Основная функция иммуноглобулинов класса М (IgM) – блокада преодоления бактериями гематотканевого барьера

Размещено на http: //www. allbest. ru/

Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

Основная функция иммуноглобулинов класса М (IgM) - блокада преодоления бактериями гематотканевого барьера

Перельмутер В.М., Одинцов Ю.Н.

Аннотация

Поступила в редакцию 29.12.2004 г.

Функция иммуноглобулинов М (IgM) заключается в блокаде преодоления бактериями гематотканевого барьера. В филогенезе и в онтогенезе образование IgM является самостоятельной формой иммунного ответа на проникновение в микроциркуляторное русло внеклеточно паразитирующих бактерий. Формирование гранулем является вариантом функции регуляции проницаемости гематотканевого барьера по отношению к внутриклеточно паразитирующим бактериям.

Предлагаемая гипотеза позволяет использовать новые подходы в терапии инфекций с обязательной бактериемией.

Ключевые слова: инфекционный процесс, IgM, гематотканевый барьер, гранулема.

Annotation

The basic function of М-class immunoglobulins (IgM) is permeability regulation of blood-tissue barrier for bacteria and its antigens

Perelmuter V.M., Odintsov Yu.N.

Function of antibodies IgM consists in regulation of permeability of a blood-tissue barrier for microorganisms and its antigenes. IgM production in philogenesis and in onthogenesis is the independent form of the immune response. IgM block invasion extracell parasitizing bacteria in tissue. Granulema formation is a variant of IgM function in regulation of permeability blood-tissue barrier for intracell parasitizing bacteria.

The suggested hypothesis allows to use new approaches in therapy of infections with obligatory bacteriemia.

Key words: infectious process, IgM, blood-tissue barrier, granulema.

 В коэволюции микроорганизмов и макроорганизмов [14] определенный период характеризовался взаимоотношениями патогенов и многоклеточных организмов, не имевших развитой сосудистой системы и органной дифференцировки. На этом этапе ведущей формой инфекционного процесса была местная (локальная) реакция во входных воротах. Позже, с появлением более сложных организмов, обладающих лимфатической системой, ответная реакция включала в себя не только местные (локальные) изменения во входных воротах, но и в региональных лимфатических узлах.

С появлением организмов, обладающих органной дифференцировкой и сосудистой системой, наряду с локальными вариантами инфекций появилась возможность проникновения микроорганизмов в кровоток и развития системных вариантов инфекционных процессов. Именно поэтому одной из наиболее древних форм инфекций является простая септическая [1]. Выход возбудителей из сосудистого русла позволял им осуществить основную биологическую цель попадания микроорганизма во внутреннюю среду макроорганизма - рекомбинативную изменчивость, вероятность которой в тканях-мишенях увеличивается многократно [8]. Необходимость воспрепятствовать проникновению возбудителя через гематотканевый барьер в ткань могла стать фактором эволюции, который должен был привести к формированию соответствующего механизма защиты. Таким ответом, вероятно, стал самостоятельный тип иммуногенеза - IgM - иммунный ответ, биологическая роль которого заключается прежде всего в блокаде механизмов, позволяющих патогену проникать из кровяного русла в ткань [11].

Существует представление о том, что прототипом иммуноглобулинов были мембранные белки, функционировавшие как межклеточные лиганды [16, 17], либо протоферменты [18]. Однако не исключено, что прототипом ранних иммуноглобулинов были конститутивные субстрат-специфические белки, осуществляющие транспорт метаболитов. Необходимость поддержания гомеостаза привела к формированию эволюционно более поздней системы образования адаптивных транспортных антиген-специфических молекул - IgM-антител, функцией которых и стало экранирование интерналинов бактерий. Вследствие этого процесса резко уменьшалась возможность взаимодействия патогена с эндотелием капилляров.

Эта точка зрения косвенно подтверждается тем, что образование IgM является самым древним вариантом антителогенеза в филогенезе [12]. И в онтогенезе иммуноглобулины М появляются раньше других [2, 13, 18].

Таким образом, в эволюции простые септические варианты инфекционного процесса, наиболее характерным признаком которых была бактериемия, сопровождались продукцией IgM, что не является случайным совпадением. Так, при простых септических формах инфекционного процесса специфическая картина заболевания не развивается до тех пор, пока патоген не проникнет из сосудистого русла в органы-мишени. Необходимость блокировать выход микроорганизмов из кровотока в тропные органы была основным фактором эволюционного отбора, приведшего к появлению системы гуморального иммуногенеза, первым проявлением которого стало образование IgM-антител.

