровождаться увеличением частоты жизнеугрожающих состояний, связанных с астмой [32].

Не следует воспринимать результаты исследований, демонстрирующих негативные эффекты в2агонистов, как повод для отказа от применения этих лекарственных средств. Вопервых, потому что эти эффекты могут быть блокированы ингаляционными кортикостероидами, которые, благодаря выраженному противовоспалительному эффекту, способны предотвращать развитие обострений астмы и ухудшение бронхиальной гиперреактивности. Кроме того, ингаляционные кортикостероиды, активируя экспрессию гена b2адренорецептора, препятствуют развитию толерантности к b2адреномиметикам. Вовторых, потому что не существует доказательств того, что применение этих препаратов в соответствии с современными рекомендациями (использование в2агонистов короткого действия только по потребности, а длительнодействующих в2агонистов -- только в сочетании с ингаляционными кортикостероидами) способно нанести вред пациентам.

Литература

1. Dewar J., Wilkinson J., Wheatley A. et al. The glutamine 27 beta2adrenoceptor polymorphism is associated with elevated IgE levels in asthmatic families // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. V. 100. P. 261--265

2. Gagnon A.W., Kallal L., Benovic J.L. Role of clathrinmediated endocytosis in agonistinduced downregulation of the beta2adrenergic receptor // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 6976--6981.

3. Goodman O.B., Jr, Krupnick J.G., Santini F. et al. Betaarrestin acts as a clathrin adaptor in endocytosis of the beta2adrenergic receptor // Nature. 1996. V. 383 P. 447--450.

4. Green S.A., Turki J., Innis M. et al. Aminoterminal polymorphisms of the human beta 2adrenergic receptor impart distinct agonistpromoted regulatory properties // Biochemistry. 1994. V. 33 (32). P. 9414--9423.

5. Green S.A., Turki J., Vegarno P. et al. Influence of beta 2adrenergic receptor genotypes on signal transduction in human airways smooth muscle cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1995. V. 13. P. 25--33.

6. Hakonarson H., Grunstein M.M. Regulation of second messengers associated with airway smooth muscle contraction and relaxation // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 158. P. S115--S122.

7. Hall I.P., Wheatley A., Wilding P. et al. Association of the Glu27 beta2 adrenoceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subjects // Lancet. 1995. V. 345. P. 12131214.

8. Hall R.A., Lefkowitz R.J. Regulation of G proteincoupled receptor signaling by scaffold proteins // Circ. Res. 2002. V. 91. P. 672--680.

9. Hallsworth M.P., Moir L.M., Lai D., Hirst S.J. Inhibitors of mitogenactivated protein kinases differentially regulate eosinophilactivating cytokine release from human airway smooth muscle // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 164. P. 688--697.

10. Hancox R.J., Sears M.R., Taylor D.R. Polymorphism of the beta2adrenoceptor and the response to longterm beta2agonist therapy in asthma // Eur. Respir. J. 1998. V. 11. P. 589--593.

11. Israel E., Drazen J.M., Liggett S.B. et al. The effect of polymorphisms of the в2adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 162. P. 75--80.

12. Kume H., Hall I.P., Washabau R.J. et al. Betaadrenergic agonists regulate KCa channels in airway smooth muscle by cAMPdependent and independent mechanisms // J. Clin. Invest. 1994. V. 93 (1). P. 371--379.

13. Mak J.C., Hisada T., Salmon M. et al. Glucocorticoids reverse IL1betainduced impairment of betaadrenoceptormediated relaxation and upregulation of Gproteincoupled receptor kinases // Br. J. Pharmacol. 2002. V. 135. P. 987--996.

14. Mak J.C., Rousell J., Haddad E.B., Barnes P.J. Transforming growth factorbeta1 inhibits beta2adrenoceptor gene transcription // Arch. Pharmacol. 2000. V. 362. P. 520--525.

15. Martinez F.D., Graves P.E., Baldini M. et al. Association between genetic polymorphisms of the beta2adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing // J. Clin. Invest. 1997. V. 100. P. 3184--3188.