Характеристика основных свойств IgM и IgG [11] приведена в табл. 1 и 2. Молекулярная масса IgM (макроглобулярные иммуноглобулины) составляет 900 Kd, константа седиментации - 19 S. Они представляют собой пентамеры, состоящие из 5 мономоле- кул, объединенных между собой дисульфидными связями и J-цепью между их Fc-фрагментами, имеют 10 активных центров. По-видимому, большой молекулярной массой и молекулярной формой (пентамер) объясняется их почти исключительное накопление внутри сосудистого русла и неспособность преодолевать плацентарный барьер. IgM обладают наиболее выраженной способностью к активации комплемента по классическому пути.

Таблица 1 Сравнительная характеристика свойств IgM и IgG

Таблица 2 Основные биологические свойства IgM и IgG

Как и для других иммуноглобулинов, для IgM характерно наличие клеток-партнеров, т.е. клеток, способствующих проявлению биологических функций IgM-антител. Эти клетки имеют рецептор к С3b (нейтрофильные лейкоциты, макрофаги, клетки Купфера) и усиленно поглощают комплекс «объект фагоцитоза - IgM - блок активированного комплемента (C1qrs4b23b)». Однако переваривающая способность фагоцитов при этом не стимулируется [5, 13]. Рецепторы к Fc-фрагментам IgM экспрессируются на активированных В-лимфоцитах [35] и антигенпредставляющих клетках [4], но отсутствуют на Т-лимфоцитах и моноцитах [15]. Благодаря наличию рецепторов к Fc-фрагментам IgM антигенпредставляющие клетки участвуют в презентации комплекса «антиген - IgM» лимфоцитам [34]. Показана роль IgM в индукции апоптоза опухолевых клеток [19], В-лимфоцитов [24], а также в фагоцитозе апоптотических клеток после активации комплемента до С3b [19, 29].

IgM являются наиболее ранними не только в филогенезе и онтогенезе, но и в иммуногенезе. Они образуются при первичном иммунном ответе в периферических лимфоидных органах - лимфоузлах, селезенке и лимфоидных образованиях слизистых [7]. Однако основным местом синтеза иммуноглобулинов М является селезенка [2, 13, 31]. Антитела IgM-класса содержатся почти исключительно в сосудистом русле [6, 13].

Таким образом, микроорганизмы и их антигены, попадающие в кровоток, индуцируют в селезенке иммуногенез, результатом которого становится создание максимальной концентрации IgM в крови.

IgM обладают низкой аффинностью, сочетающейся с высокой авидностью. Опсонизированные посредством IgM частицы (эритроциты, растворимый -глюкан) элиминируются через CR3-рецепторы (CD11b/CD18) макрофагами печени (клетками Купфера), селезенки и легких [39]. Роль IgM в клиренсе антигенов продемонстрирована на примере липоарабиноманнана (ЛАМ) M. tuberculosis. Обнаружено, что внутривенное введение ЛАМ при отсутствии специфических антител к нему ведет к его преимущественной локализации в макрофагах маргинальной зоны селезенки и в меньшей степени - в макрофагах печени [25]. Макрофаги маргинальной зоны селезенки способны поглощать антигены, особенно Т-независимые полисахариды (включая ЛАМ, липополисахариды грамотрицательных бактерий, полисахариды капсульных бактерий), через карбогидратные и маннозные рецепторы [25, 26, 30, 33, 36]. Это механизм преиммунного фагоцитоза в селезенке - основном месте фагоцитоза капсульных бактерий, попавших в кровоток 22, 28, 32.

Если же ЛАМ инъецируется на фоне предварительно введенных специфических IgM, то это приводит к его более быстрому клиренсу из крови, что значительно уменьшает роль макрофагов селезенки и резко усиливает клиренс ЛАМ клетками Купфера. В конечном итоге IgM способствуют экскреции ЛАМ в желчь, которая вместе с желчными кислотами быстро расщепляет его [25].

Показано, что у животных и людей с удаленной селезенкой часто развиваются инфекционные заболевания, получившие групповое название «непреодолимые (фатальные) постспленэктомические инфекции» (Overwhelming Post-Splenectomy Infections - OPSI) 22, 28, 32. Возбудителями этих заболеваний, как правило, являются капсульные бактерии - S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae и др. 20, 21, 27, 29, 37. Появились сведения [31], что нарушение иммунного ответа на капсульные бактерии у спленэктомированных пациентов связано с отсутствием у них В-клеток памяти IgM.