16. McGraw D.W., Almoosa K.F., Paul R.J. et al. Antithetic regulation by вadrenergic receptors of Gq receptor signaling via phospholipase C underlies the airway вagonist paradox // J. Clin. Invest. 2003. V. 112. P. 619--626.

17. McGraw D.W., Forbes S.L., Kramer L.A., Liggett S.B. Polymorphisms of the 5' leader cistron of the human beta 2adrenergic receptor regulate receptor expression // J. Clin. Invest. 1998. V. 102. P. 1927--1932.

18. Page K., Hershenson M.B. Mitogenactivated signaling and cell cycle regulation in airway smooth muscle // Front. Biosci. 2000. V. 5. P. D258--D267.

19. Pang L., Knox AJ. PGE2 release by bradykinin in human airway smooth muscle cells: involvement of cyclooxygenase2 induction // Am. J. Physiol. 1997. V. 273. P. L1132--L1140.

20. Penn R.B., Panettieri R.A., Jr, Benovic J.L. Mechanisms of acute desensitization of the в2ARadenylyl cyclase pathway in human airway smooth muscle // Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1998. V. 19. P. 338--348.

21. SangHoon Kim, SunYoung Oh, HeungBum Oh et al. Association of beta2adrenoreceptor polymorphisms with nocturnal cough among atopic subjects but not with atopy and nonspecific bronchial hyperresponsiveness // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. V. 109. P. 630--635.

22. Sears M.R., Taylor D.R., Print C.G. et al. Regular inhaled betaagonist treatment in bronchial asthma // Lancet. 1990. V. 336. P. 1391--1396.

23. Somlyo A.P., Somlyo A.V. Signal transduction and regulation in smooth muscle // Nature. 1994. V. 372 P. 231--236.

24. Tan K.S., Hall I.P., Dewar J. et al. Beta 2adrenoceptor polymorphism is associated with susceptibility to bronchodilator desensitization in moderately severe stable asthmatics // Lancet. 1997. V. 350. P. 995--999.

25. Taussig R., Zimmermann G. Typespecific regulation of mammalian adenylyl cyclases by G protein pathways // Adv. Second Messenger Phosphoprotein. Res. 1998. V. 32 P. 81--98.

26. Taylor D.R., Drazen J.M., Herbison G.P. et al. Asthma exacerbations during longterm вagonist use: influence of в2adrenergic receptor polymorphism // Thorax. 2000. V. 55. P. 762--767.

27. Taylor S.S., Buechler J.A., Yonemoto W. cAMPdependent protein kinase: framework for a diverse family of regulatory enzymes // Annu. Rev. Biochem. 1990. V. 9. P. 971--1005.

28. Theresa M., CabreraVera J. Insights into G protein Structure, Function, and Regulation // Endocrine Reviews. 2003. V. 24 (6). P. 765--781.

29. Tohgo A., Choy E.W., GestyPalmer D. et al. The stability of the G proteincoupled receptorbetaarrestin interaction determines the mechanism and functional consequence of ERK activation // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 6258--6267.

30. Turki J., Green S.A., Newman K.B. et al. Human lung cell betaadrenergic receptors desensitize in response to in vivo administered betaagonist // Am. J. Physiol. 1995. V. 269. P. 709--714.

31. Wojcikiewicz R.J., Luo S.G. Phosphorylation of inositol 1,4,5trisphosphate receptors by cAMPdependent protein kinase // J. Biol. Chem. 1998. V. 273(10). P. 5670--5677.

32. Wooltorton E. Longacting в2agonists in asthma: safety concerns // Can. Med. Association J. 2005. V. 173. P. 1030--1031.

33. Zhu W.Z., Zheng M., Koch W.J. et al. Dual modulation of cell survival and cell death by beta(2)adrenergic signaling in adult mouse cardiac myocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. P. 1607--1612.

Размещено на Allbest.ru