Участие макрофагов селезенки и печени в элиминации бактерий, не являющихся внутриклеточными паразитами, из крови можно представить следующим образом. Поглощение бактерий макрофагами селезенки в преиммунную фазу (до появления антител) происходит через маннозные рецепторы фагоцитов. Одновременно в селезенке индуцируется запуск синтеза IgM. С момента их появления становится возможным лизис части бактерий, обусловленный активацией комплемента по классическому пути. Кроме этого, IgM экранируют маннозный (ЛАМ) и карбогидратный лиганды не подвергшихся лизису бактерий и тем самым снижают возможность их фагоцитоза макрофагами маргинальной зоны селезенки. Далее происходит «нацеливание» (target) образовавшегося комплекса «бактерия - IgM» в печень. Фагоцитоз таких комплексов клетками Купфера осуществляется, очевидно, через рецепторы к C3b [10] и предполагает не только усиленное поглощение, но и прямое выведение не переваренных клетками Купфера бактерий и их фрагментов в желчь. Этот механизм обеспечивает уничтожение патогенных бактерий в желчи или их выделение с фекалиями во внешнюю среду.

Описанный IgM-опосредованный механизм блокады выхода бактерий через гематотканевый барьер в ткань эффективен только для внеклеточно паразитирующих бактерий.

Возбудители инфекций, вызываемых внутриклеточными патогенами, по-видимому, не участвовали в коэволюции симбиотических отношений с организмом человека. Такие инфекции эволюционно возникли позже и были связаны с развитием животноводства (зооантропонозные инфекции - туберкулез, туляремия, бруцеллез, сибирская язва, листериоз, тифо-паратифозные инфекции и др.) [1]. Продукция IgM на антигены внутриклеточных возбудителей не обеспечивала адекватного ответа, так как в преиммунную фазу инфекционного процесса (до появления IgM) бактерии успевали интернализироваться в клетки-мишени. В таких условиях появляющиеся в иммунную фазу инфекционного процесса IgM уже не могли препятствовать проникновению бактерий через гематотканевый барьер, а также вызывать лизис бактерий и выведение их клетками Купфера. В связи с этим возник альтернативный механизм блокирования выхода внутриклеточных патогенов из кровотока в ткань, также опосредованный IgM, но обусловленный формированием гранулем [10]. Вероятность инициирующей роли IgM в развитии одного из вариантов «клеточного иммунитета» - гранулем - косвенно подтверждается данными о способности IgM инициировать типичную Т-клеточноопосредованную эффекторную реакцию на гаптен [38].

По-видимому, IgM взаимодействуют с поверхностными антигенами внутриклеточно паразитирующих бактерий и способствуют комплементзависимому поглощению их фагоцитами, прежде всего, клетками Купфера. Фагоцитоз таких бактерий вместе с IgM не заканчивается перевариванием бактерий, носит незавершенный характер и обусловливает синтез макрофагами ИЛ-12. Его продукция ведет к появлению Th1, секреции последними -ИФН и цитокинов - ИЛ-3, ФНО, ГМ-КСФ - и в конечном итоге к формированию гранулем в синусоидах печени [3, 9, 13]. Образование гранулем, с одной стороны, ограничивает распространение возбудителя [23], с другой - не обеспечивает его эффективное уничтожение. Подтверждением этого является факт, что при гипер-IgM-синдроме элиминация внутриклеточных патогенов существенно страдает [3].

Таким образом, IgM-опосредованные эффекторные реакции ограничивают способность микроорганизмов преодолевать гематотканевый барьер за счет экранировния интерналинов бактерий, а также благодаря клиренсу находящихся в крови бактерий через макрофагальную систему печени либо за счет формирования гранулем.

Заключение

Согласно предлагаемой гипотезе, основная биологическая функция иммуноглобулинов M состоит в регуляции проницаемости гематотканевого барьера для микроорганизмов и антигенов посредством экранирования их лигандов, ответственных за адгезию и последующий выход в ткань. IgM могли образоваться в процессе эволюции как самостоятельная форма иммунного ответа на проникновение в микроциркуляторное русло внеклеточно паразитирующих бактерий. Можно полагать, что необходимость воспрепятствовать выходу микроорганизмов из кровотока в соответствующие органы и была основным фактором эволюционного отбора, приведшего к появлению системы гуморального иммуногенеза, первым проявлением которого стало образование IgM-антител.

Образование IgM является не просто начальной фазой синтеза иммуноглобулинов с последующим переключением на синтез IgG и других «поздних» антител, а имеет самостоятельное значение, связанное с блокадой выхода возбудителя и его антигенов через гематотканевый барьер в ткань. Формирование гранулем является вариантом функции регуляции проницаемости гематотканевого барьера по отношению к внутриклеточно паразитирующим бактериям. иммунный антитело гематотканевый бактерия

Предлагаемая гипотеза позволяет использовать новые подходы в терапии инфекций с обязательной бактериемией.

Литература

1. Жданов В.М., Львов Д.К. Эволюция возбудителей инфекционных болезней. M.: Медицина, 1984. 272 с.

2. Иммунология инфекционного процесса / Под. ред. В.И. Покровского, С.П. Гордиенко, В.И. Литвинова. М., 1994. 305 с.

3. Кондратенко И.В., Сидоренко И.В., Резник И.Б. Первичные иммунодефициты. Методические рекомендации (№ 16). М.: Правительство Москвы. Комитет здравоохранения, 2002. 27 с.

4. Кук A. Регуляция иммунного ответа // Иммунология: Пер. с англ. / Под ред. А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000. С. 237-257.

5. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск: Наука. 1989. 341 с.

6. Медуницын Н.В. Вакцинология. М.: Триада-Х, 1999. 272 с.

7. Михайленко А.А., Базанов Г.А., Покровский В.И., Коненков В.И. Профилактическая иммунология. М.; Тверь: Триада, 2004. 448 с.

8. Одинцов Ю.Н., Перельмутер В.М. Инфекционный процесс как форма симбиоза популяций патогенных бактерий и человека // Сиб. мед. журн. 2002. № 1-2. С. 44-46.

9. Одинцов Ю.Н., Перельмутер В.М. IgM-антитела являются основным индуктором образования гранулем при заболеваниях, вызываемых внутриклеточно паразитирующими бактериями (гипотеза). РИП. ВНТИЦ. 06.03.2002 г. № 72200200007. C. 1-8.

10. Одинцов Ю.Н., Перельмутер В.М. Последствия интернализации и фагоцитоза листерий при инфекционном процессе // Бюл. сиб. медицины. 2003. Т. 2. № 4. С. 120-125.

11. Перельмутер В.М., Одинцов Ю.Н. Основная функция иммуноглобулинов класса М (IgM) - регуляция проницаемости гематотканевого барьера для микроорганизмов и их антигенов (гипотеза). РИП. ВНТИЦ. 02.08.2004 г. № 72200400048. C. 1-7.

12. Ройт А. Основы иммунологии: Пер. с англ. М.: Мир. 1991. 328 с.

13. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: Пер. с англ. М.: Мир, 2000. 581 с.

14. Супотницкий М.В. Микроорганизмы, токсины и эпидемии. М.: Вузовская книга, 2000. 376 с.

15. Тернер M.У. Антитела и клеточные рецепторы для них // Иммунология: Пер. с англ. / Под ред. А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000. С. 93-113.

16. Фонталин Л.Н. Происхождение антигенраспознающей иммунной системы позвоночных. Молекулярно-биологические и иммунологические аспекты // Иммунология. 1998. № 5. С. 33-44.

17. Фонталин Л.Н. Происхождение антигенраспознающей иммунной системы позвоночных. Сравнительно-иммунологические и эволюционные аспекты // Иммунология. 1999. № 6. С. 4-11.

18. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000. 432 с.

19. Brandlein S., Lorenz J., Ruoff N., Hensel F. Human monoclonal IgM antibodies with apoptotic activity isolated from cancer patients // Hum. Antibodies. 2002. № 11(4). P. 107-119.

20. Camel J.I., Kim K.S., Tchejeyan G.H., Mahour G.H. Efficacy of passive immunotherapy in experimental postsplenectomy sepsis due to Haemophilus Influenzae type B // J. Pediatr. Surg. 1993. V. 28. № 11. P. 1441-1444.

21. Caplan E.S., Boltansky H., Snyder M.J. et al. Response of traumatized splenectomized patients to immediate vaccination with polyvalent pneumococcal vaccine // J. Trauma. 1983. V. 23. № 9. P. 801-805.

22. Constantopoulos A., Najjar V.A., Smith J.W. Tuftsin deficiency: a new syndrome with defective phagocytosis // J. Pediat. 1972. V. 80. P. 564-572.

23. Сostamagna P., Furst K., Tulli K. et al. Tuberculosis associated with blocking agents against tumor necrosis factor // MMWR. 2004. V. 53 (30). P. 683-687.

24. Ellmark P., Furebring C., Borrebaeck C.A. Pre-assembly of the extracellular domains of CD40 is not necessary for rescue of mouse B cells from anti-immunoglobulin M-induced apoptosis // Immunology. 2003. V. 108 (4). P. 452-457.

25. Glatman-Freedman A., Mednick A.J., Lendvai N., Casadevall A. Clearance and organ distribution of Mycobacterium tuberculosis lipoarabinomannan (LAM) in the presence and absence of LAM-binding immunoglobulin M // Infect. Immun. 2000. V. 68. № 1. P. 335-341.

26. Goldman D.L., Lee S.C., Casadevall A. Tissue localization of Criptococcus neoformans glukuronoxylomannan in the presence and abcence of specific antibody // Infect. Immun. 1995. V. 63. P. 3448-3453.

27. Green J.B., Shackford S.R., Sise M.J., Powell R.W. Postsplenectomy sepsis in pediatric patients following splenectomy for trauma: proposal for a multi-institutional study // J. Pediatr. Surg. 1986. V. 21. № 12. P. 1084-1086.

28. Hays D.M., Ternberg J.L., Chen T.T. et al. Postsplenectomy sepsis and other complications following staging laparotomy for Hodgkin,s disease in childhood // J. Pediatr. Surg. 1986. V. 21. № 7. P. 628-632.

29. Kim S.J., Gershov D., Ma X. et al. Opsonization of apoptotic cells and its effect on macrophage and T cell immune responses // Ann. NY Acad. Sci. 2003. V. 987. P. 68-78.

30. Kraal G., Ter Hart H., Meelhuizen C. et al. Marginal zone macrophages and their role in the immune response againt T-independent type 2 antigens: modulation of the cells with specific antibody // Eur. J. Immunol. 1989. V. 19. P. 675-680.

31. Kruetzmann S., Rosado M.M., Weber H. et al. Human immunoglobulin M memory B cells controlling Streptococcus pneumoniae infections are generated in the spleen // J. Exp. Med. 2003. V. 197 (7). P. 939-945.

32. Nishioka K., Amoscato A.A., Babcock G.F. et al. Tuftsin: an immunomodulating peptide hormone and its clinical potential as a natural biological response modifier. Basic Science Review // Cancer Investigation. 1984. V. 2. № 1. P. 39-49.

33. Prigozy T.L., Sieling P.A., Clemens D. et al. The mannose receptor delivers lipoglycan antigens to endosomes for presentation to T cells by CD1b molecules // Immunity. 1997. V. 6. P. 187-197.

34. Radhakrishnan S., Nguyen L.T., Ciric B. et al. Naturally occurring human IgM antibody that binds B7-DC and potentiates T cell stimulation by dendritic cells // J. Immunol. 2003. V. 170 (4). P. 1830-1838.

35. Sakamoto N., Shibuya K., Simizu Y. et al. A novel Fc receptor for IgA and IgM is expressed on hematopoietic and nonhematopoietic tissues // Eur. J. Immunol. 2001. V. 5. P. 1310-1316.

36. Schlesinger L.S., Kaufman T.M., Iyer S. et al. Differences in mannose receptor-mediated uptake of lipoarabinomannan from virulent attenuated stains of Mycobacterium tuberculosis by human macrophages // J. Immunol. 1996. V. 157. P. 4568-4575.

37. Shatz D.V., Schinsky M.F., Pais L.B. et al. Immune responses of splenectomized trauma patients to the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine et 1 versus, 7 versus, 14 days after splenectomy // J. Trauma. 1998. V. 44. № 5. P. 760-765.

38. Tsuji R.F., Szczepanik M., Kawikowa I. et al. B-cell-dependent T-cell respons: IgM antibodies are required to elicit contact sensitivity // J. Exp. Med. 2002. V. 196 (10): P. 1277-1290.

39. Yan J., Vetvicka V., Xia Y. et al. Critical role of Kupffer cell CR3 (CD11b/CD18) in the clearance of IgM-opsonized erythrocytes or soluble beta-glucan // Immunopharmacology. 2000. V. 46. № 1. P. 39-54.

Размещено на Allbest.ru